Клинико-анамнестические факторы риска развития преэклампсии у беременных

Кан Н.Е., Беднягин Л.А., Долгушина Н.В., Тютюнник В.Л., Ховхаева П.А., Сергунина О.А., Тютюнник Н.В., Амирасланов Э.Ю.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет фундаментальной медицины, Россия
Цель исследования. Создание прогностической математической модели для расчета индивидуального риска развития преэклампсии (ПЭ) на основании клинико-анамнестических данных.
Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование случай-контроль, в которое вошли 320 женщин. Основную группу составили 160 пациенток с ПЭ. Контрольная группа была сформирована методом подбора пар по 2 признакам: место проживания (городская/сельская местность) и социальному статусу (уровень дохода), ее численность также составила 160 женщин. Проведен анализ анамнестических факторов риска развития ПЭ в целом, а также отдельно ранней (наступившей до 34 недели беременности) и поздней ПЭ (наступившей начиная с 34 недели беременности). Для построения модели прогноза ПЭ с расчетом индивидуального риска использовался многофакторный анализ (логистическая регрессия).
Результаты. Факторами риска развития ПЭ являются возраст пациенток и наличие хронической артериальной гипертензии. Причем для ранней ПЭ единственно доказанным предиктором является хроническая артериальная гипертензия (в 3,7 раза чаще), а для поздней – возраст женщины старше 36 лет (в 2 раза чаще). Построена модель расчета индивидуального риска развития ПЭ на основании клинико-анамнестических данных.
Заключение. Различные факторы риска для разных форм ПЭ могут свидетельствовать о разном генезе данных состояний. Для ранней ПЭ характерно раннее поражение сосудистого русла, что доказывает больший риск ее возникновения у пациенток с сосудистой патологией (артериальная гипертензия). Для поздней ПЭ возможно вторичное нарушение плацентарного кровотока на поздних сроках гестации. Возможным триггерным механизмом развития поздней ПЭ является нарушение иммунологической толерантности, вследствие чего развивается системный воспалительный ответ. Отягощенный соматический и акушерский анамнез, связанный со старшим возрастом пациенток, может вносить ощутимый вклад в развитие этих патологических процессов.

Ключевые слова

преэклампсия
ранняя преэклампсия
поздняя преэклампсия
хроническая артериальная гипертензия
факторы риска

По классическим представлениям, развитие преэклампсии (ПЭ) происходит в две стадии [1, 2]. На первом этапе возникает нарушение плацентации, включающее неполную инвазию трофобласта в децидуальную оболочку матки и нарушение ремоделирования маточных спиральных артерий. В результате нарушается перфузия плаценты, в ней возникает гипоксия и окислительный стресс [3].

Вторая стадия заболевания характеризуется клиническими проявлениями в виде артериальной гипертензии, протеинурии, отеков, которые обусловлены повреждением эндотелия и системным воспалением [3–5]. Несмотря на активное изучение патофизиологических процессов, связанных с ПЭ, до сих нет однозначных представлений об этиологии этого заболевания. Неизвестно, что в патогенезе ПЭ является причиной, а что – следствием. Существуют различные версии того, какие факторы могут связывать первую и вторую стадию патогенеза заболевания. Не исключено, что в разных случаях действительно имеют место различные механизмы [6–8].

Поиски фенотипически и патогенетически различных форм ПЭ продолжаются, в том числе с использованием современных биоинформатических методов исследования, позволяющих оценивать большие объемы данных [8–11].

В рамках представлений о ранней и поздней ПЭ, как о разных заболеваниях, особый интерес представляет изучение их факторов риска и особенностей клинического течения, а также поиск возможностей прогнозирования развития ПЭ на ранних этапах беременности.

Цель исследования создание прогностической модели индивидуального риска развития ПЭ на основании клинико-анамнестических данных.

Материал и методы исследования

Работа выполнялась на базе ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России. В исследование были включены 320 женщин. В группу 1 (основную) вошли 160 пациенток с ПЭ, среди которых было 48 с ранней ПЭ (1.1) и 112 – с поздней ПЭ (1.2). Контрольная группа (n=160) пациенток была сформирована методом подбора.

Диагноз ПЭ устанавливался в соответствии с критериями указанными в Федеральных клинических рекомендациях РОАГ «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» [12].

Критериями включения в исследование являлись одноплодная беременность, отсутствие резус-конфликта в текущей беременности, использования донорской яйцеклетки, онкологических заболеваний, трансплантации внутренних органов в анамнезе, а также наличие информированного согласия на включение в исследование.

Все женщины были обследованы в соответствии с приказом Минздрава России от 12 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». Проведено ретроспективное исследование случай-контроль.

Конечной точкой исследования являлось корректированное отношение шансов (ОШкор) развития ранней и поздней ПЭ в зависимости от выявленных факторов риска. Оценка проводилась с помощью многофакторного анализа – логистической регрессии. На основании полученных данных строилась модель расчета индивидуального риска развития ПЭ.

Статистическая обработка данных выполнялась на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel, языка программирования R и пакета статистических программ Statistica 10 (США).

Для качественных данных производился расчет ОШ в связи с намерением установления причинно-следственной связи. Для сравнения качественных данных в 2 и более группах и установления значимых различий между ними использовали тест χ2, для вычисления которого прибегали к построению таблиц сопряженности, а также точный критерий Фишера для небольших выборок.

Перед проведением сравнительного анализа количественных данных в исследуемых группах определяли вид распределения данных (тест Колмогорова–Смирнова, графический анализ данных). При нормальном виде распределения данных определяли среднее значение со стандартным отклонением (СО), для оценки различий в группах применяли методы параметрической статистики (t-тест для сравнения данных в 2 группах или дисперсионный анализ (англ. – Analysis of variance, ANOVA) для сравнения данных в нескольких группах). При ненормальном распределении данных определяли медиану с интерквартильным размахом, для оценки различий в группах применяли методы непараметрической статистики (тест Манна–Уитни для сравнения данных в 2 группах или тест Крускала–Уоллиса для сравнения данных в нескольких группах).

Для построения модели развития ПЭ использовался метод логистической регрессии. При этом производился расчет ОШкор и построение ROC-кривой (англ. – receiver operating characteristic) для контроля множественных конфаундеров.

Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Однофакторный анализ

Средний возраст включенных в исследование женщин составил 32,6±5,3 года, 31,9±5,9 года, 30,5±5,6 года (р=0,0198) в группах соответственно, что подтверждает представления о связи развития ПЭ с возрастом женщины. При анализе антропометрических данных не было выявлено статистически значимых различий между группами. Данные показатели составили соответственно для групп 71,2±16,3 кг, 67,3±16,6 кг, 67,1±15,1 кг для веса (р=0,2521), и 165,0±5,7 см, 166,6±6,2 см, 165,9±5,6 см для роста (р=0,2270). Индекс массы тела (ИМТ) составил 26,2±6,5, 24,3±5,4 и 24,4±5,2 в группах соответственно (р=0,2784). При изучении менструальной функции (возраст менархе, длительность менструального цикла, продолжительность менструального кровотечения) не было выявлено статистически значимых различий между группами (ANOVA, p>0,05). В структуре гинекологической заболеваемости не было выявлено статистически значимой разницы между группами 1.1, 1.2 и 2, также как и при анализе данных о частоте оперативных вмешательств на органах малого таза. При оценке акушерского анамнеза, включавшего общее число беременностей, родов, самопроизвольных выкидышей, искусственных абортов, эктопических беременностей, не было выявлено значимых различий в исследуемых группах. Структура сопутствующих экстрагенитальных заболеваний (кроме хронической артериальной гипертензии (ХАГ)) также значимо не отличалась между группами.

При сравнении пациенток с ПЭ с контрольной группой при проведении однофакторного анализа было выявлено лишь 2 фактора риска, считающихся доказанными, а именно ХАГ и возраст женщины. При этом возраст был представлен в виде бинарной переменной с нахождением порога отсечки (> 36 лет), при которой созданная модель была максимально достоверной (ROC анализ, площадь под кривой (AUC=64,6%)). Погранично значимыми оказалась корреляция ПЭ с ЭКО.

Вместе с тем, нам не удалось обнаружить связь с такими принятыми факторами риска ПЭ, как первые роды, ожирение и заболевания почек. Невозможность получить статистически значимые данные о связи ПЭ с многоплодием, семейным анамнезом ПЭ, наличием тромбофилии в анамнезе, сахарного диабета, системной красной волчанкой, по-видимому, объясняется небольшим количеством пациентов с наличием данных факторов риска в выборке (табл. 1).

Кроме того, были выявлены данные о более частом развитии ПЭ у женщин с меньшим количеством ОРВИ во время беременности и наличием рубца на матке. То есть в однофакторном анализе ОРВИ и рубец на матке явились протективными факторами развития ПЭ, что не может быть объяснено с точки зрения патофизиологии заболевания. Возможно, данные факторы явились конфаундерами, и их роль нивелируется при проведении многофакторного анализа.

При проведении однофакторного анализа было выявлено, что ранняя ПЭ значимо чаще по сравнению с контрольной группой развивалась на фоне ХАГ, ЭКО, а также у пациенток более старшего возраста (табл. 1). Эти данные соответствуют результатам, полученным рядом авторов [13, 14]. Среди погранично значимых оказались ассоциации ранней ПЭ с миомой матки, заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

При сравнении пациенток с поздней ПЭ с контрольной группой при проведении однофакторного анализа было выявлено, что поздняя ПЭ чаще встречалась у женщин более старшего возраста. При этом в отличие от данных других авторов [13] значимых различий между возрастом пациенток с поздней и ранней ПЭ выявлено не было (табл. 1).

С целью уменьшения ошибки, вызванной действием вмешивающихся факторов (конфаундеров) был проведен многофакторный анализ с помощью логистической регрессии. Для ПЭ было выявлено 2 фактора риска – ХАГ и возраст старше 36 лет (табл. 2).

На основании данных многофакторного анализа была построена формула для расчета индивидуального риска ПЭ на основании указанных факторов риска.

Вероятность развития ПЭ в зависимости от выявленных факторов риска:

 

При проведении анализа для ранней и поздней ПЭ единственным фактором риска для ранней ПЭ оказалась ХАГ. ОШкор для ПЭ при наличии ХАГ оказалось равным 3,7 (95% ДИ=1,9; 7,1).

При построении ROC-кривой AUC составила 0,646. Чувствительность модели составила 52%; специфичность – 77% (рисунок).

Несмотря на то что в результате многофакторного анализа был выявлен только один фактор для прогнозирования ранней ПЭ, полученная чувствительность и площадь под кривой близки к результатам, полученным другими авторами с учетом лабораторных и инструментальных данных [15–18]. Полученные данные подтверждают рекомендации ACOG от сентября 2015 года [19], в которых отдается предпочтение сбору анамнестических данных вместо рутинной инструментальной и лабораторной диагностики в связи с низкой прогностической ценностью положительных результатов имеющихся тестов. Возможно было бы увеличить количество значимых факторов и прогностическую ценность теста путем увеличения объема выборки.

При проведении многофакторного анализа для выявления факторов риска при поздней ПЭ было выявлено 3 значимых фактора: возраст старше 36 лет, рубец на матке и ОРВИ во время беременности (табл. 2).

Связь возраста с ПЭ находится в соответствии с данными других авторов. ОШкор (возраст>36 лет) =2,0 (95% ДИ=1,1; 3,7).

Заключение

Таким образом, ПЭ – тяжелое состояние, при котором повышен риск развития акушерских осложнений, как со стороны матери, так и со стороны плода/новорожденного. Несмотря на большие финансовые и интеллектуальные усилия ведущих мировых исследователей, этиология заболевания до сих пор неизвестна. В последние годы активно разрабатывается концепция ПЭ как синдрома, возникающего при разных нозологических состояниях. Одной из идей в рамках данной концепции является разделение ПЭ на раннюю и позднюю форму [20].

При сравнении двух форм ПЭ были выявлены различия в связанных с ними факторами риска, что согласуется с данными, полученными другими авторами [13]. Большая частота материнских и неонатальных осложнений при ПЭ по сравнению с контролем, а также при ранней ПЭ по сравнению с поздней ПЭ, отражает необходимость поиска способов раннего прогнозирования и предупреждения развития заболевания.

Таким образом, в рамках работы предпринята попытка построения модели для расчета индивидуального риска развития ПЭ на основании клинико-анамнестических данных, направленная на выделение группы риска динамического наблюдения и лечения для снижения акушерских осложнений и улучшения перинатальных исходов.

Список литературы

1. Redman C.W.G., Sargent I.L. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view. Placenta. 2009; 30(Suppl.A): S38-42.

2. Cronqvist T., Salje K., Familari M., Guller S., Schneider H., Gardiner C. et al. Syncytiotrophoblast vesicles show altered micro-RNA and haemoglobin content after ex-vivo perfusion of placentas with haemoglobin to mimic preeclampsia. PLoS One. 2014; 9(2): e90020.

3. Hansson S.R., Nääv Å., Erlandsson L. Oxidative stress in preeclampsia and the role of free fetal hemoglobin. Front. Physiol. 2015; 5: 516.

4. Roberts J.M., Hubel C.A. The two stage model of preeclampsia: variations on the theme. Placenta. 2009; 30(Suppl.A): S32-7.

5. Myatt L., Roberts J.M. Preeclampsia: syndrome or disease? Curr. Hypertens. Rep. 2015; 17(11): 83.

6. Von Dadelszen P., Magee L.A., Roberts J.M. Subclassification of preeclampsia. Hypertens. Pregnancy. 2003; 22(2): 143-8.

7. Huppertz B. Placental origins of preeclampsia: challenging the current hypothesis. Hypertension. 2008; 51(4): 970-5.

8. Irgens H.U., Reisaeter L., Irgens L.M., Lie R.T. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ. 2001; 323(7323): 1213-7.

9. Mongraw-Chaffin M.L., Cirillo P.M., Cohn B.A. Preeclampsia and cardiovascular disease death: prospective evidence from the child health and development studies cohort. Hypertension. 2010; 56(1): 166-71.

10. Nelson D.B., Ziadie M.S., McIntire D.D., Rogers B.B., Leveno K.J. Placental pathology suggesting that preeclampsia is more than one disease. Am. J. Obstet Gynecol. 2014; 210(1): 66. e1-7.

11. Stark M.W., Clark L., Craver R.D. Histologic differences in placentas of preeclamptic/eclamptic gestations by birthweight, placental weight, and time of onset. Pediatr. Dev. Pathol. 2014; 17(3): 181-9.

12. Российское общество акушеров-гинекологов. Федеральные клинические рекомендации. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. М.: ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 2013. 85с.

13. The American College of Obstetricians Gynecologists. Guidelines: Hypertension in pregnancy. ACOG; 2012. 100p.

14. Lisonkova S., Joseph K.S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early-versus late-onset disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013; 209(6): 544. e1-544. e12.

15. Hoirisch-Clapauch S., Benchimol-Barbosa P.R. Markers of insulin resistance and sedentary lifestyle are predictors of preeclampsia in women with adverse obstetric results. Braz. J. Med. Biol. Res. 2011; 44(12): 1285-90.

16. Goetzinger K.R., Tuuli M.G., Cahill A.G., Macones G.A., Odibo A.O. Development and validation of a risk factor scoring system for first-trimester prediction of preeclampsia. Am. J. Perinatol. 2014; 31(12): 1049-56.

17. Myatt L., Clifton R.G., Roberts J.M., Catherine Y., Hauth J.C. et al. First-trimester prediction of preeclampsia in low-risk nulliparous women. Obstet. Gynecol. 2013; 119(6): 1234-42.

18. Wright D., Syngelaki A., Akolekar R., Poon L.C., Nicolaides K.H., O’Gorman N. et al. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’ gestation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 213(1): 62. e1-10.

19. Yliniemi A., Makikallio K., Korpimaki T., Kouru H., Marttala J., Ryynanen M. Combination of PAPPA, fhCGbeta, AFP, PlGF, sTNFR1, and maternal characteristics in prediction of early-onset preeclampsia. Clin. Med. Insights Reprod. Health. 2015; 9: 13-20.

20. The American College of Obstetricians Gynecologists. Committee Opinion No. 638: First-trimester risk assessment for early-onset preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2015; 126(3): e25-7.

Поступила 20.11.2015

Принята в печать 27.11.2015

Об авторах / Для корреспонденции

Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., зав. акушерским обсервационным отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 220-86-55. E-mail: kan-med@mail.ru
Беднягин Лев Александрович, студент факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Адрес: 119991, Россия, Москва, Ленинские горы, д. 1. Телефон: 8 (926) 556-86-41. E-mail: levbed@mail.ru
Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., руководитель службы научно-организационного ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-77. E-mail: n_dolgushina@oparina4.ru
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., зав. акушерским физиологическим отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-09-88. E-mail: tioutiounnik@mail.ru
Ховхаева Петимат Ахмедовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 724-41-44. E-mail: p_hovhaeva@oparina4.ru
Сергунина Ольга Александровна, врач акушер-гинеколог акушерского обсервационного отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-09-88. E-mail: o_sergunina@ oparina4.ru
Тютюнник Наталия Викторовна, клинический ординатор ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-09-88. E-mail: tysia07@bk.ru
Амирасланов Эльрад Юсифович, к.м.н., научный сотрудник акушерского обсервационного отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-09-88. E-mail: e_amiraslanov@oparina4.ru

Для цитирования: Кан Н.Е., Беднягин Л.А., Долгушина Н.В., Тютюнник В.Л., Ховхаева П.А., Сергунина О.А., Тютюнник Н.В., Амирасланов Э.Ю. Клинико-анамнестические факторы риска развития преэклампсии у беременных. Акушерство и гинекология. 2016; 6: 39-44.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.39-44

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.