Cреди заболеваний, передающихся половым путем, особое значение имеет папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человека (ВПЧ). Инфекция ВПЧ половых органов и перианальной области проявляется двумя основными заболеваниями – остроконечными кондиломами (аногенитальными бородавками) и дисплазией (LSIL – плоская кондилома и CIN1, HSIL – CIN2–3). Рак шейки матки (РШМ) является самым грозным последствием ПВИ. Самостоятельное разрешение 5кондилом и дисплазии не всегда сопровождается избавлением от ВПЧ. ДНК вируса можно выявить во внешне нормальном эпителии спустя месяцы и годы после разрешения высыпаний, что обусловлено возможностью рецидивов [1–4].
Классификация патологических изменений эпителия шейки матки прошла определенную эволюцию. В системе Bethesda, США: плоская кондилома и CIN1 соответствуют интраэпителиальному поражению лег- кой степени (LSIL), интраэпителиальное поражение тяжелой степени (НSIL) соответствует CIN2 –3.
Клиницистам необходимо осознавать, что цитологические и гистологические признаки далеко не абсолютны в плане определения биологического потенциала каждого конкретного поражения, поэтому терминологическая, диагностическая и мониторная эволюция будет продолжаться [5].
Менеджмент интраэпителиальных поражений включает два основных метода лечения (аблацию и эксцизию), каждый из которых имеет показания и противопоказания, а также возможность наблюдения без деструктивных вмешательств [3, 4, 6].
Криодеструкция, лазерная вапоризация, электрокаутеризация – равноэффективные методы воздействия. Все эти методы могут выполняться на амбулаторной основе. Дилемма заключается в том, что при аблации ткань разрушается вместо направления ее для гистологической оценки: остается риск, что цервикальная железистая внутриэпителиальная неоплазия (CGIN), аденокарцинома in situ (AIS) или ранняя инвазивная карцинома будут незамечены Это является причиной того, почему эксцизионные методы являются предпочтительными. Вопросы иммунотерапии продолжают быть дискутабельными и включают возможности индивидуального подхода в каждой клинике [2, 7–9].
Согласно Европейскому руководству по соблюдению качества в цервикальном скрининге и другим зарубежным серьезным руководствам по ведению женщин с предраком шейки матки [4, 7, 8], при условии, что соблюдаются определенные критерии отбора пациенток для лечения, различ- ные методы менеджмента пациенток могут быть безопасными и очень эффективными.
Аблативные процедуры при соответствующих показаниях приемлемы только при соблюдении следующих условий [8]:
• кольпоскопически границы поражения и пере ходная зона прослеживаются на всем протяжении;
• гистологическое исследование биоптата из наиболее подозрительного, по данным кольпоскопии, участка не выявило признаков инвазии;
• признаки атипии цилиндрического эпителия в цитологических мазках и соскобах отсутствуют;
• обязательна предварительная биопсия и результаты должны быть известны хирургу;
• криотерапию нельзя предлагать женщинам с распространенными поражениями, занимающими более 75% экзоцервикса и распространяющимися на вагинальные своды; это касается и холодовой коагуляции, но не диатермии;
• не должно быть никаких признаков инвазивного заболевания по данным цитологии, кольпоскопии или биопсии;
• аблация должна осуществляться под контролем кольпоскопа опытным кольпоскопистом;
• должно осуществляться адекватное наблюдение;
• аблация зоны трансформации (ЗТ) должна быть на минимальную глубину 4 мм (лучше на глубину до 7 мм); деструкция эпителия должна выходить за края поражения на экзоцервиксе и эндоцервиксе. Криотерапия должна использоваться только для ЗТ типа 1 методом двойной заморозки. Аблационная техника должна разрушить всю ЗТ для повышения эффективности терапии.
Петлевая электроэксцизия. Наиболее популярный в последнее время метод иссечения зоны трансформации – петлевая электроэксцизия (LЕЕP или ПЭЭ). В Европейском руководстве подчернуто, что эксцизионная техника предпочтительна в большинстве случаев, так как в отличие от аблации дает возможность точной гистологической оценки всего конуса, взятого из ЗТ, а также дает возможность кольпоскописту повышать свой профессиональный уровень за счет более точной корреляции с визуальной картиной. Однако эксцизия ЗТ не должна быть приоритетной при CIN1 в период персистенции поражения 1 год, но выполняется незамедлительно при подозрении на инвазию, аденокарциному, HSIL.
При выполнении иссечения следует выполнять следующие рекомендации [8:
• процедура должна осуществляться под контролем кольпоскопа;
• новообразования вместе со всей TЗ должны быть удалены;
• полезно промаркировать конус на 12 часов, для ориентации в образце ;
• следует избегать повреждения эпителия экто- цервикса или эндоцервикса канала;
• цервикальный дилататор для ориентации образца, является бесполезным;
• размер и форма эксцизионного конуса определяются кольпоскопистом;
• иссечение обязательно, если поражения включает канал эндоцервикса;
• если поражение захватывает канал эндоцервикса, кюретаж должен рассматриваться после эксцизии;
• тщательная гистологическая оценка опытным в гинекологической патологии патологоанатомом имеет большое значение;
• гистолог должен быть информирован о статусе цитологии и кольпоскопии;
• электрическая и лазерная эксцизия могут повреждать края конуса ввиду термального эффекта, при этом холодовая конизация имеет преимущество;
• следует удалять всю ЗТ одним образцом, фрагментация затрудняет оценку;
• для снижения риска кровотечения перед процедурой может быть сделана внутрицервикальная инъекция адреналина.
Процедура может быть выполнена в амбулатор ных условиях под местной анестезией. В медицинских системах с серьезным ограничением ресурсов нередко практикуется один визит к специалисту для женщин старше 30 лет: проводится кольпоскопия и тут же при выявлении выраженных изменений в плоском эпителии осуществляют электроэксцизию (т.н. Look and LЕЕP, видишь – лечи). Такая тактика позволяет существенно снизить заболеваемость РШМ в популяциях высокого риска. Но высокий процент негативных гистоло- гических заключений (без дисплазии в удаленных тканях) и частое спонтанное излечение при СIN1 подразумевает значительное число напрасных вмешательств [6].
Конизация (эксцизия) электрическая, лазерная (под местной анестезией) или ножевая (под наркозом) показана при несоответствии между результами различных диагностических тестов, (например, подозрение на тяжелую дисплазию, по данным цитологичесого исследования, и отсутствие атипических кольпоскопических признаков на экзоцервиксе). Среди прочих показаний: смещение верхней границы атипической зоны в цервикальный канал (неполностью визуализируется при кольпоскопии); выявление в мазках атипических клеток цилиндрического эпителия; подозрение на микроинвазию, по данным кольпоскопии; недоступность кольпоскопического исследования при подозрении на тяжелую дисплазию, по данным цитологии; сомнение в корректности проведения биопсии и/или гистологической оценки препарата с заключением СIN3 . Конизация является радикальным и достаточным объемом лечения микроинвазивного РШМ, если в краевых срезах конуса отсутствуют диспластические изменения (т.е. опухоль удалена полностью) [6].
При выявлении тяжелых интраэпителиальных поражений, как уже отмечалось, необходимо лечение. Гистерэктомия в качестве первичного вмешательства при отсутствии других показаний к расширению оперативного объема обычно не рекомендуется.
Общая тактика в отношении LSIL: доказательства и противоречия. Вопросы необходимости деструктивного лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени (LSIL-low grade squamous intraepithelial lesions), ассоциированных с ВПЧ, дискутируются [7–10]. Они включают в себя субклинические формы ПВИ и CIN1. Это связано с тем, что после деструктивного лечения отмечается высокий процент рецидивов ввиду персистенции ВПЧ в тканях. При этом в 30–50% случаев инфицирования наблюдается самопроизвольная регрессия, чаще в молодом возрасте [5, 6, 11]. В большинстве опубликованных в последние годы национальных руководствах женщинам с LSIL не рекомендуется проводить немедленного деструктивного лечения, особенно молодым и планирующим роды. Поэтому оптимальной тактикой является временное динамическое наблюдение, преимущественно в молодом возрасте до 35 лет, для подтверждения регресса заболевания или выявления прогрессирующих изменений. Если процесс персистирует, через 1,5–2 года наблюдения рекомендуется аблация либо эксцизия (в зависимости от локализации патологического процесса) после биопсии из наиболее подозрительной зоны кольпоскопических изменений и гистологического подтверждения диагноза [3, 4, 6].
Алгоритмы ведения пациенток с патологическими результатами цитологического исследования, полученными в рамках организованного цитологического скрининга, предложенные экспертами США, Европы, ВОЗ, принципиально не отличаются, имеют доказательную базу и предполагают использование в последовательном или альтернативном порядке трех диагностических методов: кольпоскопии, повторного цитологического исследования и тестирования на онкогенные типы ВПЧ [6, 11].
Диагностическая тактика при мазках типа ASCUS ,ASC-H, LSIL в скрининге. Если в мазке присутствуют атипичные клетки плоского эпителия неясного значения (ASCUS), риск обнаружить при гистологическом исследовании CIN2–3 или рак, по данным мета-анализа, составляет 9,7%. При ASCUS предлагаются три тактических варианта [6]:
• Кольпоскопическое исследование. Если картина поражения отсутствует, рекомендуется повторить цитологическое исследование через 12 мес, при наличии поражения необходимо выполнить прицельную биопсию. В случае неудовлетворительной кольпоскопии (ЗТ III типа) и при отсутствии кольпоскопических признаков поражения рекомендуется получить эндоцервикальный образец посредством цервикальной щетки или кюретажа.
• Повторные цитологические исследования с интервалом в 6 мес. В случае повторного позитивного мазка (≥ASCUS) пациентку необходимо направить на кольпоскопическое исследование, при получении двух последовательных негативных мазков – вернуть к обычному режиму скрининга.
• ВПЧ-тестирование. Этот вариант особенно удобен и экономичен при использовании жидкостной цитологии и возможности ВПЧ-тестирования из остаточной жидкости, что не требует повторного визита пациентки в клинику. При негативном ВПЧ-тесте необходимо повторить цитологическое исследование через 12 мес. Все женщины с ASCUS и позитивным ВПЧ-тестом должны быть направлены на кольпоскопию. Если кольпоскопическая картина поражения отсутствует, рекомендуется повторить цитологическое исследование через 6 и 12 мес или ВПЧ-тест через 12 мес. Позитивная прогностическая ценность ASC-H в обнаружении CIN2–3 составляет 48–56% [6], поэтому всем пациенткам с ASC-H небходимо кольпоскопическое исследование. При отсутствии кольпоскопической картины поражения выполняется эндоцервикальный кюретаж. Если при этом поражение также не обнаружено, допустимо наблюдение с цитологическим контролем через 6 и 12 мес или ВПЧ-тестирование через 12 мес. При получении негативного ВПЧ-теста или двух последовательных негативных цитологических мазков пациентка возвращается к обычному режиму скрининга.
У женщин с LSIL в мазке риск обнаружить CIN2–3 при гистологическом исследовании варьируется от 15 до 27% и аналогичен риску у ВПЧ-позитивных женщин с ASCUS, поэтому и тактика ведения этих пациенток почти идентична. В качестве первой диагностической ступени при цитологическом диагнозе LSIL предлагается кольпоскопическое исследование. Получение эндоцервикального образца необязательно в случае удовлетворительной кольпоскопии (ЗТ I и II типов) и визуализации поражения, при отсутствии же кольпоскопических признаков поражения или неудовлетворительной кольпоскопии (ЗТ III типа) необходимо получить цервикальный материал при помощи цервикальной щетки или кюретажа.
Поскольку с возрастом частота ВПЧ- позитивности и CIN2–3 снижаются [6], у женщин в постменопаузе с ASCUS допустимо выполнить ВПЧ-тестирование или при негативном тесте повторить цервикальную цитологию через 6 и 12 мес. Можно назначить короткую эстрогеновую терапию локальными препаратами и повторить обследование. В случае повторного позитивного мазка (≥ASCUS) или позитивного ВПЧ-теста необходимо кольпоскопическое исследование, при негативных результатах ВПЧ-теста или отсутствии поражения при кольпоскопии рекомендуется повторить цитологическое исследование через 12 мес. Возвращение к обычному режиму скрининга возможно после получения двух последовательных негативных мазков [6].
ASCUS и LSIL у юных женщин встречаются чрезвычайно часто и рассматриваются как реактивные изменения эпителия в ответ на транзиторную ВПЧ-инфекцию. Поэтому тактика ведения предполагает повторное цитологическое исследование через 12 мес, а кольпоскопию следует выполнить в случае персистенции этих изменений в течение 24 мес [6, 10].
Тактика ведения беременных женщин с ASCUS аналогична таковой у небеременных. Однако выполнение эндоцервикального кюретажа у беременных недопустимо. Беременным женщинам с LSIL выполняется кольпоскопическое исследование. При отсутствии подозрений на наличие CIN2–3 рекомендуется продолжить обследование после родов, так как частота регресса после родов высока [6].
У женщин после 35 лет тактика должна быть более активной.
Менеджмент гистологически подтвержденной CIN1. Известно, что около 70% гистологически верифицированных случаев вернется к норме с течением времени. В 30% случаев, в конечном итоге, будет отмечен прогресс до CIN2–3 и менее 1% приведет к инвазивной carcinomе [3, 4, 6]. Однако кольпоскописты должны быть осведомлены, что диагноз CIN1 не всегда является надежным. Это иллюстрируется широким спектром экспертной вариабельности
и изменчивости в диагностике кольпоскопически направленных биопсий, что первоначально клас-ифицируется как CIN1. Как показано в крупном сортировочном исследовании (ASCUS⁄LSIL Triage Study), только 43% образцов были подтверждены как CIN1 группой экспертов, при этом 41% гисто- логических заключений были понижены до нормы и только 13% были классифицированы как CIN2 и 3. Другие исследования сравнивали результаты точечной биопсии с последующей эксцизией и показали CIN2 и 3 в 23–55% образцов первоначально классифицированных как CIN1 [12]. Другие работы также продемонстрировали низкую информативность однократной точечной биопсии.
Менеджмент LSIL должен балансировать между высоким шансом спонтанной регрессии и отрицательной гистологией с возможным риском наличия недиагностированной болезни высокой степени [7, 8]. Наблюдательная тактика и немедленное лечение имеют преимущества и недостатки. Сегодня можно выделить две различные ситуации, которые определяют возможность принятия разной тактики ведения: удовлетворительная (ЗТ I и II типов) и неудовлетворительная (ЗТ III типа) кольпоскопия 0 [13].
Удовлетворительная кольпоскопия. Может быть рекомендовано два варианта: наблюдение или лечение. Наблюдение состоит из повторения цитологии через 12 и 24 мес или ВПЧ-тестирования через 12 мес, или направления на кольпоскопию при цитологии (ASCUS или более), или положительном ВПЧ-тесте. Наблюдение, как правило, предпочтительно, особенно молодых нерожавших женщин. Нет никаких достоверных доказательств по оптимальной продолжительности наблюдения или насколько кольпоскопия повышает шансы полноценной диагностики болезни в течение этого периода. Больным CIN1 также могут быть предложены аблативное или эксцизионное лечение. В случае рецидива CIN1 эксцизионные методы должны быть предпочтительными [8].
Неудовлетворительная кольпоскопия. Если кольпоскопия является неудовлетворительной (ЗТ III тип), то эксцизионное лечение должно рассматриваться приоритетно.
Неприемлемые подходы для CIN1:
1. Тактика «видишь – лечи» приведет к повышению числа женщин, получающих ненужное лечение.
2. Локальные деструктивные процедуры являются неприемлемыми для больных CIN1 с неудовлетворительной кольпоскопической картиной.
3. Подофиллин или подофиллин-содержащие продукты являются неприемлемыми для использования во влагалище или на шейке матки (также солковагин).
4. Гистерэктомия как основной метод лечения после биопсии CIN1 является неприемлемым, если нет дополнительных показаний для гистерэктомии при определенном типе миомы матки [8].
Сформировавшиеся в последние годы общие тенденции в лечении ВПЧ-ассоциированной неоплазии низкой степени недостаточно эффективны, поиски новых средств продолжаются. Деструкция и эксцизия могут быть неэффективны и повлечь за собой ряд немедленных и отсроченных осложнений, при этом вероятность рецидива болезни варьируется от 5 до 20%. Терапия иммунопрепаратами недостаточно эффективна, что связывают с уровнем онкобелка Е7, который нейтрализует их противовирусную и противоопухолевую активность за счет способности избирательно блокировать большинство генов, индуцируемых интерфероном [2, 11, 15]. Множественные исследования, проведенные у пациенток с ПВИ, фиксируют достоверные изменения в иммунной системе на системном и локальном уровнях, что заставляет искать возможные консервативные средства, ускоряющие регресс данной патологии [16–19]. Именно поэтому продолжается поиск потенциально активных иммуномодулирующих и противовирусных средств, которые нормализуют показатели локального иммунитета, снижают интенсивность размножения вируса и избавляют женщину от ненужного деструктивного лечения и лишних тревог.
Иммуномодулирующее лечение при LSIL: состояние вопроса. Данные клинических испытаний различных иммуномодулирующих средств противоречивы [5]. Опубликованные результаты мета- анализа не позволяют однозначно судить о возможности использования данных средств [20].
К сожалению, специфических лекарственных средств, полностью элиминирующих ВПЧ, на сегодняшний день не создано. Однако при изучении состояния иммунной системы у женщин, страдающих ПВИ и другими урогенитальными инфекциями, были выявлены нарушения различных ее звеньев на локальном и системном уровнях. В частности, было показано присутствие ингибиторов синтеза интерферона а и γ типов. Это свидетельствует о целесообразности поиска средств иммунокоррекции, способствующих нормализации нарушенных при ПВИ звеньев иммунной системы [16]. Так, в литературе широко представлен опыт применения при ПВИ цидофовира, имиквимода, индол-3- карбинола, а также препаратов интерферона для местного и системного применения [12, 14, 15, 21–23].
Одно из серьезных отечественных плацебо- контролируемых исследований посвящено оценке эффективности препарата интерферона у 40 ВПЧ-позитивных женщин репродуктивного возраста с результатами цитологического исследования, свидетельствующими о наличии LSIL, которые были рандомизированы в две группы При сравнении результатов лечения через 3 и 6 мес наблюдения была найдена значимая разница в числе случаев нормализации состояния эпителия шейки матки группы 1 (генферон) и группы 2 (плацебо), которая составила, по данным Пап-теста, 30,4 и 23,5% за 3 мес, 59,1 и 33,3% за 6 мес (р<0,05) соответственно. Digene-тест на ВПЧ через 3 и 6 мес в группах 1 и 2 стал отрица- тельным в 39,1 и 11,8%, 68,2 и 26,7% случаев соответственно (р<0,05). Серьезных нежелательных явлений не было отмечено ни в одной из групп. Показано, что препарат эффективен в лечении LSIL, ассоциированных с ВПЧ высокоонкогенного риска, и способствует их регрессу [16]. Однако число наблюдений в данном исследовании снижает статистическую мощность работы.
Сопоставимый результат получили J. Bornstein и соавт. при внутрикондиломном введении ИФН-β в экзофитные кондиломы, через 3 мес наблюдения эффективность составила 73% в группе лечения и 33% – в группе плацебо) [24]. В дру- гих исследованиях эффективности внутриэпителиального введения ИФН при CIN клинический ответ был получен у 64% пациенток [16], а интрацервикальное введение ИФН γ при CIN1-2 приводило к полной регрессии патологических изменений в 53% случаев, к частичной – у 23,5% больных. Обнадеживающие данные представлены в работе E. Iljazovic и соавт., которые наряду с интравагинальным введением ИФН применяли алоэ вера. Эти авторы отметили регресс ВПЧ-инфекции гениталий через 3 мес у 71% пациенток, через 6 мес – у 100% [25].
Вместе с тем в экспериментальной работе M.T. Herdman и соавт. показали, что воздействие ИФН-β на инфицированные ВПЧ 16-го типа цервикальные кератиноциты ускоряет переход ВПЧ из эписомальной формы в интегрированную, что можно считать признаком прогрессирования процесса [26]. Однако результаты эксперимента на культуре клеток сложно экстраполировать на клиническую ситуацию.
В экспериментах показано, что специфическое соединение индол-3-карбинол способно предупреждать или останавливать процессы канцерогенеза за счет индукции апоптоза [14, 27]. Имеется ряд работ о положительных результатах комплексного применения в схемах лечения отечественного иммуномодулятора полиоксидония, в основе механизма которого лежит прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования [27]. По результатам цитологического исследования 122 женщин с LSIL, случаи регрессии LSIL наблюдались во всех группах, однако наилучший клинический эффект наблюдался у пациенток, которым был проведен комбинированный курс лечения полиоксидонием и индол-3 карбинолом, что позволяет добиться регрессии LSIL в 71,8% случаев.
За рубежом имеется большой опыт применения имиквимода – индуктора интерферона и синтеза цитокинов кожи, который используется для лечения кондилом. Показано, что при применении крема увеличивается синтез мРНК цитокинов, включая ИФН-α, при этом содержание вирусной ДНК в коже снижается. В рандомизированном исследовании (n=358), целью которого было сравнение эффективности препарата при лечении кондилом аногенитальной области с традиционным методом аблации, было показано, что аблация была менее эффективной. В основной группе лишь у 7% пациенток лечение оказалось неэффективным, а рецидив диагностирован у 4% пациенток [28] Показана также высокая эффективность препарата при лечении VIN и СIN [29].
В целом анализ результатов клинических исследований, посвященных лечению субклинических форм ПВИ, не подтверждает целесообразность того или иного терапевтического воздействия в данной группе пациенток, поскольку многие из анализируемых клинических испытаний не отвечают требованиям доказательной медицины (ослепление, плацебо-контроль) [20, 30].
На российском аптечном рынке представлено множество препаратов — активаторов иммунитета. Одним из наиболее клинически апробированных является изопринозин (инозин пранобекс – ИП) — препарат для лечения бородавок и папилом, который входит в Европейское руководство по лечению дерматологических болезней под редакцией А.Д. Кацамбаса и Т.М. Лотти [3]. Препарат был получен в 1969 г. в США и позже запатентован в 62 странах. Иммуномодулирующее действие изопринозина обусловлено в первую очередь влиянием на функции Т-лимфоцитов. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов.
Иммуномодулирующее действие ИП заключается в усилении пролиферации и стимулировании функций Т-хелперов, естественных клеток-киллеров; увеличении продукции интерлейкинов и нормализации продукции ИФН. Препарат стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Опытным путем было показано, что его действие в большей степени проявляется при иммуносупрессии по сравнению со здоровым организмом. Изопринозин восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, тем самым повышает способность организма эффективно противостоять инфекциям.
Препарат отличается от других иммуномодуляторов тем, что обладает не только иммуномодулирующим, но и противовирусным (подтвержденным in vivo и in vitro) действием. Противовирусное действие ИП заключается в подавлении репликации ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Благодаря своему комплексному действию ИП более 35 лет успешно применяется при лечении различных, в т.ч. трудно поддающихся терапии инфекционных заболеваниях кожи и слизистых оболочек (вирусные дерматозы, ПВИ, простой герпес, опоясывающий лишай). Он оказывает свое лечебное действие как в фазе обострения герпетической инфекции, так и в межрецидивный период [30]. Имеются данные об успешном применении ИП в лечении ПВИ шейки матки, цервикальной интраэпителиальной неоплазии и даже преинвазивного РШМ.
Клинические результаты применения ИП в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН у больных эпителиальными дисплазиями, в том числе CIN1 и преинвазивным РШМ продемонстрировали его высокую активность в отношении ВПЧ. Применение изопринозина до операции (1000 мг 3 раза в сут в течение 10 дней) сопровождалось значительным снижением активности вирусов ВПЧ 16-го и 18-го типов, определяемых при ПЦР-диагностике. Уже после первого курса лечения тест на вирус был отрицательным у 77,8% больных, 20% больных потребовалось два курса лечения с 10-дневным интервалом. На основании полученных результатов рекомендовано проведение противовирусного лечения после оперативного вмешательства, так как персистенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания [1].
В поликлиническом отделении Центра охраны здоровья матери и ребенка была изучена эффективность комбинированного лечения (этиотропный препарат, изопринозин и аблация) 64 пациенток с гистологически подтвержденными субклиническими формами ПВИ на фоне хронического цервицита (LSIL). Последующее наблюдение за пациентками показало, что эффективность комбинированного лечения с применением ИП была выше и составила 87,5 %, а при монодеструкции –65,6%. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации ВПЧ, так как позволяет воздействовать не только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация, но и на резервуары ВПЧ в эпителии, находящиеся в латентном состоянии [31].
В систематическом обзоре литературы и мета- анализе применения ИП представлены обобщенные результаты его применения (2369 случаев моно- и 3369 случаев комбинированного режимов) по сравнению с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями лечения традиционными методами из 15 источников литературы [30]. Отмечено, что несмотря на разнообразие дизайнов, методологических подходов и контингента больных, с точки зрения доказательной медицины, систематический обзор литературы и мета-анализ в целом свидетельствуют об обнадеживающем эффекте вспомогательной иммунотерапии ИП на фоне традиционных методов при заболевании, ассоциированном с ВПЧ-патологией аноурогенитальной локализации. Предметами анализа являлись: 1) эффективность (частота улучшения клинико-лабораторных параметров, выздоровление), безуспешность лечения с использованием ИП в монорежиме или на фоне традиционных методов лечения; 2) отсутствие эффекта и частота рецидивов; 3) характер и частота побочных эффектов; 4) дизайн работы и качество описания результатов. При этом ИП использовали как самостоятельное лечение в монорежиме или как вспомогательную терапию на фоне основного лечения с помощью традиционных методов (комби) при деструктивном лечении ВПЧ-ассоциированных болезней (субклинических форм ВПЧ, остроконечных кондилом, дисплазии шейки матки – CIN1, 2, 3), а также при рецидивах патологии шейки матки после первичных лечебных мероприятий.
Анализ эффективности лечения в индивидуальных источниках свидетельствует, что применение ИП в качестве вспомогательной иммунотерапии сопровождалось существенным повышением эффективности в большинстве проанализированных работ. Несмотря на разнообразие манифестации ВПЧ-ассоциированной патологии, в целом отмечен позитивный лечебный эффект с исчезновением ВПЧ при повторных анализах лабораторных исследований (полимеразной цепной реакции – ПЦР, ДНК-типировании, Дайджин тесте). Эффективность иммунотерапии в плане полного исчезновения пораженных участков с аналогичной формой дисплазии (CIN1 и CIN2) шейки матки [30] составила 88,6% (39/44); 3 курса монотерапии с ИП по 3 г в сут в течение 5 дней с интервалом в 1 мес назначали 12 пациенткам с очагами дисплазии шейки матки различной степени без деструкции очагов поражения. По утверждению авторов, по истечении года ни у одной из пациенток не было отмечено прогрессирования патологического процесса, у 3 из 12 женщин, отмечен регресс и исчезновение атипичного эпителия. По аналогичной схеме ИП был назначен 62 пациенткам после деструкции патологического очага дисплазии шейки матки. К моменту публикации работы рецидив патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, выявлен только у 1 (1,6%) из 62 пациенток. Анализ результатов [3] свидетельствует о том, что частота восстановления нормального эпителиального покрова влагалищной части шейки матки на 4-й нед после криовоздействия с дополнительным применением ИП оказалась существенно выше по сравнению с аналогичным показателем базисной терапии (p<0,05).
Благодаря двойному – противовирусному и иммуномодулирующему – действию изопринозин подавляет репликацию различных типов ВПЧ, в том числе и высокоонкогенных, что обеспечивает его эффективность при любой клинической и субклинической форме ПВИ (остроконечных кондиломах и CIN). При CIN препарат оказывается эффективным и безопасным как на ранних стадиях, в том числе в качестве монотерапии, так и на поздних – в составе комбинированной лекарственной и деструктивной терапии.
Таким образом, менеджмент женщин с интраэпителиальными и плоскоклеточными поражениями легкой степени (LSIL) должен базироваться на доказательной медицине, что обобщается в ведущих европейских руководствах и предполагает как активную, так и выжидательную тактики. Однако ввиду отсутствия в нашей стране организованного цитологического скрининга с активным вызовом женщин на ПАП-тест и отсутствием централизованной базы данных скрининга, врачу приходится вести пациенток с акцентом на кольпоскопию и применением других методов обследования «по возможности». Большая территория страны и различные возможности врачей широкой практики обусловливают вариабельность ведения пациенток с указанной патологией, а высокая вероятность персистенции ВПЧ не исключает на сегодняшний день применения иммунопрепаратов, прошедших соответственную клиническую апробацию, для повышения эффективности терапии. Следует также подчеркнуть, что иммунотерапия по выбору врача не должна заменять собой стандартный менеджмент LSIL, принятый в мире.
