В связи с переосмыслением роли микрометастазов (pNmic) в лимфатическом узле при раке молочной железы (РМЖ), и поскольку подмышечная лимфаденэктомия (ПЛАЭ) более не рассматривается в качестве необходимой процедуры для больных с микрометастазами в подмышечных лимфатических узлах с практической точки зрения, некоторые авторы считают вполне допустимым проводить пациентам с pNmic такую же лечебную тактику, как и пациентам без pNmic. Более того, даже с прогностической точки зрения между пациентами с pNmic и отсутствием метастазов нет значимой разницы в выживаемости [1].
Принимая во внимание эти данные, следует обратить особое внимание на работу Riego J. и соавт. [2].
Ее целями были определение диагностической ценности ультразвукового исследования (УЗИ) аксиллярной области при опухолях pT1, уточнение диагностической роли тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) и определение отрицательной прогностической ценности УЗИ аксиллярной области на модели пациентов, удовлетворяющих критериям исследования ACOSOG Z0011. В этом ретроспективном многоцентровом перекрестном исследовании проанализирована диагностическая точность метода у 355 больных РМЖ pT1. Поскольку исследование было многоцентровым, в различных исследовательских центрах применяли различные ультразвуковые приборы. Критериями для определения нормальных лимфоузлов были гиперэхогенность, отсутствие видимого коркового слоя, тонкий гипоэхогенный корковый слой (менее 3 мм). Подозрительными в отношении метастатического поражения считались узлы, которые имели такие признаки, как гипоэхогенный корковый слой толще 3 мм, дольчатый гипоэхогенный корковый слой, фокальные гипоэхогенные дольчатые включения, полностью гипоэхогенные узлы с недифференцируемыми воротами. Не визуализируемые на УЗИ подмышечные узлы или узлы с нормальным строением расценивались как негативный результат УЗИ, а обнаружение подозрительных лимфатических узлов – как позитивный результат УЗИ.
Всем пациентам выполняли УЗИ аксиллярной области; видимые узлы подвергались ТАБ, независимо от их ультразвуковых характеристик. В качестве золотого стандарта применяли биопсию сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) и ПЛАЭ. Данные были проанализированы в двух вариантах: при первом pNmic в лимфоузлах считали как наличие метастатического поражения регионарных лимфоузлов, при втором – как отсутствие метастазов. Среда моделирования включала всех пациенток, удовлетворяющих критериям ACOSOG Z0011.
Частота метастазов в лимфатических узлах подмышечной области в данном исследовании составила 22,8%. Чувствительность УЗИ аксиллярной области: 46,9% – в случае, когда рNmic считали как метастатическое поражение; 66,7% – в случае, когда рNmic считали как отсутствие метастатического поражения. Чувствительность УЗИ+ТАБ составила 52,6% – в случае, когда рNmic считали как метастатическое поражение; 72,0% – в случае, когда рNmic считали как отсутствие метастатического поражения. В среде моделирования УЗИ аксиллярной области имело чувствительность 75,0%, специфичность – 88,9% и негативную прогностическую значимость 99,2%. Авторы приходят к выводу, что УЗИ аксиллярной области обладает умеренной чувствительностью при опухолях Т1. Поскольку выявление pNmic не имеет клинического смысла и не влечет за собой ПЛАЭ, то, если рассматривать рNmic как отсутствие метастатического поражения, это увеличивает практическую пользу от УЗИ аксиллярной области. У пациентов, удовлетворяющих критериям ACOSOG Z0011, применение одного лишь УЗИ аксиллярной области может помочь определить когорту пациенток, которые не получат пользы от ПЛАЭ.
В исследовании Farrel T. и соавт. [3] проанализировали данные 679 больных РМЖ, пролеченных в период с 2009 по 2012 гг., которым перед операцией выполняли УЗИ аксиллярной области. Пациенткам с подозрительными узлами выполняли ТАБ (или core-биопсию). Пациенткам без метастазов в регионарных лимфоузлах, по данным УЗИ, выполняли БСЛУ. Подозрительные лимфоузлы определяли по таким критериям, как толщина кортикального слоя >3 мм, выраженная эксцентрическая дольчатость и отсутствие или эксцентрическое расположение ворот лимфоузла. По данным Farrel T. и соавт., у 269 пациентов были обнаружены метастазы в аксиллярных лимфоузлах по данным окончательного гистологического исследования; при этом у 169 на предоперационном этапе метастазы были выявлены при помощи УЗИ+ТАБ (чувствительность метода составила 86,2%, специфичность – 100%, положительная прогностическая значимость – 100%, отрицательная прогностическая значимость – 71,9%) [3].
Роль УЗИ в предоперационном стадировании РМЖ с клинически не определяемыми лимфоузлами изучалась в метаанализе Diepstraten S. и соавт. [4], которые систематически анализировали электронные базы данных исследований, посвященных предоперационной оценке состояния подмышечного лимфоколлектора с помощью УЗИ±ТАБ. Авторы рассчитали общую частоту ложноотрицательного результата УЗИ±ТАБ, который определяли как долю женщин с отрицательным результатом УЗИ±ТАБ, у которых впоследствии были метастазы в ипсилатеральных аксиллярных лимфоузлах. Авторы также рассчитали показатель чувствительности УЗИ±ТАБ, который определяли как долю женщин с положительным результатом УЗИ±ТАБ среди всех женщин с метастазами в аксиллярные лимфоузлы. По данным голландских исследователей, частота ложноотрицательных результатов (объединенный показатель) составляет 25% (95% доверительный интервал (ДИ) 24–27%), а чувствительность метода – 50% (95% ДИ 43–57). В исследованиях наблюдалась существенная гетерогенность как для частоты ложноотрицательных результатов (I (2)=69,42), так и для чувствительности (I (2)=93,25), что не получалось объяснить различием между исследованиями в методе биопсии, медиане или среднем размере опухолевого узла в молочной железе, показаниях для выполнения биопсии или различиями в дизайне исследования. Чувствительность метода оказалась выше в исследованиях с участием больных с большим количеством метастазов в подмышечных лимфатических узлах. Авторы приходят к выводу, что предоперационная подмышечная биопсия под ультразвуковым контролем является полезным этапом предоперационного стадирования больных РМЖ с клинически неопределяемыми метастазами. Приблизительно у 50% женщин с метастазами в аксиллярные лимфоузлы можно избежать процедуры БСЛУ. Тем не менее у каждой четвертой женщины без метастазов в аксиллярных лимфоузлах, по данным УЗИ, в ходе хирургического стадирования обнаруживаются метастазы [4].
В другом метаанализе, выполненном Houssami N. и соавт. (2011), были получены несколько отличающиеся результаты. Houssami N. и соавт. выполнили обзор и метаанализ исследований, посвященных ТАБ под контролем УЗИ в предоперационной диагностике больных РМЖ с клинически неопределяемыми метастазами. Авторы из Австралии оценивали чувствительность, специфичность и положительное предсказательное значение, используя двумерные модели случайных эффектов, и изучили эффект ковариат, а также рассчитали клиническую пользу ТАБ под контролем УЗИ (влияние на принятие решения об объеме вмешательства на аксиллярных лимфоузлах).
В работу было включено 31 исследование с участием 6166 пациенток (медиана частоты выявления метастатических лимфоузлов составила 47,2%; межквартильный размах – от 39,5% до 61,2%). Чувствительность ТАБ под контролем УЗИ составила 79,6% (95% ДИ 74,1–84,2), специфичность – 98,3% (95% ДИ 97,2– 99,0), положительное предсказательное значение – 97,1% (95% ДИ 95,2–98,3). Чувствительность УЗИ и ТАБ под контролем УЗИ увеличивалась с увеличением чувствительности УЗИ и была выше в исследованиях, выполняющих ТАБ под контролем УЗИ только при выявлении «подозрительных» лимфоузлов, в сравнении с исследованиями, где ТАБ выполнялась для любых «визуализируемых» узлов. Специфичность была выше в исследованиях, где приводятся данные УЗИ и в более недавних исследованиях. Медиана доли пациентов, направленных непосредственно на ПЛАЭ (по результатам ТАБ), составила 17,7% (межквартильный размах 11,6%–27,1%) среди больных, с клинически не определяемыми лимфоузлами. Медиана пациенток с метастатически измененными подмышечными узлами, потенциально подвергнутыми ПЛАЭ, составила 55,2% (межквартильный размах 41,8–68,2%) и была выше (65,6%; межквартильный размах 48,9–69,7%) в подгруппе исследований, где средний размер опухолевого узла в молочной железе ≥21 мм. Авторы приходят к выводу, что предоперационное УЗИ аксиллярной области и ТАБ под УЗ-контролем является точным методом для первоначальной оценки распространенности болезни у женщин с инвазивным РМЖ. Данный метод более полезен у больных со средним или высоким риском обнаружения метастазов в аксиллярном лимфоколлекторе [5].
Таким образом, «методологический предел» УЗИ и ТАБ, по данным многих авторов, на протяжении последних двух десятилетий приблизительно определен в коридоре от 50 до 80%, специфичность достигает 100%, а частота ложноотрицательных результатов колеблется в пределах от 14 до 30% и в среднем находится на уровне 20–25%, что вынуждает значительную часть пациенток все же отправлять на процедуру БСЛУ. При этом не более чем у 20% этих больных будут выявлены метастазы в аксиллярных лимфоузлах, причем до 50% этих больных будут иметь pNmic, которые не имеют клинического значения.
Могут ли какие-либо факторы улучшить чувствительность данного метода предоперационной диагностики? Bhandari и соавт. [6] выполнили сравнение диагностической точности ТАБ и core-биопсии сторожевых лимфатических узлов у пациенток с впервые выявленным инвазивным РМЖ. Пациенткам с толщиной кортикальной зоны лимфоузла >2 мм или атипичными морфологическими характеристиками проводили ТАБ и core-биопсию. Пациенткам с подтвержденными метастазами в подмышечные лимфатические узлы выполняли ПЛАЭ, у пациенткам с негативным результатом предоперационной диагностики (ТАБ или core-биопсию) – БСЛУ. Пациенткам с позитивным результатом БСЛУ также вторым этапом выполняли ПЛАЭ. Из 289 пациенток только 131 пациентка соответствовала критериям исследования. Из 131 пациентки у 45 были обнаружены и у 86 не были обнаружены метастазы в подмышечных лимфоузлах по данным core-биопсии, в то время как по данным ТАБ это число составило соответственно 38 и 93. Не было обнаружено каких-либо случаев метастазирования в аксиллярные лимфоузлы по данным ТАБ в дополнение к тем, что были выявлены по данным core-биопсии. Окончательное гистологическое исследование выявило метастазы у 50/131 (38,2%) больных. Чувствительность УЗИ+core-биопсии составила 90,0% (45/50), тогда как чувствительность УЗИ+ТАБ – 76,0% (38/50), p<0,001, ложноположительных результатов не было отмечено. Авторы приходят к выводу, что УЗИ+core-биопсия является более надежным подходом, чем УЗИ+ТАБ, для предоперационной диагностики аксиллярного лимфоколлектора.
Дальнейшее развитие технологии ультразвуковой визуализации
Другими направлениями повышения чувствительности метода в отношении ранней диагностики метастатического поражения аксиллярных узлов при РМЖ стали совершенствование самих аппаратных комплексов ультразвуковой диагностики и появление возможности измерять такие характеристики тканей, как жесткость или эластичность.
Эластичность (твердость) – это механическое свойство ткани, которое характеризует сопротивление смещению ткани под давлением. Эластичность варьирует в разных типах тканей (жир, коллаген и т.д.) и в одной и той же ткани при разных патологических состояниях (воспалительные, злокачественные). В течение последних нескольких лет с помощью ультразвуковой эластографии (УЗЭГ), магнитно-резонансной эластографии (МРЭГ) и некоторых других методов были выполнены цифровые измерения твердости тканей [7]. В УЗЭГ представление о твердости ткани можно получить с помощью ультразвукового аппарата со специальным программным обеспечением [8, 9]. УЗЭГ работает следующим образом: изначально датчик принимает оцифрованные радиочастотные эхо-линии из ткани; далее создается небольшое сжатие ткани датчиком вдоль оси излучения для того, чтобы получилось некоторое смещение ткани, и, наконец, датчик принимает вторую, посткомпрессионную оцифрованную линию радиочастотного эха из той же ткани. Затем данные из этих двух эхо-линий подвергаются обработке, и в конечном итоге эластографическое изображение (эластограмма) появляется на мониторе. Существует два типа эластограмм: выполненные в оттенках серого и цветные. Твердые и мягкие области (т.е. области высокой и низкой эластичности соответственно) отображаются на эластограмме в оттенках серого, как темные и яркие, а на цветовой эластограмме увеличение твердости тканей происходит в порядке возрастания – красный, желтый, зеленый и синий. Эти цвета представляют относительную твердость тканей на эластограмме.
Сонографическая эластография использовалась для исследования нескольких органов: молочной железы [10–13], щитовидной железы [14–17], предстательной железы [18, 19], шейки матки [20], печени [21–25] и др. Дальнейшее развитие технологий УЗ-визуализации дает возможность не только дифференцировать жесткость тканей на УЗ-изображении, но и получать объективную характеристику жесткости путем измерения скорости распространения сдвиговой волны. Комплексное использование ультразвуковой визуализации, эластографии и эластометрии позволяет определить не только размер лимфоузла и его структуру, но и его относительную жесткость, что может быть характерным для его метастатического поражения [26].
К настоящему моменту накоплены данные о том, что эластография может быть полезна для дифференциации доброкачественных и метастатических изменений в лимфатических узлах путем измерения эластичности ткани или ее сжимаемости [7, 9]. Поверхностное расположение лимфатических узлов (в сравнении с внутренними органами) делает их идеальными кандидатами для метода эластографии, поскольку компрессия ткани может быть произведена путем простого ручного сжатия [27–29]. В предыдущих исследованиях изучали диагностическую ценность компрессионной эластографии в дифференциации доброкачественных и метастатических подмышечных лимфоузлов у больных РМЖ [30–32] и выявили дополнительную диагностическую ценность эластографии [31, 33]. Так, например, Choi J.J. и соавт. [31] исследовали 64 лимфоузла (33 доброкачественных и 31 метастатический) и предположили, что комбинированное УЗИ в B-режиме и эластография показали более высокую чувствительность (87,1%), чем только УЗИ в B-режиме (74,2%). Tsai и соавт. [33] оценили 90 лимфоузлов и обнаружили, что комбинированное УЗИ в B-режиме и эластография имеют более высокую чувствительность, специфичность и диагностические характеристики, чем только В-режим УЗИ (чувствительность 80% против 84%, специфичность 88% против 98%). Однако Park и соавт. [30] в своей работе сообщают о трудностях интерпретации компрессионной эластографии и об отсутствии значительных преимуществ по сравнению с традиционным В-режимом УЗИ для оценки метастатически измененных подмышечных лимфоузлов, что противоречит другим опубликованным данным.
Получение изображений и их интерпретация при компрессионной эластографии в значительной степени зависят от опыта врача УЗ-диагностики, поэтому результаты могут сильно варьировать у разных исследователей [33–35].
С другой стороны, сдвиговолновая эластография (SWE) или эластометрия позволяет количественно измерить жесткость новообразования [36, 37], и поэтому SWE обладает более высокой воспроизводимостью результатов измерений как между отдельными врачами УЗ-диагностики, так и между отдельными измерениями одного и того же специалиста [37]. В нескольких исследованиях измеряли жесткость (эластичность) тканей сторожевого лимфоузла для дифференциации метастатических и неметастатических изменений при РМЖ [38, 39].
Тем не менее в этих исследованиях оценивали значения сдвиговых волн в сторожевом лимфоузле, в основном у пациенток с клинически и эхографически неопределяемыми лимфоузлами, а в одном из исследований эластографию проводили на лимфатических узлах ex vivo.
Заключение
Таким образом, современное развитие технологий УЗИ дает серьезные основания полагать, что предоперационная неинвазивная диагностика может с высокой чувствительностью и специфичностью исключить метастатическое поражение регионарного лимфоколлектора и правильно стадировать пациенток для проведения органосохранного лечения без БСЛУ, или органосохранного лечения с одномоментной ПЛАЭ, или незамедлительного начала неоадъювантной терапии.
