Несмотря на проводимую в стране модернизацию здравоохранения, результатом которой в службе родовспоможения и раннего детства стало значительное снижение ранней неонатальной смертности, показатель мертворождаемости остается неизменным и более того – с тенденцией к росту (5,8 на 1000 в 2004 г., 4,6 в 2010 г. и 6,34 в 2011 г. – данные статистики по России). Основу мертворождаемости составляет антенатальная смертность, обусловленная преимущественно развитием плацентарной недостаточности, в связи с действием инфекционного фактора. Признаки инфицирования смешанной бактериально-вирусной природы цитологически подтверждаются во всех (100%) плацентах, в том числе в ее материнской части (децидуальной оболочке) в 43,2% случаев, что свидетельствует о наличии у женщин с антенатальной гибелью плодов хронического эндометрита [1]. Инфицированность половых путей беременных женщин велика и составляет, по данным иммуноферментных анализов, 75%, по результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР) – 67% [2]. Женщины с антенатальными потерями в анамнезе имеют воспалительные заболевания гениталий в 64,7% случаев [3]. В связи с этим в профилактике антенатальных потерь важная роль отводится комплексной предгравидарной подготовке супружеской пары, включающей, прежде всего, нормализацию состава вагинальной флоры у женщин. Смешанная этиология инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов представляет определенные трудности в лечении. В профилактике восходящей инфекции гениталий надежный результат может быть гарантирован, с одной стороны, снижением числа патогенных возбудителей во влагалище путем рациональной санации и восстановлением биоценоза, а с другой – повышением общей и местной иммунорезистентности. Оправдано включение в комплексную терапию смешанных генитальных инфекций интерферонов, в том числе во время беременности [4]. В комплексной терапии урогенитальных инфекций препараты интерферона используются уже не одно десятилетие и зарекомендовали себя как лекарственные средства, существенно повышающие эффективность стандартного лечения [5]. Существует возможность дальнейшего повышения эффективности экзогенных интерферонов путем использования комбинированных лекарственных форм для местного применения [6].
Целью исследования стала оценка эффективности лечения бактериального вагиноза, вагинитов бактериально-вирусной этиологии у женщин репродуктивного возраста на этапе предгравидарной подготовки, профилактики лечения гриппа и других ОРВИ во время беременности как инфекционного фактора риска перинатальной патологии с использованием препаратов на основе интерферона α2β.
Материал и методы исследования
Проведено клиническое обследование и лечение 120 небеременных женщин репродуктивного возраста (40 пациенток с бактериальным вагинозом и 80 – с вагинитом смешанной бактериально-вирусной этиологии) с использованием нового лекарственного препарата вагиферон суппозитории вагинальные (регистрационное удостоверение – ЛП 001339-081211). В состав препарата вагиферон суппозитории вагинальные входят: действующие вещества: интерферон α2b человеческий рекомбинантный не менее 50 000 МЕ, флуконазол 0,15 г, метронидазол 0,25 г; вспомогательные вещества – кислота борная, макроголы. Интерферон α2b человеческий рекомбинантный оказывает противовирусное и иммуномодулирующее действие, метронидазол – противомикробное и противопротозойное (трихомонацидное) действие, флуконазол обладает противогрибковой активностью. Вспомогательное вещество (кислота борная) обладает свойствами консерванта и является средством, необходимым для поддержания pH влагалищного содержимого на физиологическом уровне, а также оказывает антисептическое действие. Период исследования пациенток составил 24 дня. Пациентки с бактериальным вагинозом получали интравагинально препарат вагиферон суппозитории вагинальные по 1 свече 1 раз в день на ночь в течение 10 дней. Пациентки с вагинитом вирусно-бактериальной этиологии получали интравагинально вагиферон по 1 свече 1 раз в день на ночь в течение 10 дней и дополнительно перорально вильпрафен по 0,5 г 2 раза в день в течение 7 дней (группа 1, n=40); только интравагинально препарат вагиферон по 1 свече 1 раз в день на ночь в течение 10 дней (группа 2, n=40).
Проведен ретроспективный анализ результатов клинического обследования и лечения препаратом гриппферон капли назальные 80 беременных женщин с симптомами ОРВИ и гриппа, находящихся под наблюдением врачей женских консультаций (материалы Научно-исследовательского центра биотехнологической компании «Фирн М»). В 1 мл препарата гриппферон капли назальные содержится: действующие вещества – интерферон α2b человеческий рекомбинантный не менее 10 000 МЕ, вспомогательные вещества – макроголы. Препарат обладает противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Причем при интраназальном применении концентрация действующего вещества, достигаемая в крови, значительно ниже предела обнаружения (предел определения интерферона α2b – 1–2 МЕ/мл) и не имеет клинической значимости. В основной группе (n=40) препарат назначали интраназально сразу после установления клинического диагноза «грипп» или «ОРВИ» (ежедневно по 3 капли в каждый носовой ход 5–6 раз в течение суток 5 дней на фоне базовой терапии), в контрольной группе (n=40) – по той же схеме плацебо (водорастворимая часть препарата). Оценку состояния женщин проводили до лечения и далее ежедневно.
Результаты исследования и обсуждение
Средний возраст женщин с бактериальным вагинозом составил 31,5±13,5 года. Всех пациенток беспокоили обильные жидкие слизистые выделения из влагалища с неприятным запахом. При микроскопии выделений из влагалища обнаружено наличие «ключевых клеток» (100%), мелких коккобактерий (5%), Сandida albicans (2%), анаэробов (82,5%), отсутствие лактобацилл (100%), pH влагалищных выделений был выше 4,5 (100%), признаки воспаления отсутствовали (100%).
Динамика клинических симптомов бактериального вагиноза показала, что отмечалось исчезновение выделений из влагалища: к 7-му дню терапии – у 37,5% женщин, к 14-му дню – у 97,5%, что сохранилось к 24-му дню. Неприятный запах выделений из влагалища исчезал к 7-му дню лечения у 90,0% женщин, к 14-му дню – у 100%, к 24-му дню симптомы отсутствовали у всех женщин. Результаты микроскопии мазка содержимого из влагалища показали, что к 7-му дню терапии отсутствовали «ключевые клетки» у 65,0%, к 14-му дню – у 87,5%. Отсутствие «ключевых клеток» отмечено у всех женщин на 24-й день исследования. Динамика показателей микрофлоры при посеве отделяемого из влагалища выявила выраженный рост лактобацилл к 14-му дню наблюдения у 87,5%. Анаэробные бактерии к 14-му дню исследования не выявлялись. Нормализация pH влагалищного содержимого была достигнута к 7-му дню терапии у 70% женщин, к 14-му дню – у 90%, к 24-му дню – у 100%. Таким образом, отмечен выраженный и ранний клинический эффект лечения женщин с бактериальным вагинозом препаратом вагиферон, а также эффект последействия. Клиническая эффективность лечения составила 97%, микробиологическая – 87%. Переносимость препаратов была хорошей у всех пациенток.
Результаты исследования пациенток с вагинитом бактериально-вирусной этиологии показали, что их средний возраст составил 31,5±13,5 года, в 100% имелись жалобы на выделения из влагалища, преимущественно слизисто-гнойные, в 75% – на зуд и жжение в области наружных гениталий, в 75% – дизурические явления, в 57,5% – боли внизу живота, в 27,5% – неприятный запах выделений. У всех женщин при осмотре и по результатам микроскопии мазков содержимого влагалища отмечались явления вагинита. Оценка динамики клинических симптомов вагинита в группе 1 и 2 выявила исчезновение их в ранние статистически не различающиеся сроки, что определило продолжительность заболевания: 10,2 и 10,4 дня соответственно. При оценке до лечения микробной флоры в мазке влагалищного содержимого обнаружены трихомонады у 30% женщин группы 1 и у 32,5% группы 2. На 7-й день терапии трихомонады в мазках отсутствовали у всех женщин. Частота выявления Сandida albicans в динамике лечения уменьшалась значительно: в группе 1 – 33,5% до лечения, 7,5% на 7-й и 0% на 14-й и 24-й дни, в группе 2 – 22,5% до лечения, 2,5% на 7-й и 0% на 14-й и 24-й дни. По результатам ПЦР обнаружено выраженное снижение частоты выявления вируса герпеса: с 32,5 и 52,2% до лечения в группах 1 и 2 до 0% на 14-й день наблюдения. У 56,2% пациенток, имевших до начала терапии микоплазменную инфекцию по результатам ПЦР, отмечено исчезновение ее к 14-му дню наблюдения в группе 1 и у 52,9% в группе 2. Элиминация уреаплазменной инфекции, имевшейся по данным ПЦР до начала терапии, отмечена к 14-му дню исследования у 77,4% женщин группы 1 и у 76% группы 2. Итоговая оценка свидетельствовала об отсутствии статистически значимого различия лечебной эффективности при сочетании с вильпрафеном и при монотерапии препаратом вагиферон (85 и 80%). Переносимость препаратов была одинаково хорошей. Рецидива бактериального вагиноза и бактериально-вирусной микстинфекции через две недели после окончания приема препарата не было. Проведения второго этапа восстановления биотопа влагалища не потребовалось.
Возникновение острой респираторной вирусной инфекции в любом сроке беременности является, по данным исследований многих авторов, высокозначимым фактором риска развития акушерской и перинатальной патологии [7]. Анализ данных о лечебной эффективности препарата гриппферон капли назальные, полученных у 80 беременных женщин с острым респираторным заболеванием, показал, что заболевание начиналось остро, с повышением температуры тела, с появлением основных клинических симптомов (чихание, отделяемое из носа, кашель, гиперемия слизистой ротоносоглотки) и симптомов интоксикации. Анализ динамики результатов клинико-лабораторных исследований в группах сравнения, сопоставимых по исходной степени тяжести заболевания, показал, что препарат гриппферон капли назальные обладал выраженной лечебной эффективностью, особенно если терапия была начата при первых признаках заболевания: сокращалась продолжительность лихорадочного периода (3,75±0,61 против 5,93±0,67 дня в группе плацебо) (p<0,05), гиперемии зева (2,86±0,45 против 4,25±0,63 дня в группе плацебо) (p<0,05), интоксикации и длительности заболевания в целом (3,8±0,93 дня против 5,22±0,76 дня в группе плацебо) (p<0,05). Ни в одном случае не отмечено развитие клинических побочных эффектов, существенных или тем более патологических изменений гематологических показателей. Следует отметить, что развитие осложнений заболевания (конъюнктивит, бронхит) было только у пациенток контрольной группы (в 5% случаев), что потребовало назначения, в отличие от основной группы, антибиотиков и антибактериальных химиопрепаратов. У женщин контрольной группы достоверно выше частота осложненного течения беременности (p<0,05). Кроме того, отмечено, что заболевание имело меньшую степень тяжести в случае начала приема препарата профилактически с момента контакта женщины с больным ОРВИ или гриппом.
Полученные нами данные о значимости профилактики ОРВИ и гриппа у беременных женщин с применением препарата гриппферон капли назальные (в период эпидемии гриппа, при контакте с больными, при переохлаждении) согласуются с результатами других авторов. Проведенный анализ эффективности фармакологической профилактики пандемического гриппа A(H1N1)09 у беременных в Забайкальском крае и ее влиянии на плод [8] еще раз доказывают высокую медико-социальную значимость проблемы «острая респираторная вирусная инфекция и беременность». По данным официальной статистики, в период эпидемии гриппа A(H1N1)09 в Забайкальском крае переболели гриппом 27,9% беременных, состоявших на диспансерном учете в женских консультациях, что в 2,5 раза превысило аналогичный показатель в общей популяции – 11,8% (р=0,001). Грипп у беременных протекал тяжелее и в 2,5 раза чаще осложнялся пневмониями. В разгар эпидемии максимальный показатель ежедневного темпа прироста заболеваемости среди взрослых составил 67%, а среди беременных достиг 111,4%. Летальность от гриппа в общей популяции составила 0,05% заболевших, среди заболевших беременных была в 2,4 раза выше – 0,12%. Авторами проведен углубленный анализ клинико-лабораторных данных у 682 беременных, перенесших грипп в период пандемии 2009 г. Профилактика гриппа включала арбидол 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель, после контакта с источником инфекции – 200 мг 1 раз в день в течение 10–14 дней (согласно инструкции, беременность не являлась противопоказанием к его назначению); гриппферон капли назальные – по 3 капли в каждый носовой ход 5–6 раз в день (разовая доза 3000 МЕ, суточная – 15000–18000 МЕ) в течение 2 недель (разрешен к применению в течение всего периода беременности); виферон суппозитории ректальные – 150 000 МЕ 2 раза в день (суточная доза 300 000 МЕ) в течение 5 суток (разрешен к применению с 14 недель беременности). Наблюдения авторов показали, что противоэпидемические мероприятия и фармакологическая профилактика снижали вероятность заболеваемости беременных в очаге эпидемии и обусловливали благоприятное течение и исход как инфекционного процесса, так и беременности. По данным официальной статистики, в районах Забайкальского края, где применялась фармакологическая профилактика, заболеваемость беременных пандемическим гриппом в 2009 г. составила 12,7–22% против 36,6–57,8% в отдаленных районах края, где в силу ряда причин данная профилактика не проводилась.
Заключение
Инфекционный фактор является одной из ведущих причин нарушений репродуктивного здоровья женщин, повышения частоты мертворождаемости, невынашивания беременности, врожденных пороков развития. У женщин, имеющих инфекционный фактор риска перинатальной патологии и смертности в форме бактериального вагиноза, бактериальных (неспецифических) вагинитов и вагинитов, вызванных смешанной инфекцией (трихомонады, гарднереллы, дрожжеподобные грибы, вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, микоплазма, уреаплазма), эффективность предгравидарной подготовки повышается при использовании нового отечественного препарата вагиферон суппозитории вагинальные, преимуществами которого являются высокая активность за счет комбинированного противомикробного действия на весь спектр микроорганизмов (бактерии, грибы, вирусы, простейшие), высокая активность непосредственно в очаге поражения, минимизация риска развития аутоиммунных процессов (за счет минимальной дозы топического интерферона α2b и местного применения), быстрое купирование симптомов в ранние сроки лечения, возможное одноэтапное лечение, отсутствие рецидива заболевания после курса лечения, быстрое купирование имеющейся до начала лечения кандидозной инфекции, безопасность лечения и хорошая переносимость, удобство применения (1 раз в сутки на ночь), восстановление защитных свойств слизистых влагалища, быстрое улучшение качества жизни пациенток. Во время беременности для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ преимущества препарата гриппферон капли назальные обеспечиваются следующими его особенностями: прямым воздействием на этиологическую причину заболевания, которое проявляется существенно более быстрым исчезновением ряда клинических симптомов заболевания и сокращении сроков болезни, что особенно важно при лечении такой группы населения, как беременные женщины; широким спектром действия (все респираторные вирусы); практическим отсутствием противопоказаний к применению; отсутствием побочных эффектов; возможностью избежать назначения антибиотиков и антибактериальных химиопрепаратов. Кроме того, возможность применения препарата во все сроки беременности создает условия для коррекции действия данного инфекционного фактора, начиная с ранних ее сроков.