Генетические полиморфизмы у детей, ассоциированные с развитием врожденных инфекций
Цель. Изучить особенности генетических полиморфизмов, определяющих реализацию и особенности течения врожденных инфекций у новорожденных с учетом их гестационного возраста.Никитина И.В., Донников А.Е., Крог-Йенсен О.А., Ленюшкина А.А., Быстрицкий А.А., Крючко Д.С., Ионов О.В., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н.
Материалы и методы. В исследование были включены 379 новорожденных с дыхательными нарушениями различного генеза, потребовавшими проведения респираторной терапии. Все дети родились в «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России и получали лечение в ОРИТН Центра в период с января 2013 по декабрь 2015 г. В зависимости от генеза дыхательных нарушений (инфекционный или неинфекционный) дети, вошедшие в исследование, были разделены на две основные группы: в первую группу был включен 161 ребенок с транзиторным тахипноэ новорожденных или респираторным дистресс-синдромом, во вторую – 218 детей с реализацией внутриутробной инфекции – врожденной пневмонии или раннего неонатального сепсиса. Исходя из гестационного возраста, дети двух основных групп были разделены на четыре подгруппы: 24–28 недель, 29–32 недели, 33–36 недель, 37 и более недель. Дети с выраженной задержкой внутриутробного развития и тяжелой асфиксией были исключены из исследования. У всех пациентов была взята периферическая кровь для генотипирования.
Результаты. В ходе данного исследования были выявлены статистически значимые различия между генетическими полиморфизмами у новорожденных, родившихся на различных сроках гестации, имевших инфекционную и неинфекционную причину респираторных нарушений, по распределению следующих генотипов и аллелей: на сроке 29-32 недели – NOS3-786, NOS3-894, IL1b, на сроке 33–36 нед – AGTR2, IL4R1902, IL8, GNB825, HTR2A, на сроке 37 недель гестации и более – IL8, ADD1, ADRB3.
Заключение. В результате данного исследования показано, что у новорожденных различного гестационного возраста с развитием инфекционно-воспалительных заболеваний ассоциированы разные генетические полиморфизмы, что, по-видимому, отражает процесс созревания иммунной системы. Выявлена вовлеченность в развитие инфекционных осложнений не только генов врожденного иммунитета, но и регуляторов энергетического обмена и сосудистого тонуса, что свидетельствует о сложном механизме развития септических состояний у новорожденных.
Ключевые слова
новорожденный
врожденная пневмония
ранний неонатальный сепсис
респираторный дистресс-синдром
врожденная инфекция
генетические полиморфизмы
цитокины
Список литературы
- Guerti K, Devos H, Ieven MM, Mahieu LM. Time to positivity of neonatal blood cultures: fast and furious? J Med Microbiol. 2011; 60(Pt 4):446–53. doi: 10.1099/jmm.0.020651-0
- Wynn J.L. Defining Neonatal Sepsis. Curr Opin Pediatr. 2016; 28(2):135–40. doi: 10.1097/MOP.0000000000000315
- Голубцова Ю.М., Дегтярев Д.Н. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению раннего неонатального сепсиса. Неонатология Новости Мнения Обучение. 2014; 2:15–25.
- Антонов А. Г., Байбарина Е.Н., Балашова Е.Н., Дегтярев Д.Н., Зубков В.В., Иванов Д.О., и др. Врожденная пневмония (клинические рекомендации). Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017; 4:133-148.
- Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Крючко Д.С. Клинические рекомендации. Неонатология. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2019; 320 c.
- Никитина И.В., Непша О.С., Донников А.Е., Трофимов Д.Ю., Милая О.В., Дегтярева А.В., Ионов О.В., Зубков В.В., Дегтярев В.Н. Современные возможности молекулярно-генетических методов в диагностике раннего неонатального сепсиса у недоношенных новорожденных. Акушерство и гинекология. 2016; 12:106–13.
- Никитина И.В., Жукова А.С., Ванько Л.В., Вторушина В.В., Матвеева Н.К., и др. Особенности цитокинового статуса у недоношенных новорожденных с заболеваниями легких инфекционного и неинфекционного генеза. Неонатология Новости Мнения Обучение. 2018; 6(4 (22)):16–23.
- Тимофеева А.В., Никитина И.В., Гусар В.А., Чаговец В.В., Киртбая А.Р.,Ионов О.В. Циркулирующие мРНК как ранний индикатор инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных. Неонатология. Новости. Мнения. Обучение. 2018; 6:34–8.
- The Gene Ontology Consortium. The Gene Ontology Resource: 20 years and still GOing strong. Nucleic Acids Res. 2019; 47(D1): D330–8.doi: 10.1093/nar/gky1055.
- Ионов О.В., Донников А.Е., Безлепкина М.Б., Никитина И.В., Байбарина Е.Н. Влияние полиморфизма генов NOS3, AGTR1, TLR9, DRD4 на тяжесть течения врожденной пневмонии у новорожденных детей. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 102-111.
- Tesauro M., Thompson W.C., Rogliani P., Qi L., Chaudhary P.P., Moss J. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary diseases: cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97(6): 2832–5. DOI: 10.1073/pnas.97.6.2832
- Abu-Maziad A., Schaa K.., Bell E.F., Dagle J.M., Cooper M., Marazita M.L., et al. Role of polymorphic variants as genetic modulators of infection in neonatal sepsis. Pediatr Res. 2010; 68(4): 323–9. doi: 10.1203/00006450-201011001-00632.
- Wagenaar G.T., Sengers R.M., Laghmani el H., Chen X., Lindeboom M.P., Roks A.J., Folkerts G., Walther F.J. Angiotensin II type 2 receptor ligand PD123319 attenuates hyperoxia-induced lung and heart injury at a low dose in newborn rats. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014; 307(3): L261-272. DOI: 10.1152/ajplung.00345.2013
- Jerng J.-S., Hsu Y.-C., Wu H.-D., Pan H.-Z., Wang H.-C., Shun C.-T., et al. Role of the renin-angiotensin system in ventilator-induced lung injury: an in vivo study in a rat model. Thorax. 2007; 62(6): 527–35. DOI: 10.1136/thx.2006.061945
- Henderson G., Craig S., Baier R.J., Helps N., Brocklehurst P., McGuire W. Cytokine gene polymorphisms in preterm infants with necrotising enterocolitis: genetic association study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009; 94(2): F124–128. doi: 10.1136/adc.2007.119933
- Li L., Li Y., Zeng X.C., Li J., Du X.Y. Role of interleukin-4 genetic polymorphisms and environmental factors in the risk of asthma in children. Genet Mol Res GMR. 2016; 15(4): gmr15048873. http://dx.doi.org/10.4238/gmr15048873
- Berner R., Tüxen B., Clad A., Forster J., Brandis M. Elevated gene expression of interleukin-8 in cord blood is a sensitive marker for neonatal infection. Eur J Pediatr. 2000; 159(3): 205–10. doi: 10.1007/s004310050051
- Esposito S., Zampiero A., Pugni L., Tabano S., Pelucchi C., Ghirardi B., et al. Genetic polymorphisms and sepsis in premature neonates. PloS One. 2014; 9(7): e101248. doi: 10.1371/journal.pone.0101248
- Cheah S.-Y., Lawford B.R., Young R.Mc.D., Morris C.P., Voisey J. mRNA Expression and DNA Methylation Analysis of Serotonin Receptor 2A (HTR2A) in the Human Schizophrenic Brain. Genes
- Sheppard R., Hsich E., Damp J., Elkayam U., Kealey A., Ramani G., et al. GNB3 C825T Polymorphism and Myocardial Recovery in Peripartum Cardiomyopathy: Results of the Multicenter Investigations of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy Study. Circ Heart Fail. 2016; 9(3): e002683. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002683.
- Wenzel R.R., Siffert W., Bruck H., Philipp T., Schäfers R.F. Enhanced vasoconstriction to endothelin-1, angiotensin II and noradrenaline in carriers of the GNB3 825T allele in the skin microcirculation. Pharmacogenetics. 2002; 12(6): 489–95. doi: 10.1097/00008571-200208000-00010
- Sousa A.C., Palma Dos Reis R., Pereira A., Borges S., Freitas A.I., Guerra G., Góis T., Rodrigues M., Henriques E., Freitas S., Ornelas I., Pereira D., Brehm A., Mendonça M.I. Relationship between ADD1 Gly460Trp gene polymorphism and essential hypertension in Madeira Island. Medicine. 2017; 96(42):e7861. doi: 10.1097/MD.0000000000007861
- Kugelmann D., Waschke J., Radeva M.Y. Adducin is involved in endothelial barrier stabilization. PloS One. 2015;10(5):e0126213. doi: 10.1371/journal.pone.0126213
- Piétri-Rouxel F., Manning B.St.J., Gros J., Strosberg A.D. The biochemical effect of the naturally occurring Trp64-->Arg mutation on human beta3-adrenoceptor activity. Eur J Biochem. 1997; 247(3):1174–9. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1997.01174.x Li Y.-Y., Lu X.-Z., Wang H., Zhou Y.-H., Yang X.-X., Geng H.-Y., et al. ADRB3 Gene Trp64Arg Polymorphism and Essential Hypertension: A Meta-Analysis Including 9,555 Subjects. Front Genet. 2018; 9: 106. doi: 10.3389/fgene.2018.00106
Поступила 24.06.2019
Принята в печать 04.10.2019
Об авторах / Для корреспонденции
Никитина Ирина Владимировна, к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии №2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующая учебной частью, доцент кафедры неонатологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова»Минздрава России. Тел.: +7 (495) 531 44 44, доб 2700, 2697; е-mail: i_nikitina@oparina4.ru
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина 4. ORCID ID: 0000-0002-1103-1908
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов, врач клинической лабораторной диагностики, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. ORCID: 0000-0003-3504-2406; Reasearcher ID: E-7178-2015; ScopusID: 6505485697.
Тел.:+7(495)438-22-92; е-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Крог-Йенсен Ольга Александровна, к.м.н., врач-неонатолог отделения реанимации и интенсивной терапии №2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ
«НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии института здоровья детей ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет). Тел.: +7 (495) 531 44 44, доб 2700, 2697; e-mail: olgaborisevich@gmail.com ORCID ID: 0000-0002-5178-5659
Ленюшкина Анна Алексеевна, к.м.н., заведующая отделением реанимации и интенсивной терапии №2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (495) 531 44 44, доб 2700, 2697; e-mail: a-lenushkina@yandex.ru
Быстрицкий Андрей Александрович, к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России ; ORCID: 0000-0002-0436-9951; Reasearcher: ID: E- 7668-2014; ScopusID: 6601980173; РИНЦ SPIN: 1281-7670. Тел.: +7(495) 438-22-92;
е-mail: a_bystritskiy@oparina4.ru.
Крючко Дарья Сергеевна, д.м.н., профессор кафедры неонатологии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(926)011-72-32; e-mail: krdarya@gmail.com
Ионов Олег Вадимович, к.м.н., заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии имени проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет). Тел.: +7 (495) 438-22-77; е-mail: o_ionov@oparina4.ru
Зубков Виктор Васильевич, д.м.н., директор Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет). E-mail: v_zubkov@oparina4.ru
ORCID: 0000-00020-9697-9596
Дегтярев Дмитрий Николаевич, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет). E-mail: d_ degtyarev@oparina4.ru ORCID: 0000-0001-8975-2425
Для цитирования: Никитина И.В., Донников А.Е., Крог-Йенсен О.А., Ленюшкина А.А., Быстрицкий А.А., Крючко Д.С., Ионов О.В., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н. Генетические полиморфизмы у детей, ассоциированные с развитием врожденных инфекций.
Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and gynecology. 2019; 11: 175-85. (In Russian).
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.11.175-185
Также по теме
