Многие женщины в период пери- и постменопаузы страдают от ухудшения качества жизни в связи с вазомоторными симптомами и заболеваниями, ассоциированными со снижением уровня эстрогенов в организме. Эстрогены играют важную роль в регуляции метаболических процессов у женщин. В последнее время регулярно встает вопрос об оптимальном времени начала менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Для достижения максимальной пользы и минимизации рисков при применении МГТ важно учитывать временное «окно терапевтических возможностей». Данные последних РКИ по влиянию МГТ на сердечно-сосудистую систему (ССС) [1–8] изменили подходы к применению МГТ у женщин с дефицитом эстрогенов. Результаты этих исследований легли в основу новой концепции «Эу-Э» [9].
Начиная с 1963 года активно продвигается назначение эстрогенов у женщин в постменопаузе в течение длительного периода времени для сохранения красоты и здоровья [10]. Впоследствии МГТ стала применяться с целью профилактики остеопороза и болезней ССС. ССЗ являются ведущей причиной смерти у женщин [11]. В Европе 22% всех женщин умирают от ишемической болезни сердца (ИБС), 52% смертей европейских женщин составляют другие ССЗ (в том числе инсульт и другие) [12]. Необходимо отметить, что сегодня использование МГТ в качестве первичной профилактики ССЗ не рекомендовано экспертами.
В настоящее время показаниями для назначения МГТ являются наличие вазомоторных симптомов и генитоуринарного синдрома, а также профилактика остеопороза. Правильно ли назначать МГТ исключительно по этим показаниям, в пострепродуктивную фазу жизни женщины, с учетом эффектов МГТ на ЕР, расположенных как в репродуктивных, так и нерепродуктивных органах-мишенях, игнорируя остальные преимущества применения половых гормонов? Если менопауза – физиологический и естественный спутник старения, тогда для чего мы лечим вазомоторные симптомы, генитоуринарный синдром и остеопороз?
С целью объяснения пределов терапевтических возможностей МГТ на ЕР в зависимости от времени начала лечения были предложены: «временная гипотеза» [6] или «окно терапевтических возможностей» [12]. При кратковременном дефиците эстрогенов, сохраненной функциональной плотности ЕР и раннем назначении МГТ достигается ожидаемый терапевтический эффект на органы-мишени (эндотелий сосудов, костная ткань, нейроны ЦНС). В противоположность этому, длительная гипоэстрогенемия приводит к дисфункции ЕР и измененному ответу последних на введение экзогенных эстрогенов и, как следствие, позднее начало МГТ не достигает ожидаемого эффекта [13]. Эта концепция была подтверждена в исследовании на яванских обезьянах (Clarkson и соавт.) [6–8], на грызунах (Suzuki и соавт.) [14], а также в WHI2 и HERS1. Дебют гипоэстрогенемии приходится на период репродуктивного старения или недостаточности овариального резерва. При назначении ГТ в фазу менопаузального перехода возможно восстановление оптимального функционального состояния ЕР во многих органах и системах. Более позднее назначение ГТ («реэстрогенизация»), как показали WHI и HERS, не всегда приводит к восстановлению функции ЕР – «герипауза». Теория Эу-Э выступает за раннее назначение экзогенных эстрогенов для поддержания оптимального функционирования ЕР в связи с постепенным снижением концентрации эстрадиола в течение репродуктивного периода женщины.
Временная гипотеза и эу-эстрогенемия
Согласно исследованиям Clarkson и соавт. [6, 7] на самках яванских обезьян, прием эстрогенов предотвращал развитие атеросклероза у овариэктомированных особей, если ГТ начиналась в течение первых 2 лет после овариэктомии (в эквиваленте до 6 лет у людей), но не защищала от атеросклеротических изменений сосудов, по прошествии более 2 лет после овариэктомии (в эквиваленте более 6 лет у людей). Clarkson и соавт. также изучали функциональное состояние ЕР при гипоталамическом стрессе у недоминирующих самок с овуляторной дисфункцией и гипоэстрогенемией. В фолликулярную фазу у обезьян снижалась концентрация Е2 в плазме крови (<80 пг/мл при стрессе, а в контрольной группе у доминирующих самок в спокойном состоянии 240 пг/мл), увеличивался риск развития абдоминального ожирения, снижались липопротеины высокой плотности (ЛПВП) (28 мг/л у обезьян в стрессе в сравнении 48 мг/л в группе контроля), при введении ацетилхолина наблюдалось аномальное сужение сосудов, увеличивался размер атеросклеротических бляшек (0,225мм2 у самок в стрессе против 0,030 мм2 в группе контроля) [6, 7]. Воздействие эстрогена на состояние сосудистой стенки зависит от стадии репродуктивного старения женщины и степени прогрессирования субклинического атеросклероза [6].
Bairey Merz и соавт. в исследовании Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) показали, что у пременопаузальных женщин с ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС) (n=13) был значительно снижен Е2, а уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) был повышен (Р<0,05), в сравнении с контрольной группой женщин без ангиографически подтвержденной ИБС (n=82), даже после поправки на возраст [15]. В фазу менопаузального перехода возникает овуляторная дисфункция, и уровень эстрогенов в организме женщины не постоянен. Колебания уровня эстрогенов у женщин в переходный период ассоциированы с развитием вазомоторных симптомов, лабильности артериального давления и настроения, нарушений сна, что лежит в основе снижения качества жизни. Проявления нестабильности гормонального фона возможно корректировать с помощью применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с эстрадиолом [16, 17]. КОК, содержащий эстрадиола валерат и диеногест (клайра), помимо собственно контрацептивного эффекта, продемонстрировал способность снижать вазомоторные симптомы у женщин в перименопаузе [18]. Благодаря динамическому режиму дозирования гормональных компонентов препарат сглаживает суточные колебания уровня эстрадиола [19], негативно влияющих на функцию эндотелия [20]. Применение КОК с идентичным натуральному эстрогеном для ведения женщин в перименопаузе позволяет сохранить оптимальное функциональное состояние ЕР и Эу-Э.
Окно терапевтических возможностей и эу-эстрогенемия
Научные исследования Suzuki и соавт. [14] на грызунах продемонстрировали наличие окна терапевтических возможностей воздействия МГТ на нервную систему. Они наблюдали за возникновением инфаркта мозга после окклюзии средней мозговой артерии у 4 групп овариэктомированных мышей, которым назначали Е2 в ранний или поздний период постменопаузы, либо получавших плацебо. При непрерывном воздействии Е2 на мышей снижался объем поврежденной ткани инфаркта мозга после окклюзии средней мозговой артерии, по сравнению с прекращением приема Е2 или его поздним назначением, а также плацебо. Кроме того, «реэстрогенированные» мыши получали дополнительные преимущества нейрозащиты: меньшая зона инфаркта, меньшее повреждение коры головного мозга и стриатума. Согласно полученным данным исследования, Е2 оказывал протективное действие на ткань головного мозга за счет Ерα-обусловленного подавления воспаления. Так, Е2 регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 и фактор некроза опухоли-α (ФНОα). Исследователи также пришли к выводу, что применение Е2 в случае назначения в сроки, близкие к овариэктомии, эффективно в части нейропротекции и противовоспалительного действия.
Сердечно-сосудистая система и эу-эстрогенемия
В исследованиях KEEPS2 и ELITE3 оценивали «временную гипотезу» при назначении МГТ. В KEEPS приняли участие 727 женщин, рандомизированных на три группы: в первой группе пациентки принимали перорально 0,45 мг конъюгированные эстрогены (КЭЭ), вторая группа использовала трансдермальный пластырь с Е2 – 0,05 мг ежедневно, третья группа получала плацебо. Каждый месяц в течение 12 дней пациентки принимали 200 мг микронизированного прогестерона (П). Средний возраст женщин составил 52,7 года. Ежегодно оценивали изменение толщины интима-медиа (ТИМ) сонной артерии с целью оценки прогрессирования атеросклероза. Кальциноз коронарных артерий (ККА – маркер атеросклеротических бляшек) определяли с помощью компьютерной томографии до и после исследования. Во всех трех группах в течение 4-летнего периода наблюдения темпы увеличения ТИМ сонных артерий статистически не различались. Тем не менее, у женщин, принимающих ГТ, наблюдалась тенденция к меньшему прогрессированию ККА в сравнении с плацебо [5].
В исследовании ELITE были включены 643 здоровые женщины в постменопаузе, которые были стратифицированы в зависимости от времени наступления менопаузы (<6 лет – ранняя постменопауза или ≥10 лет – поздняя постменопауза) попарно [5]. В первой группе получали 17β-эстрадиол перорально в дозе 1 мг/сут и прогестерон 45 мг вагинально по 10 дней ежемесячно [5]. В другой группе принимали плацебо. Результаты исследования продемонстрировали достоверное снижение прогрессирования ТИМ сонной артерии у женщин в ранней постменопаузе 0,0078 мм в год (Р=0,008) по сравнению с плацебо 0,0044 мм в год. У женщин, находящихся в постменопаузе 10 лет и более на момент рандомизации в группах Е2 и плацебо результаты были схожими (0,0088 и 0,0100 мм/г соответственно; Р=0,29), что свидетельствует в пользу того, что реэстрогенизация у пожилых пациентов не оказывает защитного эффекта на сосудистую стенку. В группах Е2 и плацебо с помощью компьютерной томографии (КТ) измеряли показатели кальцинации коронарных артерий (ККА), стенозы, атеросклеротические бляшки. Существенных различий между группами на момент начала терапии не наблюдалось вне зависимости от времени наступления менопаузы. Применение Е2 не оказало существенного влияния на возникновение атеросклероза у женщин в постменопаузе. Согласно данной теории можно говорить о том, что применение Е2 в сроки от 1 года (12 месяцев после последней менструации) до 6 лет менопаузы не может повлиять на ЕР-сопряженные системы в здоровом эндотелии сосудов. Вазомоторная нестабильность может возникать до наступления менопаузы [5], и это идеальное время для оценки возможности для начала применения Е2 с целью профилактики дисфункции эндотелия и поддержания здорового функционирования ССС.
Сердечно-сосудистая система
В сердечно-сосудистой системе существует большое количество ЕРα и ЕРβ. Tarhouni и соавт. [21] изучали скорость прохождения пульсовой волны, отражающей эластичность сосудистой стенки. С возрастом этот адаптивный процесс снижается. Эстрогены, в частности Е2, играют ключевую роль в активации ЕР эндотелия сосудов. Недостаток Е2 в течение длительного времени приводит к упущенной возможности ремоделирования сосудистой стенки, ассоциированного с уменьшением чувствительности ЕРα и снижением эндогенной экспрессии синтазы оксида азота (NO). Tarhouni и соавт. пришли к выводу, что гипоэстрогения в большей степени, чем хронологический возраст, связана со снижением скорости пульсовой волны, обусловленной потерей эластичности.
Barret-Muller и соавт. [22] предложили новую модель для Е2 и ЕР. ЕР, активированный Е2 на поверхности ядра эндотелиальных клеток, образует комплекс с минералокортикоидным рецептором (МР) для дальнейшей модуляции МР регулирования воспалительных гликопротеинов, внутриклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1). ICAM-1 играет важную роль в регуляции проницаемости эндотелия микроциркуляторного русла [23]. При связывании ICAM-1 происходит повышение проницаемости сосудистой стенки, а также изменение трансклеточного и параклеточного механизмов транспорта различных веществ, в том числе высокомолекулярных, через монослой эндотелиальных клеток. При этом выявлено, что существуют два независимых механизма повышения проницаемости сосудистой стенки, реализуемые при связывании ICAM-1. Первый механизм осуществляется в интактном эндотелии с помощью зависимой протенкиназы С. Второй реализуется при участии Src-киназ (нерецепторные протеинкиназы) в условиях индукции воспалительной реакции ФНО, с помощью независимой протеинкиназы-С. Стимуляция ICAM-1 приводит к высвобождению внутриклеточного кальция. Увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме активирует киназу легких цепей миозина, что приводит к сокращению актин-миозиновых филаментов, что в свою очередь способствует сепарации эндотелиальных клеток. Связывание ICAM-1 помогает активации белков Rac (семейство малых GТP-связываюших белков), повышению генерации активных форм кислорода НАДФН-оксидазой и активации ассоциированных матриксных металлопротеаз. Активация матриксных металлопротеаз и ослабление межклеточных контактов эндотелиальных клеток необходимы для миграции лейкоцитов. Кроме того, стимуляция ICAM-1 приводит к фосфорилированию VE-кадгерина, что также необходимо для дестабилизации межклеточных контактов эндотелиоцитов и изменения проницаемости эндотелиального барьера. Новый механизм защиты женщин от ССЗ – Е2-ингибирование МР регуляции генов, способствующих развитию ССЗ [22].
Прекращение МГТ и функциональное состояние ССС
В ходе открытого наблюдения за участницами HERS после окончания исследования в течение 2,7 года у женщин, получавших КЭЭ, было отмечено повышение в 3,3 раза уровня желудочковой аритмии, потребовавшей реанимации, по сравнению с женщинами, получавшими плацебо [24]. Результаты недавнего крупномасштабного популяционного исследования показали, что у женщин, прекративших МГТ, в течение первого года после отмены отмечается повышение смертности в результате ИБС в 2,3 раза по сравнению с женщинами, продолжившими МГТ [25]. Более того, этот риск был значимо выше у женщин моложе 60 лет на момент начала или прекращения лечения. Однако полученные данные подверглись критике в связи с тем, что авторы не исключили из исследования женщин, перенесших нефатальный инфаркт миокарда или инсульт до прекращения приема МГТ [26]. В 2018 г. Mikkola и соавт. провели новое исследование в той же популяции, но исключили из него женщин, перенесших инфаркт миокарда или инсульт до прекращения приема МГТ [26]. Длительность последующего наблюдения пациентов возросла до 4 лет, но полученные результаты не имели значимых отличий от опубликованных первоначально. Сравнение показателей смертности от ССЗ у женщин после отмены МГТ с популяционными данными женщин того же возраста показало их значимое повышение в течение первого года после отмены у женщин моложе 60 лет в том случае, если длительность использования терапии составляла менее 5 лет (стандартизированный показатель смертности (standardized mortality ratio (SMR) 1,52, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,13–2,00) и более 5 лет (SMR 2,08, 95% ДИ 1,44–2,90). Риск смерти от инсульта также повышался в течение первого года после отмены МГТ у женщин моложе 60 лет, если МГТ применялась менее 5 лет (SMR 2,62, 95% ДИ 2,07–3,28) или более 5 лет (SMR 3,22, 95% ДИ 2,29–4,40). Повышения риска смертности от сердечно-сосудистых причин не наблюдалось у женщин моложе 60 лет через 1 год после прекращения лечения или у женщин старше 60 лет, прекративших МГТ [27]. Авторы данного исследования предполагают, что взаимосвязь между прекращением приема МГT и ССС до конца не ясна. Однако резкое повышение смертности по причине ССС в течение 1 года после отмены экзогенных эстрогенов позволяет предположить значение негеномных механизмов: снижение образования NO, приводящее к вазоконстрикции, активация воспалительного процесса, способствующее возникновению острого сердечно-сосудистого события.
Кроме того, возобновление приливов после прекращения лечения может быть связано с повышением симпатической активности и приступов сердцебиения [28], а также способствовать развитию аритмии [29]. Основываясь на полученных данных, авторы подвергают сомнению безопасность неоправданного прекращения МГТ.
Одним из важных аспектов безопасности МГТ является состав и дозы препаратов. В постменопаузе предпочтение отдают низко- и ультранизкодозированным препаратам. Согласно данным исследования EURAS HRT [30] низкодозированный препарат анжелик, содержащий в одной таблетке 17β-эстрадиол 1 мг и дроспиренон 2 мг, снижает риск атеротромбозов, улучшает углеводный метаболизм, а также препятствует развитию абдоминального ожирения и сохраняет композиционный состав тела [31]. Доказана способность дроспиренона в дозе 2 мг блокировать альдостероновые рецепторы, за счет чего происходит снижение эстроген-индуцированной альдостерон-опосредованной задержки воды и натрия, соответственно снижает повышенное артериальное давление и препятствует задержке жидкости [32]. Поскольку некоторые женщины старше 65 лет продолжают нуждаться в системной МГТ по поводу вазомоторных симптомов, не рекомендуется рутинное прекращение лечения. Представляется обоснованным назначение низкодозированной МГТ в ранней постменопаузе и затем переход на ультранизкодозированный режим при сохранении показаний для лечения. Ультранизкая доза эстрогена в препарате анжелик микро (17β-эстрадиол 0,5 мг + дроспиренон 0,25 мг) полностью отвечает современным требованиям при назначении ГТ, позволяет адаптировать лечение менопаузальных симптомов к потребностям и индивидуальному профилю риска пациенток в долговременной перспективе [33].
Заключение
Сегодня в Европе средняя продолжительность жизни женщин достигла 80 лет, из них 30–40% приходится на постменопаузу. К 2050 г. популяция женщин старше 60 лет составит более 30%. Вопрос сохранения качества жизни, поддержания оптимального функционального состояния организма и замедления развития болезней, ассоциированных с естественным старением, приобретают огромное значение. Согласно полученным результатам новых научных исследований, необходимо пересмотреть подход к применению МГТ. Для обеспечения долговременных эффектов эстрогенов необходимо соблюдать сроки их наиболее эффективного использования. Перименопауза является наиболее оптимальным временем начала приема МГТ, что позволяет сохранить оптимальное функциональное состояние ЕР. Более позднее назначение экзогенных эстрогенов не всегда эффективно. По мере увеличения длительности дефицита эстрогенов в организме утрачивается их защитный эффект на органы-мишени. Наиболее чувствительны к снижению уровня Е2 сосудистая стенка и ЦНС. Гипоэстрогения приводит к дисфункции EР и снижению эффективности МГТ. Таким образом, женщины, которым ГТ назначена в перименопаузу по поводу различных менопаузальных симптомов, могут получить множество дополнительных «бонусов», повышающих качество жизни, сохранение функционального состояния ЕР, профилактику заболеваний ЦНС и ССС.
