Частота преждевременных родов (ПР) в развитых странах составляет 5–7%, неонатальная смертность – 28% [1]. Ежегодно в мире рождается 15 млн недоношенных детей [2]. ПР являются комплексной медико-социальной проблемой, связанной с решением задач по улучшению качества последующей жизни детей, родившихся недоношенными и сопряженными материально-экономическими затратами. Тяжесть осложнений, связанных с недоношенностью, пропорциональна гестационному сроку ПР. ПР являются ведущей причиной смертности новорожденных, на их долю приходится 27% потерь в неонатальном периоде, что составляет более миллиона смертей в год [3, 4]. 65% недоношенных детей, родившихся в 22–26 недель беременности, погибают сразу или вскоре после рождения, при этом у выживших новорожденных отмечается высокая заболеваемость, в том числе тяжелые неврологические дефициты. Так, к 30 месяцам жизни у 50% из их числа отмечаются серьезные нарушения моторных и сенсорных функций. При этом у каждого второго ребенка эти нарушения носят необратимый характер. Только 13% выживших новорожденных не имеют тяжелой соматической патологии [5, 6].
Важнейшими составляющими акушерского менеджмента при ПР являются идентификация (диагностика) женщин с истинной угрозой ПР и адекватная терапия угрозы преждевременного прерывания беременности с помощью эффективных и одновременно безопасных медикаментозных средств [7].
Диагностика угрожающих ПР связана с определенными трудностями, так как часто отсутствует специфическая симптоматика. Только около 20% женщин с подозрением на угрозу ПР действительно рожают преждевременно. При этом врач должен принимать решение о целесообразности госпитализации и назначении токолитической и стероидной терапии беременным с жалобами на тянущие боли внизу живота и сомнительными данными объективного исследования. Именно поэтому разработка и внедрение достоверных методов диагностики ПР выходят на первый план [8, 9].
Следующим вопросом после постановки диагноза угрожающих ПР является определение оптимальной тактики ведения беременной. Поскольку при ПР важно успеть провести профилактику респираторного дистресс-синдрома, то задача эффективного и безопасного токолиза является основополагающей [9–12].
В настоящее время с токолитической целью используют селективные β2-адреномиметики (гексопреналина сульфат, фенотерол и др.), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, никардипин), ингибиторы циклооксигеназы (индометацин). Эти препараты имеют ряд побочных эффектов, а самое главное, за исключением селективных β2-адреномиметиков, токолитический эффект не является основным механизмом их действия.
Блокатор окситоциновых рецепторов атозибан был разработан для решения задачи торможения преждевременной сократительной деятельности матки. Он препятствует взаимодействию окситоцина с рецепторами миометрия, что снижает тонус и сократительную активность матки. Кроме того, атозибан конкурентно вступает в связь с рецепторами вазопрессина и угнетает его действие, не оказывая отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему. В настоящее время блокаторы окситоциновых рецепторов рассматриваются как средства первого выбора при ПР в связи с их эффективностью и лучшим профилем безопасности [13–16]. В 2000 г. атозибан введен в клиническую практику медицинских учреждений Европейского Сообщества и применяется более чем в 70 странах [11, 15]. В России атозибан сертифицирован в 2012 году и с 2013 года применяется в практике. В то же время в силу достаточно высокой стоимости препарата опыт его применения в стране пока еще только накапливается и оценка его эффективности и безопасности представляет практический и научный интерес.
Цель исследования: оценить эффективность атозибана в лечении угрожающих ПР.
Материал и методы исследования
В связи с вышеизложенным в 2014–2015 гг. в ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова было проведено обследование и лечение препаратом атозибан 57 пациенток с угрожающими ПР в сроках от 24 до 34 недель беременности.
Критериями включения в исследование служили: удовлетворительное состояние беременной и плода, интактный плодный пузырь, срок беременности 24–33 недели 6 дней, зарегистрированная сократительная деятельность матки (четыре и более схваток за 30 минут продолжительностью не менее 30–40 сек), раскрытие шейки матки от 1 до 3 см и укорочение на 75% от исходной величины, информированное согласие пациентки.
Критериями не включения в исследование были: тяжелые состояния беременной, требующие родоразрешения в экстренном порядке (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тяжелая преэклампсия, эклампсия и др.); дистресс плода; врожденные пороки развития плода или плаценты; антенатальная гибель плода; хориоамнионит или другой острый инфекционный процесс; повышенная чувствительность к атозибану.
Атозибан вводили внутривенно после диагностирования угрожающих ПР в три этапа:
- 1-й этап – в течение 1 минуты вводился 1 флакон (0,9 мл) препарата без разведения (начальная доза 6,75 мг);
- 2-й этап – в течение 3 часов производилась инфузия препарата в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/час, доза атозибана 18 мг/час);
- 3-й этап – продолжительная до 45 часов инфузия препарата в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/час, доза атозибана 6 мг/час).
Общая продолжительность лечения не превышала 48 часов. Максимальная доза атозибана на весь курс составляла 330 мг.
Степень эффективности токолиза определяли по длительности пролонгирования беременности (48 часов, 7 суток, более 14 суток).
При оценке эффективности токолитической терапии также учитывали субъективную оценку самочувствия пациенткой в течение первых 3 часов, через 24 и 48 часов лечения. Для этого использовали шкалу самооценки («самочувствие ухудшилось», «не изменилось», «незначительно улучшилось», «значительно улучшилось», «ничего не беспокоит»).
Для объективной оценки эффективности токолитической терапии использовали клиническую оценку тонуса матки при пальпации, определение частоты и длительности схваток, характер и частоту сердечных сокращений плода по данным кардиотокографии, динамический контроль состояния шейки матки – через 2 часа и 48 часов от начала лечения с помощью ультразвуковой цервикометрии.
Статистический анализ полученных результатов проведен с помощью статистической программы SPSS Statistics v19.
Результаты исследования
Возраст беременных колебался от 24 до 40 лет. В подавляющем большинстве наблюдений у беременных была отмечена экстрагенитальная патология (91,2%). Наиболее часто имели место хронический пиелонефрит (28,1%), варикозное расширение вен нижних конечностей (14%), заболевания желудочно-кишечного тракта: хронический гастрит, язвенная болезнь в стадии ремиссии, перенесенный гепатит С (12,3%). С достаточно высокой частотой встречался сахарный диабет (8,8%). Крайне отягощенный соматический анамнез (рак молочной железы, неоднократные курсы полихимиотерапии) имел место в одном случае.
Практический у каждой второй беременной имелась гинекологическая патология (49,1%). Наиболее часто беременные страдали бесплодием (21,1%), миомой матки (7,0%) и хроническими воспалительными процессами в половой системе (7,0%).
Первые роды предстояли 49 (86%) беременным, повторные – 8 (14%). Первобеременных было 37 женщин (64,9%). В 7% случаев отмечалось 1–2 искусственных абортов в анамнезе, в 21,1% – 1–3 самопроизвольных прерываний беременности в ранние сроки. У каждой 10-й пациентки в анамнезе были ПР (10,5%).
У каждой пятой женщины с угрожающими ПР данная беременность наступила в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий. При этом в 14% имело место многоплодная беременность (3 дихориальные и 4 монохориальные двойни, одна трихориальная тройня).
Среди повторнородящих 6 (10,5%) беременных имели рубец на матке после кесарева сечения.
В каждом пятом наблюдении беременность протекала с угрозой прерывания в 1-м триместре беременности, по поводу чего женщины получали стационарное лечение. Еще у 10,5% имел место угрожающей поздний выкидыш. У 15,8% данное осложнение встречалось как в первом, так и во втором триместре. В связи с истмико-цервикальной недостаточностью у 16 женщин на шейку матки были наложены швы в сроках 18–21 неделя беременности.
Из других осложнений беременности наиболее часто отмечены анемия беременных, а также плацентарная недостаточность и задержка роста плода (по 14% наблюдений).
Срок беременности при поступлении колебался от 28 до 33 недель и в среднем составлял 31,02±1,44 недели. В 45 наблюдениях беременность была одноплодной, в 11 имели место двойни и в одном случае – тройня. Средний срок беременности – 216,49 дня при одноплодной и 211,17 дня при многоплодной беременности. Длина шейки матки по данным эхографической цервикометрии составляла от 7 мм до 28 мм (2,36±0,49 мм). Оценка зрелости шейки матки по модифицированной шкале Бишоп составляла от 4 до 9 баллов (5,32±0,86).
У двух беременных с одноплодной беременностью имело место тазовое предлежание плода, у остальных – головное. При многоплодной беременности имело место разное сочетание предлежания плодов.
Всем беременным после установления диагноза угрожающие ПР была начата профилактика респираторного дистресс-синдрома плода дексаметазоном в курсовой дозе 24 мг.
До поступления в стационар две пациентки получали лечение гексопреналином (гинипрал) и восемь – нифедипином. Перед началом токолиза атозибаном указанная терапия была отменена.
В двух наблюдениях многоплодной беременности через 2 дня после первого курса был проведен повторный курс токолиза атозибаном. В 7% наблюдений после токолитической терапии беременные прошли курс магнезиальной терапии в отделении патологии беременности.
В 41,1% наблюдений у женщин со сроком беременности менее 32 недель по завершении токолиза интравагинально был назначен микронизированный прогестерон по 200 мг/сутки (на ночь).
Подавляющее большинство пациенток отметили улучшение состояния в течение первых 3 часов (2,25±0,63) от начала лечения. По шкале самооценки незначительное улучшение с началом терапии (через 3 часа) отметили 16 (28,1%) пациенток, значительное улучшение – 37 (64,9%) человек, через 24 часа – все беременные.
При оценке результатов токографического контроля за характером сократительной деятельности матки и сердцебиения плода устойчивая нормализация наступала в среднем через 2,64±0,89 часа. Однако следует отметить, что в некоторых наблюдениях с исходным нарушением сердечного ритма плода улучшение наступало сразу после введения загрузочной дозы одновременно с нормализацией тонуса матки (рис. 1).
В двух наблюдениях у беременных двойней в сроке 31 и 32 недели беременности, несмотря на лечение, токолитический эффект не был достигнут. Через 2 часа от начала токолиза при сохранении интенсивности сократительной активности матки зафиксирована дальнейшая динамика сглаживания и раскрытия шейки матки, токолиз был прекращен и беременные родоразрешены.
В одном случае у пациентки с двойней по данным контрольной эхографической цервикометрии через 48 часов от начала лечения, несмотря на нормализацию тонуса матки и регресс ее сократительной активности, отмечено укорочение длины шейки матки с 1,5 до 0,5 см. Однако в данном наблюдении беременность была пролонгирована более чем на 7 дней.
У беременной с трихориальной тройней, поступившей в 31–32 недели беременности, в результате токолиза роды удалось отсрочить на 7 дней.
Следует отметить, что серьезных побочных эффектов не было отмечено ни в одном наблюдении. В отдельных наблюдениях беременные на фоне введения нагрузочной дозы отмечали чувство жара или легкое головокружение (3,51%). При тщательном прицельном опросе некоторые женщины указывали на чувство легкой тошноты (7,02%) или легкую головную боль в первые часы лечения (3,51%). Ни в одном наблюдении не потребовалось прерывать лечение в связи с непереносимостью препарата или по другим причинам, кроме прогрессирования родов.
Проведенный анализ исходов показал, что пролонгировать беременность более 48 часов удалось в 96,5% наблюдений: в 19,3% – ≥7 дней от начала терапии, в 77,2% – ≥14 дней. В 33,3% наблюдений роды были своевременными (рис. 2).
Длительность пролонгирования беременности составила 28,76±15,22 дня. Срок родов колебался от 30 до 40 (35,13±2,47) недель.
Масса плода при рождении варьировала от 1370 до 3490 г (2448, 56±528,75), рост – от 41 до 50 см (46,77±2,64). Оценка состояния по шкале Апгар при рождении колебалась от 6 до 9 баллов: 7,54±0,75 на 1-й минуте и 8,44±0,75 на 5-й минуте.
В 68,4% произошли роды через естественные родовые пути, в 31,6% – путем кесарева сечения. Преждевременное излитие околоплодных вод имело место в 26,3%, острая интранатальная гипоксия плода – в 3,5% случаев.
Из 18 родоразрешений путем операции кесарева сечения – 6 в плановом и 12 – в экстренном порядке. Показаниями к операции кесарева сечения служили прогрессирующая плацентарная недостаточность, неправильные положения плода, рубец на матке, совокупность относительных показаний.
Обсуждение
В 96,5% наблюдений угрожающих ПР благодаря токолизу атозибаном беременность была пролонгирована более чем на 48 ч. Таким образом, полный курс профилактики респираторного дистресс синдрома новорожденного был завершен почти во всех случаях.
Подобную эффективность (79,9–92,7%) показали в своих исследованиях ряд других авторов [17, 18].
Все дети от женщин, которые завершили курс токолитической терапии, родились в удовлетворительном состоянии, перинатальных потерь не было. В целом, в нашем наблюдении у каждой третьей женщины удалось пролонгировать беременность до доношенного срока.
Следует отметить относительно невысокую частоту оперативного родоразрешения (31%), которое в основном имело место при многоплодной беременности. Подавляющее большинство одноплодных беременностей и две многоплодных (двойни) завершились самопроизвольными родами.
Токолитическая терапия атозибаном была эффективной как при одноплодной, так и при многоплодной беременности. В среднем длительность пролонгирования составила 21,7±15,7 дня при одноплодной и 22,13±20,61 дня при многоплодной беременности (p>0,05). В нашей серии наблюдений период пролонгации многоплодной беременности имел тенденцию превышать таковой у одноплодной. Однако данное различие объясняется более ранними сроками появления симптомов угрожающих ПР в этой группе. Кроме того, наблюдения неэффективности токолиза чаще встречались при многоплодной беременности.
В этих наблюдениях при поступлении в стационар схватки отмечались каждые 3–4 минуты продолжительностью по 40 секунд, длина шейки матки до 1 см, канал пропускал 2 пальца свободно (4 см). Через 2 часа от начала токолиза, при сохранении интенсивности сократительной активности матки зафиксирована дальнейшая динамика сглаживания и раскрытия шейки матки, токолиз был прекращен, и беременные были родоразрешены путем операции кесарева сечения в связи с тазовым предлежанием плодов и недоношенным сроком беременности. Наиболее вероятной причиной неэффективности токолиза явилось позднее поступление беременных в стационар для начала терапии. Так, в мультицентровом исследовании, проведенном в 6 европейских странах, было проведено сравнение эффективности терапии атозибаном при ее начале у женщин, имеющих классическую картину угрожающих ПР (активность родовой деятельности, степень и динамика раскрытия шейки матки), и женщин с неполной симптоматикой и «упреждающим» токолизом [19].
Полученные результаты показали, что в группе с ранним началом токолиза количество женщин, у которых удалось пролонгировать беременность более чем на 48 часов, было достоверно выше (88,9 против 76,1%, р=0,03).
Следует отметить достаточно быстрое наступление эффекта от токолиза у остальных женщин. Так, в подавляющем большинстве наблюдений (93%) субъективное улучшение самочувствия беременных и объективно подтвержденное снижение интенсивности родовой деятельности были достигнуты в первые три часа лечения. При этом, как было показано выше, это сочеталось с улучшением состояния плода, связанного с нормализацией тонуса матки и восстановлением кровообращения в системе мать-плацента-плод.
Атозибан показал хорошую переносимость. Не было наблюдений, в которых лечение было бы отменено из-за его непереносимости. На хорошую переносимость токолитической терапии атозибаном также указывают другие авторы [18, 20, 21].
Побочные эффекты в нашем исследовании выявлены только в единичных наблюдениях, носили невыраженный характер и обычно проявлялись в начале терапии при введении нагрузочной дозы и введении препарата с высокой скоростью. Как было показано H. Helmer и соавт. (2003), частота побочных эффектов при лечении атозибаном не превышала 6%, при этом в 20,2% наблюдений они развивались при введении первой болюсной дозы. Авторы добились существенного снижения частоты этих эффектов, увеличив время введения болюсной дозы с одной минуты до трех.
Таким образом, атозибан показал себя эффективным и безопасным токолитиком при лечении угрожающих ПР, как при одноплодной, так и при многоплодной беременности.
