Актуальность изучения фенотипических критериев дисплазии соединительной ткани (ДСТ) для неонатологов, акушеров и гинекологов обусловлена распространенностью малых неклассифицируемых форм ДСТ преимущественно среди женского населения, малой выявляемостью и низкой распознаваемостью синдрома, скудными проявлениями в период новорожденности и детства, с последующей генерализованной манифестацией в пубертате и в молодом возрасте, неожиданной реализацией в трагедийные ситуации в акушерстве и гинекологии, при одновременном отсутствии четких критериев лабораторной диагностики.
Особую актуальность проблема ДСТ приобретает в акушерстве и гинекологии, так как наследственный характер ДСТ характеризуется превалированием «материнского эффекта» в 93,4% случаев. Отсутствие клинических проявлений ДСТ у новорожденных, несмотря на накопление признаков ДСТ у их родителей в 73,8% случаев, требуют обязательного изучения фенотипических проявлений ДСТ в 3–4 поколениях [1].
Особенности манифестации клинических проявлений в течение жизни, полиорганность и полисистемность поражения требуют совместной курации различными специалистами. Общепризнано, что высокими диагностическими критериями для постановки диагноза ДСТ являются: искривления позвоночника, астеническая форма грудной клетки, гипотония, гипотрофия, плоскостопие, гипермобильность суставов (ГМС), миопия, астигматизм, пролапс митрального и других клапанов сердца, нефроптоз и др. [2–8]. Однако данные критерии в период новорожденности отсутствуют в 100% случаев, проявляются в детстве, манифестируют в 80% случаев к 40 годам, нередко нося молниеносный характер с эффектом неожиданности и трагедии.
Общепринято, что для постановки диагноза ДСТ необходимо 3–6 критериев [2]. Но форма ДСТ, перекрестность критериев при классифицируемых и неклассифицируемых формах ДСТ, их совокупность, проградиентность течения синдрома, условия окружающей среды и социума, возраст и их сочетание формируют «замкнутый» круг в попытках идентификации формы ДСТ.
Сложность работы с больными с ДСТ ведет к попытке упростить произвольный набор критериев, что в сочетании с поверхностным подходом, приводит к потере их диагностической ценности и «размыванию» понятия ДСТ [8]. Ошибочный подбор фенотипических критериев с последующей попыткой применения к выбранной когорте больных фундаментальных методов исследования, с последующей публикацией результатов, крайне затрудняет анализ последних достижений в изучении синдрома ДСТ.
В литературе имеется совокупность фенотипических маркеров, которые обладают большей или меньшей прогностической ценностью при постановке диагноза ДСТ. Однако более чем в 50% случаев возрастные рамки при работе с этими маркерами не учитываются. Пациент из детской поликлиники переходит во взрослую и «теряется» ввиду «неактуальности» ряда начальных проявлений ДСТ для специалистов амбулаторного звена «взрослых» поликлиник, их непонимания друг друга. Если в период новорожденности, в дошкольный и школьный возраст постановка диагноза ДСТ с последующим дифференцированным ведением пациента крайне актуальна, так как может предотвратить трагедии, то у лиц старшей возрастной группы выявление указанных критериев нивелируется тяжестью сопутствующей патологии, обусловленной возрастом и ДСТ. Динамика видоизменений маркеров ДСТ в различные периоды жизни индивида представляет существенную ценность, а клинико-генеалогический подход в детстве и при работе с молодыми больными приобретает определенную актуальность.
Поэтому на акушеров-гинекологов и неонатологов ложится ответственность по знанию, раннему выявлению клинических проявлений синдрома ДСТ, своевременному выделению дифференцированных групп больных. Патогенетически обоснованная тактика ведения больных с ДСТ отсрочит первичную манифестацию ряда значимых клинических проявлений заболевания, прогрессирование уже имеющихся, предотвратит инвалидизацию, а иногда и летальные исходы.
Материали методы исследования
Обследованы 614 женщин с классифицируемыми и неклассифицируемыми формами ДСТ: 1-я группа – 268 первобеременных первородящих (средний возраст – 24,8±3,46 года), 2-я группа – 346 гинекологических больных с пролапсом гениталий (средний возраст 44,5±10 лет). Использованы общеклинические лабораторные методы исследования; физикальные, инструментальные (электрокардиография, ультразвуковое исследование, эхокардиография, рентгенологические методы исследования, магнитно-резонансная томография, комплексное уродинамическое исследование), гистологические методы исследования, исследование микроциркуляции. Данные о среднем арифметическом представлены в виде М±m, где М – среднее арифметическое, m– погрешность среднего (среднее квадратичное отклонение среднего квадратичного по группе), s– среднеквадратичное отклонение, р – достоверность. За статистическую достоверность различий принимали p<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Ранее нами была опубликована шкала фенотипических маркеров для обоснования постановки диагноза синдрома ДСТ у больных с пролапсом гениталий [3, 4], средний возраст которых составил 38,9 года. Данная шкала учитывала ретроспективный анализ особенностей течения беременности и родов. Все критерии суммировались с выведением 3 групп больных по тяжести клинических проявлений ДСТ в зависимости от количества набранных баллов, в том числе и с учетом особенностей течения беременности и родов. Однако экстраполяция указанной шкалы в ряде работ на молодых первородящих пациенток не оправдана.
Синдром ДСТ по манифестации признаков имеет ряд основных особенностей: 1) накопление и утяжеление ряда признаков в процессе онтогенеза; 2) ослабление некоторых признаков в процессе жизни (например, ГМС); 3) накопление, увеличение частоты встречаемости признака при вертикальной передаче. Поэтому серьезный профессиональный подход к диагностике ДСТ крайне необходим.
Синдром ДСТ реализуется преимущественно по женской линии и у родственников первой линии (мать, сестра) выявляется в 93,4 и 84,6% случаев [1]. Частота встречаемости малых аномалий развития сердца в семейном случае мать-пробанд и мать-сибс-пробанд достигает 36,1 и 24,6% соответственно, в то время как в цепочке отец-пробанд, отец-ребенок-сибс – 3,3%. Передача признаков в цепочке бабушка-мать-пробанд составляет 29,5%.
Для синдрома ДСТ характерно не «растворение» признака в семье, популяции, а наоборот, его накопление, как вертикально (бабушка, мать, пробанд), так и горизонтально (мать, сестра, двоюродная сестра, племянница). Так, если у бабушек и дедушек, по данным Е.В Стрельцовой [1], частота встречаемости достигает 60,9%, а у сестер и братьев родителей – 58–66,6%, то у родителей ребенка и его сибсов признаки ДСТ реализуются в 98,1–93,4% случаев.
Из особенностей течения беременности и родов у матерей с ДСТ следует выделить: угрозу прерывания беременности в сроке до 12 нед в 20% случаев [1], а по нашим данным – в 42% случаев в сроке до 22 нед [3–5], преждевременные роды в сроке 34–37 нед – 19,7% [1], в нашем случае – в 31% случаев в сроке 32 нед и более [3–5]. Синдром задержки роста плода был отмечен в 29,5% случаев, рождение детей с признаками морфофункциональной незрелости – в 22,9% [1]. Чем более выраженными были проявления ДСТ, тем чаще встречались подобные закономерности [3].
Незначительная тенденция к уменьшению весоростовых показателей детей с ДСТ при рождении является достоверным постоянным критерием. Причем чем более выраженными были проявления ДСТ, тем чаще рождались дети с более низкой массой тела – 54 против 34,3% [3–5]. Нами выявлена корреляция между степенью пролапса митрального клапана (то есть тяжестью ДСТ) и массой тела новорожденного: чем больше степень пролапса, тем меньше была масса тела ребенка при рождении (–0,537*, р=0,048).
Средний вес новорожденных при ДСТ составил 2859±64,7 г против 3036,7±56,8 у новорожденных без ДСТ; t=2,05, 0,01<p<0,05), роста (47,0±1,5 против 50,9±1,2; t=2,03, 0,01<p<0,05) и окружности грудной клетки (34,0±0,7 против 36,2±0,8, t=2,07; 0,01<p<0,05) [6, 7].
Синдром ДСТ характеризуется минимальными проявлениями в период новорожденности и нарастанием признаков в более старшем возрасте, которые в ряде случаев являются предикторами внезапной смерти в старшей возрастной группе, тем самым определяя танатогенез [7].
Наличие у новорожденных детей малых аномалий развития, патогномоничных для ДСТ, минимально. Диагностический коэффициент гипопластического телосложения с отставанием от нормы всех параметров в сочетании с тремя и более микроаномалиями не превышает 2,21, арахнодактилия – 2,22, искривление оси туловища – 0,81 [8]. Некоторые авторы выявляют достоверно чаще такие признаки, как варусные стопы, кривошея, дисплазия тазобедренных суставов [1]. Однако такие патогномоничные критерии, как диспластические изменения клапанов сердца и сосудов, у новорожденных отсутствуют и начинают проявляться лишь к школе [8].
Некоторые исследователи указывают на наличие миотонического синдрома у детей с ДСТ при рождении, однако результаты недостоверны – 13,04 против 9,09% в контроле. И только к 4-му мес жизни превалирует отчетливая тенденция к отставанию статико-моторного развития и к снижению мышечной силы в 36,9% случаев, а также изменения в становлении нервно-психического развития – мелкой моторики, активной речи, навыков в более позднем возрасте. [10]. Процессы замедления адаптации очевидны.
Дальнейшая прогностическая значимость признаков ДСТ определяется быстротой прогрессирования, в ряде случаев с развитием инвалидизирующих последствий (rs=0,65, p<0,05) [7].
Последующие метаморфозы являются уже результатом дезадаптации. Так, астенический тип конституции, дисгармоничность массово-ростовых показателей, дефицит массы тела, высокий рост являются стойкими маркерами ДСТ не только у детей раннего возраста и в пубертате, но и во взрослом возрасте, а их частота варьирует от 34,1 до 76,5%, что в два раза чаще по сравнению с контролем. Отставание в росте и избыточная масса тела не превышают 16,5 и 5,9% соответственно[1]. В дошкольном возрасте начинают проявляться и другие костно-мышечные дисплазии: ГМС (I=4,50), арахнодактилия (I=4,12), кифосколиоз (I=3,49), брахидактилия (I=1,67), деформация грудной клетки (I=1,48), сколиоз (I=1,19), плоскостопие (I=1,19) [7]. Дисморфия в виде превышения размеров рук над длиной тела выявляется у 42% больных с ДСТ [1]. Причем даже после совершеннолетия динамика дисморфии продолжается.
Нами было отмечено, что перечисленные критерии, а также такие критерии, как длина кисти, отношение длины кисти к росту, длина среднего пальца кисти, соотношения верхнего и нижнего сегментов туловища, отношение длины стопы к росту, патогномоничные для ДСТ, достигали максимума у гинекологических больных, средний возраст которых составил 44,5±10 лет по сравнению с первобеременными первородящими в возрасте 24,8±3,46 года [9]. У больных с пролапсом гениталий старческого возраста отношение длины кисти к росту и стопы к росту будут продолжать видоизменяться в виду уменьшения роста.
Положительный тест запястья, тест большого пальца выявлялся у 15,2 и 29,5% школьников [1]. В нашем исследовании положительный тест лучезапястного сустава у первобеременных первородящих был выявлен у 151 (56,3%) больных, а положительный тест большого пальца – у 78 (29,1%). У больных с пролапсом гениталий за счет увеличения индекса массы тела тест лучезапястного сустава был в 2 раза ниже – в 122 (35,2%) случаях, а следовательно, также не мог быть стойким критерием. Вместе с тем, тест большого пальца кисти оставался неизменным у 78 (29,1%) и 102 (29,5%) больных в акушерской и гинекологической группе соответственно.
Таким образом, даже костные критерии не являются постоянными у пациенток взрослой группы. И если в период новорожденности превалируют клинические проявления, связанные с замедлением процессов адаптации, то в подростковом и юношеском возрасте, а также у молодых больных, ведущими являются проявления дисморфии, дисгармоничности и др., что в свою очередь является результатом нарушений процессов дезадаптации.
С возрастом манифестируют проявления мышечной дисплазии: нарушение осанки, мышечная гипотония, ГМС, вывихи. Так, если для детей 3–6 лет в 40% случаев характерен легкий синдром ГМС (выраженные формы не превышают 47,6%), то в возрасте 7–11 и 12–16 лет ДСТ реализуется в выраженные проявления ГМС у 87,1 и 70,8% случаев соответственно [1].
Несмотря на то что синдром ГМС у детей коррелирует со стигмами, а также с астенической конституцией, тем не менее, согласно международным критериям, оценивать ГМС как достоверный признак постановки диагноза ДСТ в возрасте до 23 лет не рекомендуется. Частота синдрома ГМС с возрастом уменьшается, но тем выше становится его диагностическая ценность по сравнению с детским возрастом. Так, в нашем исследовании у акушерских больных (средний возраст 24,8±3,46 года) ГМС была выявлена у 173 (64,6%) больных по сравнению с 189 (54,6%) больными с пролапсом гениталий (44,5±10 лет). Выраженность ГМС в молодой группе составила 4,3±3,09 балла, а у больных с пролапсом гениталий – 3,01±2,44 балла. Несмотря на то что пациентки с пролапсом гениталий были в два раза старше акушерских больных, различия в частоте ГМС не превышали 10%. Чем более выраженными были проявления ГМС, тем более тяжелыми фор мами (в 72,8% случаев) был представлен пролапс гениталий [11]. Поэтому ГМС у пациенток более старшей возрастной группы имеет существенную диагностическую и прогностическую ценность [11].
Если у детей дошкольного и младшего школьного возраста частота плоскостопия, плосковальгусной стопы достигала 15–15,3% [1], то к подростковому возрасту патология манифестировала у 60,5% больных [7]. В нашем исследовании отмечено дальнейшее прогрессирование плоскостопия: у молодых пациенток 1-й группы частота плоскостопия выявлена в 118 (44%) случаев, а у гинекологических больных 2-й группы – в 226 (65,3%). Причем чем ниже был подометрический индекс стопы (тяжелее плоскостопие), тем более тяжелыми формами был представлен пролапс гениталий с преимущественным преобладанием апикальных форм и ректоцеле III степени, а также синдромом протрузии и релаксации тазового дна (–0,715**, р=0,001).
Именно в подростковом возрасте достигает максимума манифестация нарушения осанки и сколиоза – у 64,8% больных по сравнению с 11,7–30,5% – у детей младшей возрастной группы [1, 7]. В нашем исследовании достоверных различий частоты сколиоза и нарушения осанки в молодой и старшей возрастной группах выявлено не было: 76,8 и 49,8%. Однако такой феномен ДСТ, как «симптом плоской спины» у пациенток с тяжелыми формами пролапса гениталий достигал 117 (66,7%). Остеохондроз из 4,7% в юношеском возрасте к возрасту 25–4 4 лет трансформировался в 29,8–34,1% случаев у акушерско-гинекологических больных.
С возрастом отмечено нарастание стигм дизэмбриогенеза. Если в возрасте 3–6 лет количество стигм достигало 7,9±0,4, то в возрасте 7–11 лет – 10,9±0,4. Если у детей школьного и дошкольного возраста превалировали челюстно-лицевые аномалии и аномалии полости рта (до 46%) [7], то в нашем исследовании у молодой группы обследуемых (первородящие первобеременные) они не превысили 20%.
Кроме того, в старшей возрастной группе больных с пролапсом гениталий по сравнению с более молодыми пациентками из акушерской группы и школьниками нами отмечено уменьшение часто- ты встречаемости таких признаков, как аномальный прикус (15,9 и 18,7%, 46%), дистрофия эмали (13,3 и 18,7%), адентия, гиподентия, олигодентия (5,7 и 8,2%), неправильный рост зубов (46 и 16%), что, вероятно, обусловлено обращением пациенток к смежным специалистам. И только такой признак, как «арковидное небо» был постоянен – 27,2 и 35,4% у гинекологических и акушерских больных.
Именно в школьном возрасте начинаются висцеральные проявления ДСТ: патология клапанов сердца – у 23% школьников (I=0,84), патология зрения (близорукость) – у 54% (I=0,52) [7]. По результатам нашего исследования, с возрастом частота пролапсов клапанов сердца возросла до 88% – пролапс митрального клапана; пролапс трикуспидального клапана – 25 и 15% у акушер- ских и гинекологических больных соответственно. Регургитация на двух клапанах (митральная и трикуспидальная) встречалась в 107 (39,9%) и 143 (47,7%) случаях у больных 1-й и 2-й групп, регургитация на трех клапанах – в 27 (10,0%) и 75 (25%) случаях соответственно. Миксоматозная дегенерация в 1-й и 2-й группах была выявлена в 65 (20,5%) и 43 (14,3%) случаях соответственно. Вместе с тем, с возрастом отмечено уменьшение частоты пролабирования клапанов.
При эхокардиографии были выявлены следующие закономерности: увеличение конечного диастолического объема левого желудочка с увеличе- нием роста пациентки (0,538**, р=0,007), корре- ляции с долихостеномелией (0,419*, р=0,047), что свидетельствовало о правильной выборке больных. Средний возраст манифестации близорукости у акушерских и гинекологических больных составил 16,4±5,87 года и 14,8±4,8 года соответственно. Грыжи и птозы внутренних органов (не считая пролапса гениталий) с 12,7 и 6,7% соответственно у акушерских пациенток (1-я группа) увеличились до 19,4 и 10,2% у гинекологических больных (2-я группа).
Дисфункции пищеварительного тракта и биллиарной системы из 4,7–23,5% у детей дошкольного и школьного возраста трансформируются у акушерско-гинекологических больных в 64,2% стойких органических изменений, таких как гастроптоз – 3,5%, язвенная болезнь – 5,5%, хроническийколит/синдром раздраженной кишки – 10,8%, калькулезный холецистит – 9,8%, хронический некалькулезный холецистит – 10,9%, дискинезия желчевыводящих путей – 11,9% и др.
В школьные годы начинают проявляться и закрепляются и другие синдромы, ведущие к ухудшению качества жизни: вегетативная дисфункция (у 39%), астенический (у 32%), косметический (у 27%) и вертеброгенный (у 21%) синдромы, а также синдромы, которые клиницистами смежных специальностей рассматриваются как предикторы внезапной смерти: аритмический (у 11%), клапанный (у 8%), сосудистый (у 7%), пресинкопы, синкопы (у 2%), что и определяет танатогенез подростков и молодых лиц [7].
К возрасту 24 лет у первобеременных 1-й группы мы выявили такие нарушения ритма, как синдром WPW – в 9,3% случаев, неполная блокада правой ножки пучка Гиса – 8,9%, экстрасистолии – 8,9%, синдром ранней поляризации желудочка – 9,3%, а у гинекологических больных (2-я группа) – нарушения ритма и проводимости достигли 33,3%, причем в группе с выраженными проявлениями – 50%. Частота вегето-сосудистых дисфункций достигла 60%.
Указаний на варикозную болезнь у детей дошкольного возраста мы не нашли. Имеются лишь единичные работы о начальной манифестации варикозной болезни у лиц юношеского возраста. Если в I группе варикозная болезнь была выявлена нами у 41 (15,2%) первобеременной, то к возрасту 40 лет частота варикозной болезни у пациенток 2-й группы достигла 136 (39,5%), геморроя – у 65 (24,3%) и 107 (30,9%) больных соответственно. Среди пациенток с тяжелыми степенями пролапса гениталий частота варикозной болезни достигла 64,0%, из них 8,0% больных были оперированы, а 6,0% пациенток страдали тяжелой хронической венозной недостаточностью с трофическими нарушениями.
Работами проф. Ю.Т. Цуканова (2005) и его школой более чем на 1500 больных было показано, что варикозная болезнь в общепринятом смысле у больных с ДСТ является проявлением системного поражения всего бассейна нижней полой вены, которое на начальных этапах реализуется в виде ортостазозависимой флебопатии. Так, рефлюкс яичниковых вен достигает 31,7%, эктазия тазовых вен и сплетений – 44,4%, рефлюкс на венах промежности – 71,8%, рефлюкс из тазовых вен по круглым связкам матки – 16,2%, и др.
В 2007 г. мы показали, что для пациенток с пролапсом гениталий характерна системность изменений сосудистого тонуса не только в бассейне нижней полой вены, но и в бассейне верхней полой вены. Снижение тонуса венозных сосудов в бассейне верхней полой вены превышало норму в 2–3 раза по сравнению с контрольной группой, что делало возможной передачу дыхательных колебаний на сосуд, определяло лабильность перфузии и увеличение ее объема, вело к нарушению венулярного гемостаза и нарушениям микроциркуляции. Тяжесть пролапса гениталий находилась в прямой зависимости от максимальной относительной амплитуды дыхательных волн (0,823**, р=0,023) [12], то есть чем лабильней и податливей была стенка вены, тем тяжелее развивался пролапс гениталий. Указанные конституционально и генетически обус- ловленные изменения микроциркуляторного русла, предшествующие варикозной болезни, в школьном возрасте ограничиваются лишь вегетативной лабильностью, головными болями, астеническим синдромом с реализацией в процессе жизни в серьезные осложнения.
Нами была выявлена склонность к образованию гематом после ушибов у 25 (9,3%) и 99 (28,6%) пациенток, выраженная склонность к образованию гематом после ушибов – у 80 (29,9%) и 122 (35,3%) больных 1-й и 2-й групп соответственно.
С такой когортой «неотягощенных» молодых пациенток, у которых ведущим и порою единственным клиническим проявлением является наличие пролапса митрального клапана, встречается впервые акушер-гинеколог в период беременности и родов. А между тем, у 11% молодых лиц, умерших внезапной смертью, при вскрытии был диагностирован пролапс митрального клапана [13]. Напомним, что частота миксоматозной дегенерации в нашем исследовании достигла 65 (20,5%) и 43 (14,3%) случаев в 1-й и 2-й группах соответственно.
В данной статье мы не коснулись взаимосвязи и корреляций фенотипа ДСТ с особенностями течения беременности и родов, механизмов формирования различных форм пролапса гениталий от форм и фенотипа ДСТ, особенностей их формирования от типа гемодинамики, корреляционной взаимосвязи ДСТ и патологией органов таза – это темы других статей.
Заключение
Целью данной статьи было показать актуальность физикальной идентификации синдрома ДСТ, беззатратной материально, но сложной и крайне тру- доемкой для исполнителя. При работе с достаточно однородной группой больных – женщины в возрасте 20–50 лет – нами была показана зависимость совокупности и видоизменяемости критериев только от одного параметра – возраста. Манифестирующие признаки синдрома ДСТ на протяжении жизни не являются постоянными и определяются формой ДСТ, возрастом, степенью инволютивных процессов, скоростью манифестации, а поэтому не могут быть применены одинаково к больным молодого возраста и лицам старше 40 лет.
Работа с больными с ДСТ требует знания специальной литературы по указанной тематике, привлечения специалистов смежных специальностей и профессионального терпения. Добросовестный и грамотный подход, квалифицированная курация пациентов с ДСТ с учетом возрастных групп определит дифференцированное ведение пациентов в период новорожденности, беременности, родов и послеродовом периоде, что отдалит первичную манифестацию некоторых клинических проявлений ДСТ, прогрессирование уже имеющихся, улучшит качество жизни.
