1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия;
2) ФГБУН «Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова» Российской академии наук, Москва, Россия
Цель. Оценить диагностическую значимость определения внеклеточной фетальной ДНК в плазме крови беременных с преэклампсией и задержкой роста плода.
Материалы и методы. В ходе исследования изучены образцы плазмы крови 55 женщин. Беременные были разделены на группы: группу 1 составили 17 беременных с преэклампсией и задержкой роста плода, группу 2 – 19 пациенток с подтвержденным диагнозом преэклампсии без задержки роста плода, группу 3 – 19 женщин с физиологическим течением беременности. У всех пациенток с использованием метода количественной полимеразной цепной реакции измеряли уровень внеклеточной фетальной ДНК в плазме крови путем определения концентрации гиперметилированной части гена RASSF1A.
Результаты. Выявлено, что уровень внеклеточной фетальной ДНК у беременных с преэклампсией и задержкой роста плода (284 ГЕ/мл при нарушениях фетоплацентарного кровотока по данным допплерометрии; 339 ГЕ/мл при отсутствии нарушений фетоплацентарного кровотока) достоверно выше по сравнению с группой беременных с преэклампсией (79 ГЕ/мл) и группой условно здоровых беременных (25 ГЕ/мл). Показано, что уровень внеклеточной фетальной ДНК у беременных с преэклампсией и задержкой роста плода без нарушений фетоплацентарного кровотока является показателем задержки роста плода при пороговом значении 201 ГЕ/мл с чувствительностью 80% и специфичностью 89%.
Заключение. Полученные результаты указывают на возможность использования количественного определения уровня внеклеточной фетальной ДНК в плазме крови для выявления группы риска по развитию задержки роста плода у беременных с преэклампсией. Количественное определение уровня внеклеточной фетальной ДНК в совокупности с другими методами оценки состояния плода может помочь в выборе оптимальных сроков и методов родоразрешения для улучшения перинатальных исходов.
внеклеточная фетальная ДНК
задержка роста плода
преэклампсия
RASSF1А
Преэклампсия (ПЭ) и задержка роста плода (ЗРП) являются актуальными проблемами акушерства и занимают одно из ведущих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2]. Единые механизмы развития данных осложнений беременности могут приводить к развитию ЗРП у беременных с ПЭ. Несмотря на то что на данный момент нет однозначных представлений об этиологии и патогенезе ПЭ и ЗРП, предполагается, что центральную роль в их развитии играет недостаточность плаценты [3], в основе которой лежит неполноценная инвазия вневорсинчатого хориона. Неполное преобразование спиральных артерий приводит к сохранению их способности отвечать на вазоконстрикторные агенты и вызывает снижение маточно-плацентарной перфузии [4, 5], что приводит к усиленной скорости материнского кровотока и развитию оксидативного стресса [6]. Данные изменения приводят к нарушению кровотока в системе «мать-плацента-плод». Для оценки резистентности маточно-плацентарного кровотока и выявления групп риска по развитию ПЭ и ЗРП в настоящее время применяют допплерометрию маточных артерий [7, 8]. Для оценки динамики роста плода используют ультразвуковую фетометрию с расчетом предполагаемой массы плода, согласно распространенным формулам S. Warsof, F. Hadlock, В.Н. Демидова [9–12]. Для оценки фетоплацентарного кровотока используется сканирование кровотока артерии пуповины, которое играет важную роль в тактике ведения беременных с ЗРП [13–16]. Однако чувствительность и специфичность данных методов недостаточны для точного прогнозирования перинатальных исходов [16]. В связи с вышеизложенным, ЗРП в 75% случаев диагностируется постнатально [11].
Таким образом, актуальным остается вопрос поиска новых диагностических тестов, обладающих достаточной чувствительностью и специфичностью, которые обеспечивали бы не только раннюю диагностику ЗРП, но и позволяли своевременно выявить группы риска по развитию данного осложнения беременности. Обнаружение внеклеточной фетальной ДНК (фДНК) в плазме и сыворотке крови беременных способствовало дальнейшему изучению последнего как потенциального маркера для неинвазивной диагностики акушерских осложнений [17–19]. Биологические процессы, лежащие в основе попадания внеклеточной фДНК в материнский кровоток, остаются неясными. При этом наиболее вероятной причиной рассматриваются апоптоз и некроз клеток трофобласта. Таким образом, внеклеточная фДНК представляет собой фрагменты ДНК плода и плаценты, циркулирующие в межклеточной среде организма [20]. Для отделения фДНК от общей, перспективным представляется использование гена опухолевого супрессора RASSF1A (Ras association domain family 1A), который гиперметилирован в плаценте и гипометилирован в материнской клетке крови [19, 21]. Следовательно, количественная оценка уровня фДНК в материнской плазме может быть актуальной в качестве нового маркера для неинвазивной пренатальной диагностики акушерских осложнений.
Цель исследования – оценить диагностическую значимость определения внеклеточной фДНК в плазме крови беременных с ПЭ и ЗРП.
Материалы и методы
В исследование были включены 55 беременных женщин, которые поступили и были родоразрешены в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Женщин разделили на 3 группы: 1-я группа – беременные с ПЭ и ЗРП, 2-я – пациентки с ПЭ, у которых не была диагностирована ЗРП, и 3-я (сравнения) – женщины с физиологически протекающей беременностью. Численность групп составила соответственно 17, 19 и 19 женщин. Диагноз ЗРП пренатально был поставлен на основании ультразвукового и допплерометрического исследования и подтвержден постнатально согласно центильным таблицам ВОЗ для доношенных и таблицам Фентона для недоношенных детей [22]. Группа сравнения была сформирована из соматически здоровых женщин без отягощенного акушерского анамнеза и осложненного течения беременности. Исследование одобрено этическим комитетом, всеми пациентками подписано информированное согласие на участие в данном исследовании.
Критерии включения: одноплодная беременность, отсутствие резус-конфликта, тяжелых экстрагенитальных заболеваний, а также трансплантации внутренних органов в анамнезе. Критерии исключения: инфекционные заболевания, обострения хронических воспалительных заболеваний, использование донорской яйцеклетки, миома матки больших размеров. Забор венозной крови для определения уровня внеклеточной фДНК производился до начала родовой деятельности. Для количественного определения внеклеточной фДНК использовали образцы периферической венозной крови с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), получали плазму методом двойного центрифугирования (200 и 4500g) и выделяли фДНК из плазмы, используя набор с магнитными частицами («Силекс»). Далее ДНК обрабатывали с помощью метилчувствительных рестриктаз. Количественную оценку фДНК проводили с помощью полимеразной цепной реакции. Последовательности праймеров и условия проведения реакции опубликованы нами ранее [23]. Для расчета уровня значимости между исследуемыми группами сравнительный анализ проводился с использованием критерия Манна–Уитни. Для оценки достоверности разницы двух средних показателей использовался t-критерий Стьюдента. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (1-й и 3-й квартили), средней величины и доверительного интервала. Для определения диагностической эффективности исследуемой модели использовался ROC-анализ. Для статистической обработки данных использовались программы Attestat и Origin.
Результаты
Средний возраст женщин составил 34,8±1,2; 30,1±1,1; 29,3±1,0 года (по группам соответственно). Анализ антропометрических данных не выявил статистически значимых различий между группами. Также нам не удалось обнаружить связь с такими принятыми факторами риска развития ПЭ и ЗРП, как угроза прерывания и кровотечение в течение данной беременности. При сравнении 1-й и 2-й групп с группой сравнения были выявлены 3 фактора риска развития данных осложнений: возраст, наличие экстрагенитальной патологии и паритет. Также следует отметить высокую частоту развития ПЭ без ЗРП среди первородящих пациенток. Клинико-анамнестические данные женщин представлены в таблице.
Исследование уровня фДНК в плазме крови беременных показало, что в группе беременных с ПЭ и ЗРП (1-я группа) уровень фДНК достоверно выше, независимо от показателей допплерометрии, по сравнению с группой женщин с ПЭ (2-я группа) и группой сравнения (3-я группа). Для беременных с ПЭ и ЗРП, у которых были выявлены нарушения фетоплацентарного кровотока, концентрация фДНК составила 284 ГЕ/мл (137; 616), для беременных без нарушений кровотока концентрация фДНК была 339 ГЕ/мл (201; 350). В группе пациенток с ПЭ (2-я группа) концентрация фДНК составила 79 ГЕ/мл (51; 189), в группе сравнения (3-я группа) – 25 ГЕ/мл (14; 44) (рис. 1). Достоверное увеличение уровня фДНК в 1-й и 2-й группах, по сравнению с 3-й группой (р<0,0001), полученное в данном исследовании, также ранее было описано в других работах [19, 24]. Кроме того, обнаружены достоверные различия между группой женщин с ПЭ (2-я группа) и подгруппой беременных с нарушениями фетоплацентарного кровотока (р=0,007), а также с подгруппой беременных без нарушений фетоплацентарного кровотока (р=0,005). Полученные результаты показывают, что уровень фДНК в плазме крови беременных является перспективным маркером для оценки степени риска развития ЗРП при ПЭ, независимо от показателей допплерометрии.
Для оценки диагностической эффективности количественного определения фДНК при ПЭ и ЗРП без нарушений фетоплацентарного кровотока был проведен ROC-анализ с оценкой площади под ROC-кривой, которая составила 89,47 (95% ДИ 70–100). При пороговом значении ДНК 201 ГЕ/мл чувствительность составила 80%, специфичность – 89%. Следовательно, используя данную модель для диагностики ЗРП при нормальных значениях фетоплацентарного кровотока, можно при специфичности 89% диагностировать наличие ЗРП у 80% беременных женщин с ПЭ (рис. 2).
Обсуждение
В настоящее время актуальным остается вопрос поиска новых диагностических методов, обладающих достаточной чувствительностью и специфичностью, которые обеспечивали бы не только раннюю диагностику ПЭ и ЗРП, но и выявляли группы риска по развитию данных осложнений беременности для обеспечения более эффективных ранних профилактических мер. Так, в работе E. Litwińska и соавт. [25] в качестве раннего предиктора ПЭ и ЗРП предлагают в комбинации с данными допплерометрии использовать такие биохимические маркеры крови, как фактор роста плаценты (PlGF), плазменный протеин, ассоциированный с беременностью (PAPP-A), и свободную β-субъединицу хорионического гонадотропина, которые изменяются при патологических состояниях во время беременности и косвенно отражают состояние плода и плаценты. R. Muñoz-Hernández и соавт. [26] в качестве предиктора ПЭ и его тяжести в комбинации с уровнем фДНК также предлагают исследовать биомаркеры повреждения клеток, ангиогенеза и антиангиогенеза (эндоглин, растворимая форма рецептора эндотелиального фактора роста сосудов и фактора роста плаценты). В работе R. Smid и соавт. [27] была обнаружена достоверная корреляция между уровнем фДНК и нарушением кровотока в пупочной артерии. Авторы предположили, что, наряду с допплерометрией, нарушения которой являются маркерами плацентарной недостаточности и хронической гипоксии, уровень фДНК также может служить маркером разрушения плаценты и, соответственно, использование этих двух параметров одновременно позволит своевременно диагностировать ЗРП во II и III триместрах беременности. В данном исследовании мы также обнаружили корреляцию между уровнем фДНК и нарушением кровотока по данным допплерометрии, что согласуется с ранее описанными в литературе данными [27, 28].
На сегодняшний день достаточно много работ, в которых исследовали динамику накопления фДНК при беременностях, осложнившихся ПЭ и ЗРП. Ранее мы показали, что уровень фДНК относительно стабилен до 26 недель гестации и значительно возрастает по второй половине беременности [23]. M. Alberry и соавт. [3] было показано, что уровень фДНК увеличивается с гестационным сроком, и его уровень достоверно выше при ПЭ и ЗРП, по сравнению с нормальной беременностью. Кроме того, уровень фДНК является маркером плацентарной недостаточности при сочетании ПЭ и ЗРП, и достоверное увеличение уровня фДНК наблюдается после 28 недель беременности [28]. В нашей работе также было обнаружено, что в III триместре беременности уровень фДНК достоверно выше в группах беременных с ПЭ и ПЭ в сочетании с ЗРП, по сравнению с группой сравнения. Полученные нами данные об увеличении фДНК при осложненной беременности согласуются с ранее описанными результатами в литературе [24, 26].
Невозможно оставить без внимания работы, в которых исследователи не находили связи между уровнем фДНК и осложнением беременности при ПЭ и ЗРП [29–31]. Очевидно, это связано с методическими сложностями, с которыми исследователи столкнулись при постановке методики количественного определения уровня фДНК.
Заключение
Таким образом, изложенные выше данные показывают, что содержание фДНК в III триместре позволяет диагностировать ЗРП у беременных с ПЭ как с нарушенными, так и с нормальными показателями допплерометрии. Кроме того, уровень фДНК наряду с другими методами оценки состояния плода помогает выбрать оптимальный срок родоразрешения с целью предотвращения ухудшения состояния плода и осложнений в постнатальном периоде. Полученные результаты демонстрируют перспективность определения уровня фДНК в сочетании с такими инструментальными методами исследования, как ультразвуковая фето- и допплерометрия, для выявления группы риска по развитию ЗРП у беременных с ПЭ.
- Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. Задержка роста плода. Врачебная тактика: Учебн. пособие / 3-е изд. М.: МЕДпреcс-информ, 2016; 56 с.
- Gardosi J., Madurasinghe V., Williams M., Malik A., Francis A. Maternal and fetal risk factors for stillbirth: population based study 2013; BMJ 346 (7893): 15.
- Alberry M., Maddocks D., Jones M., Abdel Hadi M., Abdel-Fattah S., Avent N., Soothill P.W. Free fetal DNA in maternal plasma in anembryonic pregnancies: confirmation that the origin is the trophoblast. Prenat Diagn 2007; 27: 415-418.
- Burton G.J., Jauniaux E. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2018 Feb; 218(2S): S745-S761.
- Kwiatkowski S., Dołegowska B., Kwiatkowska E., Rzepka R., Marczuk N., Loj B., Torbè A. Maternal endothelial damage as a disorder shared by early preeclampsia, late preeclampsia and intrauterine growth restriction. J Perinat Med. 2017 Oct 26; 45 (7): 793-802.
- Colin P. Sibley. Treating the dysfunctional placenta, J Endocrinol. 2017 Aug; 234 (2): R81–R97.
- Dugoff L., Lynch A.M., Cioffi-Ragan D., Hobbins J.C., Schultz L.K., Malone F.D., D’Alton M.E.; FASTER Trial Research Consortium. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2005 Sep; 193 (3 Pt 2): 1208-12.
- Albaiges G., Missfelder-Lobos H., Lees C., Parra M., Nicolaides K.H. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks’ gestation. Obstet Gynecol 2000 Oct; 96 (4): 559-64.
- Yamamoto R., Ishii K., Nakajima E., Sasahara J., Mitsuda. Ultrasonographic prediction of antepartum deterioration of growth-restricted fetuses after late preterm. J Obstet Gynaecol Res. 2018 Jun; 44 (6): 1057-62.
- Berkley E., Chauhan S.P., Abuhamad A. Doppler assessment of the fetus with intrauterine growth restriction. Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee. Am J Obstet Gynecol. 2012 Apr; 206 (4): 300-8.
- Figueras F., Gardosi J. Intrauterine growth restriction: new concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management. Am J Obstet Gynecol 2011 Apr; 204 (4): 288-300.
- Resnik R. Fetal growth restriction: evaluation and management. www.uptodate.com 2012.
- Figueras F., Gratacós E. Update on the Diagnosis and Classification of Fetal Growth Restriction and Proposal of a Stage-Based Management Protocol. Fetal Diagn Ther 2014; 36: 86-98
- Imdad A., Bautista R.M., Senen K.A., Uy M.E., Mantaring J.B. 3rd, Bhutta Z.A. Umbilical cord antiseptics for preventing sepsis and death among newborns. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; (5): CD008635
- Cruz-Martinez R., Figueras F., Hernandez-Andrade E., Puerto B., Gratacós E. Longitudinal brain perfusion changes in near term small for gestational age fetuses as measured by spectra Doppler-indices or by fractional moving blood volume. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 42.el-6.
- Unterscheider J., Daly S., Geary M.P., Kennelly M.M., McAuliffe F.M., O’Donoghue K., Hunter A., Morrison J.J., Burke G., Dicker P., Tully E.C., Malone F.D. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study. Am J Obstet Gynecol. 2013 Apr; 208 (4): 290.e1-6.
- Salvianti F., Inversetti A., Smid M., Valsecchi L., Candiani M., Pazzagli M., Cremonesi L., Ferrari M., Pinzani P., Galbiati S. Prospective evaluation of RASSF1A cell-free DNA as a biomarker of pre-eclampsia. Placenta 2015; Sep; 36 (9): 996-1001.
- Papantoniou N., Bagiokos V., Agiannitopoulos K., Kolialexi A., Destouni A., Tounta G., Kanavakis E., Antsaklis A., Mavrou A. RASSF1A in maternal plasma as a molecular marker of preeclampsia. Prenat Diagn. 2013 Jul; 33 (7): 682-7.
- Красный А.М., Грачева М.И., Садекова А.А., Вторушина В.В., Балашов И.С., Кан Н.Е., Боровиков П.И., Кречетова Л.В., Тютюнник В.Л. Комбинированное исследование общей, фетальной ДНК, цитокинов в плазме крови матери при преэклампсии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2018; 12: 686-91
- Jorgez C.J., Bischoff F.Z. Improving Enrichment of Circulating Fetal DNA for Genetic Testing: Size Fractionation Followed by Whole Gene Amplification. Fetal Diagn Ther. 2009 Sep; 25 (3): 31-319
- White H.E., Dent C.L., Hall V.J., Crolla J.A., Chitty L.S. Evaluation of a Novel Assay for Detection of the Fetal Marker RASSF1A: Facilitating Improved Diagnostic Reliability of Noninvasive Prenatal Diagnosis. PLoS One 2012; 7 (9): e45073.
- Fenton T.R, Kim J.H. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatrics 2013; 13 (1): 59.
- Карапетян А.О., Красный А.М., Садекова А.А., Хлестова Г.В., Балашов И.С., Баев О.Р. Изменение концентрации внеклеточной ДНК во время беременности. Акушерство и гинекология 2018; 3: 44-50.
- Alberry MS, Maddocks DG, Hadi MA, Metawi H, Hunt LP, Abdel-Fattah SA, Avent ND, Soothill PW. Quantification of cell free fetal DNA in maternal plasma in normal pregnancies and in pregnancies with placental dysfunction. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan;200(1):98.e1-6.
- Litwińska E, Litwińska M, Oszukowski P, Szaflik K, Kaczmarek P. Combined screening for early and late pre-eclampsia and intrauterine growth restriction by maternal history, uterine artery Doppler, mean arterial pressure and biochemical markers. Adv Clin Exp Med. 2017 May-Jun; 26 (3):439-448.
- Muñoz-Hernández R, Medrano-Campillo P, Miranda ML, Macher HC, Praena-Fernández JM, Vallejo-Vaz AJ, Dominguez-Simeon MJ, Moreno-Luna R, Stiefel P. Total and Fetal Circulating Cell-Free DNA, Angiogenic, and Antiangiogenic Factors in Preeclampsia and HELLP Syndrome. Am J Hypertens. 2017 Jul 1;30(7):673-682.
- Smid M, Galbiati S, Lojacono A, Valsecchi L, Platto C, Cavoretto P, Calza S, Ferrari A, Ferrari M, Cremonesi L. Correlation of fetal DNA levels in maternal plasma with Doppler status in pathological pregnancies. Prenat Diagn 2006; 26: 785-790.
- Al Nakib M, Desbrière R, Bonello N, Bretelle F, Boubli L, Gabert J, Levy-Mozziconacci A. Total and fetal cell-free DNA analysis in maternal blood as markers of placental insufficiency in intrauterine growth restriction. Fetal Diagn Ther. 2009; 26 (1): 24-8.
- Stein W, Müller S, Gutensohn K, Emons G, Legler T. Cell-free fetal DNA and adverse outcome in low risk pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 Jan; 166 (1): 10-3.
- Poon LC, Musci T, Song K, Syngelaki A, Nicolaides KH. Maternal plasma cell-free fetal and maternal DNA at 11-13 weeks’ gestation: relation to fetal and maternal characteristics and pregnancy outcomes. Fetal Diagn Ther. 2013; 33 (4): 215-23.
- Koide K, Sekizawa A, Iwasaki M, Matsuoka R, Honma S, Farina A, Saito H, Okai T. Fragmentation of cell-free fetal DNA in plasma and urine of pregnant women. Prenat Diagn. 2005 Jul; 25 (7): 604-7.
Поступила 09.11.2018
Принята в печать 07.12.2018
Received 09.11.2018
Accepted 07.12.2018
- Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. Задержка роста плода. Врачебная тактика: Учебн. пособие / 3-е изд. М.: МЕДпреcс-информ, 2016; 56 с.
- Gardosi J., Madurasinghe V., Williams M., Malik A., Francis A. Maternal and fetal risk factors for stillbirth: population based study 2013; BMJ 346 (7893): 15.
- Alberry M., Maddocks D., Jones M., Abdel Hadi M., Abdel-Fattah S., Avent N., Soothill P.W. Free fetal DNA in maternal plasma in anembryonic pregnancies: confirmation that the origin is the trophoblast. Prenat Diagn 2007; 27: 415-418.
- Burton G.J., Jauniaux E. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2018 Feb; 218(2S): S745-S761.
- Kwiatkowski S., Dołegowska B., Kwiatkowska E., Rzepka R., Marczuk N., Loj B., Torbè A. Maternal endothelial damage as a disorder shared by early preeclampsia, late preeclampsia and intrauterine growth restriction. J Perinat Med. 2017 Oct 26; 45 (7): 793-802.
- Colin P. Sibley. Treating the dysfunctional placenta, J Endocrinol. 2017 Aug; 234 (2): R81–R97.
- Dugoff L., Lynch A.M., Cioffi-Ragan D., Hobbins J.C., Schultz L.K., Malone F.D., D’Alton M.E.; FASTER Trial Research Consortium. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2005 Sep; 193 (3 Pt 2): 1208-12.
- Albaiges G., Missfelder-Lobos H., Lees C., Parra M., Nicolaides K.H. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks’ gestation. Obstet Gynecol 2000 Oct; 96 (4): 559-64.
- Yamamoto R., Ishii K., Nakajima E., Sasahara J., Mitsuda. Ultrasonographic prediction of antepartum deterioration of growth-restricted fetuses after late preterm. J Obstet Gynaecol Res. 2018 Jun; 44 (6): 1057-62.
- Berkley E., Chauhan S.P., Abuhamad A. Doppler assessment of the fetus with intrauterine growth restriction. Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee. Am J Obstet Gynecol. 2012 Apr; 206 (4): 300-8.
- Figueras F., Gardosi J. Intrauterine growth restriction: new concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management. Am J Obstet Gynecol 2011 Apr; 204 (4): 288-300.
- Resnik R. Fetal growth restriction: evaluation and management. www.uptodate.com 2012.
- Figueras F., Gratacós E. Update on the Diagnosis and Classification of Fetal Growth Restriction and Proposal of a Stage-Based Management Protocol. Fetal Diagn Ther 2014; 36: 86-98
- Imdad A., Bautista R.M., Senen K.A., Uy M.E., Mantaring J.B. 3rd, Bhutta Z.A. Umbilical cord antiseptics for preventing sepsis and death among newborns. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; (5): CD008635
- Cruz-Martinez R., Figueras F., Hernandez-Andrade E., Puerto B., Gratacós E. Longitudinal brain perfusion changes in near term small for gestational age fetuses as measured by spectra Doppler-indices or by fractional moving blood volume. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 42.el-6.
- Unterscheider J., Daly S., Geary M.P., Kennelly M.M., McAuliffe F.M., O’Donoghue K., Hunter A., Morrison J.J., Burke G., Dicker P., Tully E.C., Malone F.D. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study. Am J Obstet Gynecol. 2013 Apr; 208 (4): 290.e1-6.
- Salvianti F., Inversetti A., Smid M., Valsecchi L., Candiani M., Pazzagli M., Cremonesi L., Ferrari M., Pinzani P., Galbiati S. Prospective evaluation of RASSF1A cell-free DNA as a biomarker of pre-eclampsia. Placenta 2015; Sep; 36 (9): 996-1001.
- Papantoniou N., Bagiokos V., Agiannitopoulos K., Kolialexi A., Destouni A., Tounta G., Kanavakis E., Antsaklis A., Mavrou A. RASSF1A in maternal plasma as a molecular marker of preeclampsia. Prenat Diagn. 2013 Jul; 33 (7): 682-7.
- Красный А.М., Грачева М.И., Садекова А.А., Вторушина В.В., Балашов И.С., Кан Н.Е., Боровиков П.И., Кречетова Л.В., Тютюнник В.Л. Комбинированное исследование общей, фетальной ДНК, цитокинов в плазме крови матери при преэклампсии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2018; 12: 686-91
- Jorgez C.J., Bischoff F.Z. Improving Enrichment of Circulating Fetal DNA for Genetic Testing: Size Fractionation Followed by Whole Gene Amplification. Fetal Diagn Ther. 2009 Sep; 25 (3): 31-319
- White H.E., Dent C.L., Hall V.J., Crolla J.A., Chitty L.S. Evaluation of a Novel Assay for Detection of the Fetal Marker RASSF1A: Facilitating Improved Diagnostic Reliability of Noninvasive Prenatal Diagnosis. PLoS One 2012; 7 (9): e45073.
- Fenton T.R, Kim J.H. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatrics 2013; 13 (1): 59.
- Карапетян А.О., Красный А.М., Садекова А.А., Хлестова Г.В., Балашов И.С., Баев О.Р. Изменение концентрации внеклеточной ДНК во время беременности. Акушерство и гинекология 2018; 3: 44-50.
- Alberry MS, Maddocks DG, Hadi MA, Metawi H, Hunt LP, Abdel-Fattah SA, Avent ND, Soothill PW. Quantification of cell free fetal DNA in maternal plasma in normal pregnancies and in pregnancies with placental dysfunction. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan;200(1):98.e1-6.
- Litwińska E, Litwińska M, Oszukowski P, Szaflik K, Kaczmarek P. Combined screening for early and late pre-eclampsia and intrauterine growth restriction by maternal history, uterine artery Doppler, mean arterial pressure and biochemical markers. Adv Clin Exp Med. 2017 May-Jun; 26 (3):439-448.
- Muñoz-Hernández R, Medrano-Campillo P, Miranda ML, Macher HC, Praena-Fernández JM, Vallejo-Vaz AJ, Dominguez-Simeon MJ, Moreno-Luna R, Stiefel P. Total and Fetal Circulating Cell-Free DNA, Angiogenic, and Antiangiogenic Factors in Preeclampsia and HELLP Syndrome. Am J Hypertens. 2017 Jul 1;30(7):673-682.
- Smid M, Galbiati S, Lojacono A, Valsecchi L, Platto C, Cavoretto P, Calza S, Ferrari A, Ferrari M, Cremonesi L. Correlation of fetal DNA levels in maternal plasma with Doppler status in pathological pregnancies. Prenat Diagn 2006; 26: 785-790.
- Al Nakib M, Desbrière R, Bonello N, Bretelle F, Boubli L, Gabert J, Levy-Mozziconacci A. Total and fetal cell-free DNA analysis in maternal blood as markers of placental insufficiency in intrauterine growth restriction. Fetal Diagn Ther. 2009; 26 (1): 24-8.
- Stein W, Müller S, Gutensohn K, Emons G, Legler T. Cell-free fetal DNA and adverse outcome in low risk pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 Jan; 166 (1): 10-3.
- Poon LC, Musci T, Song K, Syngelaki A, Nicolaides KH. Maternal plasma cell-free fetal and maternal DNA at 11-13 weeks’ gestation: relation to fetal and maternal characteristics and pregnancy outcomes. Fetal Diagn Ther. 2013; 33 (4): 215-23.
- Koide K, Sekizawa A, Iwasaki M, Matsuoka R, Honma S, Farina A, Saito H, Okai T. Fragmentation of cell-free fetal DNA in plasma and urine of pregnant women. Prenat Diagn. 2005 Jul; 25 (7): 604-7.
Поступила 09.11.2018
Принята в печать 07.12.2018
Садекова Алсу Амировна, научный сотрудник лаборатории цитологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-22-72. E-mail:
a_sadekova@oparina4.ru. Адрес: 117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Хачатрян Зарине Варужановна, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (909)656-24-56. E-mail:
z.v.khachatryan@gmail.com. Адрес: 117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Красный Алексей Михайлович, к.б.н., заведующий лабораторией цитологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4;4 старший научный сотрудник лаборатории эволюционной биологии развития ФГБУН «Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова» РАН. Тел.: +7(495)438-22-72. E-mail:
alexred@list.ru.
Адрес: 119334 Россия, Москва, ул. Вавилова, д. 26.
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., заведующая акушерским отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(926)220-86-55. E-mail:
kan-med@mail.ru. Номер Researcher ID B-2370-2015.
ORCID ID 0000-0001-5087-5946. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Хачатурян Анюта Ашотовна, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(926)845-39-53. E-mail:
x.anyt37@mail.ru. Адрес: 117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., заведующий 1-м акушерским физиологическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(903)969-50-41. E-mail:
tioutiounnik@mail.ru.
Номер Researcher ID B-2364-2015.ORCID ID 0000-0002-5830-5099. Адрес: 117997 Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Для цитирования: Садекова А.А., Хачатрян З.В., Красный А.М., Кан Н.Е., Хачатурян А.А., Тютюнник В.Л. Диагностическая значимость определения уровня внеклеточной фетальной ДНК у беременных с преэклампсией и задержкой роста плода.
Акушерство и гинекология. 2019; 8:144-49
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.144-149
