Андрогенный профиль у женщин в постменопаузе
В связи с увеличением продолжительности жизни современных женщин, большая часть ее придется на постменопаузу. Этот период жизни характеризуется значительными гормональными изменениями, наиболее значимым из которых является эстрогенный дефицит, вызывающий типичные менопаузальные симптомы и ускоряющий развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), от которых эстрогены «защищают» в репродуктивном возрасте. Меньше внимания уделяется относительной гиперандрогении, хотя по данным многих проспективных исследований последних, лет комплекс взаимосвязанных метаболических расстройств, являющихся ключевыми факторами риска ССЗ, коррелирует с уровнем андрогенов у женщин в постменопаузе. Более того, в последнее время расширяется назначение по неодобренным (off label) показаниям различных форм тестостерона по поводу сексуальных расстройств у женщин с естественной менопаузой без всякого научно-биологического обоснования и в отсутствии данных о возможных долговременных рисках такого лечения. До недавнего времени данные относительно частоты и неблагоприятной роли избытка андрогенов в постменопаузе были ограничены и противоречивы [1].
Андрогены традиционно определяются, как гормоны, индуцирующие развитие и поддерживающие мужские половые характеристики через андрогенные рецепторы (АР). Впервые андроген (андростан-3α-оl-17-one) был выделен в 1931 г. из 15 000 литров мочи, предоставленной молодыми немецкими полицейскими [1]. Впоследствии группа ученых в составе Ernst Laqueur и др. выделила тестостерон [2], который, как оказалось, слабо всасывается при пероральном приеме. Позднее был синтезирован 17α-метилтестостерон - клинически эффективный пероральный андроген, однако он обладал высокой гепатотоксичностью. Изучая метаболизм и эффекты андрогенов, ученые пришли к выводу, что тестостерон является предшественником эстрогенов, и они, также как и у мужчин, играют важную роль в организме женщины. В репродуктивном периоде яичники и надпочечники женщин секретируют андрогены. После наступления менопаузы надпочечники становятся основным источником андрогенов.
Традиционный взгляд на продукцию андрогенов в репродуктивном возрасте таков: яичники и надпочечники секретируют С-19 стероиды - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион (А4), яичники также циклически секретируют тестостерон. ДГЭА-С, который преимущественно синтезируется в надпочечниках, преобладает над другими андрогенами. После выделения ДГЭА-С из надпочечников он сначала конвертирует в ДГЭА, а затем в А4, который в свою очередь является субстратом для эстрона и тестостерона [3]. Тестостерон может напрямую связываться с АР, при содействии 5α-редуктазы конвертируется в дигидротестостерон (ДГТ) или путем ароматизации превращается в эстрадиол (Е2).
Тестостерон и ДГТ считаются наиболее мощными андрогенами в отношении их воздействия на АР. Недавние исследования показали, что оксигенированные стероиды, 11-гидроксиандростендион (11ОНА4) и 11-гидрокситестостерон (11ОНТ), секретирующиеся надпочечниками, являются предшественниками 11-кетотестостерона (11КТ) и 11-кето-ДГТ (11КДГТ) [4]. Последние являются агонистами АР, оказывают сходное с тестостероном и ДГТ, соответственно, действие на АР [5]. Более того, секреция 11ОНА4 превышает А4, таким образом 11КТ и 11КДГТ могут быть ключевыми андрогенами у женщин. Определение этих стероидов у человека и выявление их стероидной активности может изменить понимание физиологии и патофизиологии андрогенов. Исследования, посвященные изучению роли С-19-стероидов и 11-оксигенированных стероидов, могут заполнить пробелы в понимании состояний андрогенной недостаточности и гиперандрогении у женщин.
Изменения уровней эндогенных андрогенов у женщин в постменопаузе
Имеющиеся знания о роли андрогенов в организме женщины остаются ограниченными. Уровень андрогенов в циркулирующей крови обычно достигает максимума в возрасте 18—24 лет и значительно снижается к 35 годам. Согласно проведенным исследованиям, концентрация С-19-стероидов снижается с возрастом, с резким падением в период позднего репродуктивного возраста и менопаузального перехода [6].
Факторы, влияющие на уровень андрогенов в постменопаузе
Физиология половых стероидов неотделима от уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). ГСПС связывается с ДГТ с большей аффинностью, чем с тестостероном, и оба андрогена связываются с ГСПС сильнее, чем Е2 и эстрон [7]. ГСПС связывается слабо только с ДГЭА, но не с ДГЭАС. Следовательно, изменение уровня ГСПС будет определять уровень связанных и свободных половых гормонов, что определяет их активность и возможность связываться с АР. Факторы, которые повышают ГСПС, а значит, снижают уровень свободных половых гормонов, в частности свободного тестостерона и ДГТ, включают пероральный прием эстрогенов, тамоксифена и тироксина [8]. Оральный прием тестостерона, терапия кортикостероидами, диета с высоким содержанием фруктозы, висцеральное ожирение и инсулинорезистентность, напротив, снижают уровень ГСПС.
Взаимосвязь между уровнем андрогенов и сексуальной функцией у женщин
Ряд исследований рассматривали связь между уровнем андрогенов и сексуальной функцией женщины (11-оксигенированные стероиды не рассматривались). Многие авторы выявили зависимость между сексуальным желанием и уровнем андрогенов в крови. Различия в результатах, вероятнее всего, связаны с различной точностью измерений низких уровней андрогенов, возможного влияния других стероидов (11-оксигенированных стероидов), различным дизайном исследований, выбором участников и времени завершения сексуальной функции. S.Wahlin-Jacobsen и соавт. [9] изучали связь между сексуальным желанием, оцененной с помощью Индекса сексуальной функции, и половыми гормонами, измеренными при жидкостной хроматографии (масс-спектрометрии), у 19—65-летних женщин. Свободный тестостерон и А4 имели прямую зависимость с выраженностью сексуальной функции в основной когорте. В дополнение, общий тестостерон и ДГЭАС значительно связаны с сексуальным желанием у 22—44-летних женщин. У женщин в возрасте 45—65 лет только А4 имел взаимосвязь с сексуальной функцией. Метаболит андрогенов, андростендион глюкоронид, который предложен, как маркер андроген-продуцирующей функции яичников, не имеет ассоциации с сексуальной функцией. J.F.Randolph и соавт. [10] проводили проспективное исследование, в котором изучали связь половых стероидов и сексуальной функции в рамках проекта SWAN. Они оценивали уровни общего тестостерона и ДГЭАС и выявили выраженную их зависимость с сексуальным желанием и частотой мастурбаций. Хотя зависимость в данном крупном исследовании была статистически значима, исследователи отметили, что взаимоотношения между сексуальной функцией и уровнем андрогенов были изменчивы и их клиническая значимость ограничена.
Проведенные исследования свидетельствуют, что низкий уровень общего тестостерона, измеренный с помощью радиоиммунного анализа, ассоциирован со снижением полового влечения и частоты половых актов. В крупном исследовании, где был использован высоко чувствительный метод радиоиммунного анализа для оценки связи между андрогенами и сексуальной функцией, выявлено снижение сексуальной функции до нуля по каждому из критериев шкалы Профиля женской сексуальной функции у женщин старше 45 лет. У женщин 45 лет и моложе показатель сексуальной функции был ниже 5 центиля для каждого критерия шкалы [11]. В этом исследовании не выявлено связи между уровнями свободного и общего тестостерона с каким-либо из проявлений сексуальной дисфункции. Женщины 45 лет и моложе с низким уровнем ДГЭАС (менее 10 центиля) имели значительно меньшее сексуальное желание, восприимчивость и возбуждение. У женщин старшей группы с низким уровнем ДГЭАС была снижена сексуальная восприимчивость. Главное ограничение исследования связано с точностью измерения очень низких уровней тестостерона. Вопреки выявлению значимой ассоциации между уровнем ДГЭАС и сексуальной функцией, у большинства женщин с низким уровнем ДГЭАС не было снижения сексуальной функции.
В другом наблюдательном исследовании, несмотря на снижение уровня андрогенов практически на 50% после двусторонней овариоэктомии, связи между сексуальным расстройством и уровнем андрогенов выявлено не было [12]. Отсутствие неблагоприятных эффектов при снижении практически на 50% концентрации андрогенов подтверждает, что эндогенные андрогены не столь важны для сексуальной функции.
Эффекты дефицита половых гормонов на здоровье женщин в постменопаузе
Сердечно-сосудистая система (ССС): основной эффект тестостерон оказывает на эндотелиальную функцию и тонус сосудов. Последние наблюдательные исследования подтверждают, что женщины с низким уровнем тестостерона (свободного и общего) могут иметь более высокий риск коронарных событий [13,14]. Однако достоверность этих исследований ограничена их небольшой выборкой, выбором клинических баз, дизайном, большим промежутком времени между забором крови и событий ССС. Недавние исследования выявили, что женщины с высоким уровнем тестостерона (95 центиля) имеют высокий риск развития ишемической болезни сердца; также отмечено, что средний уровень общего тестостерона не отличался от этого показателя у молодых женщин (1,9нмоль/л) [15]. Только в одном небольшом исследовании, изучавшем связь между уровнем тестостерона и риском ССЗ, измерение уровня половых гормонов проводилось методом жидкостной хромато- масс-спектрометрии (LCMS) [16]. Данных о ДГТ и риске ССЗ недостаточно. Низкий уровень ГСПС обратно пропорционален индексу массы тела [17] и оказывает влияние на риск развития ССЗ и сахарного диабета 2 типа [18]. Хотя имеется тенденция приписывать риск развития ССЗ и инсулинорезистентности высокому индексу свободных андрогенов, в большинстве исследований, фактором, объясняющим эти явления, признан низкий уровень ГСПС при невысоком уровне общего тестостерона. Так, при ожирении и сахарном диабете 2 типа отмечается низкий уровень ГСПС, в результате чего повышается уровень свободных андрогенов, что ведет к повышению рисков ССЗ.
В исследованиях in vitro выявлена нейропротективная функция эндогенного тестостерона, что может быть профилактикой депонирования амилоида в мозге [19]. Клиническими исследованиями доказано, что прием тестостерона внутрь оказывает слабое, но статистически значимое улучшение на показатели вербального обучения и памяти у женщин в постменопаузе [20,21]. Терапия ДГЭА не имела положительных эффектов в отношении когнитивных функций [3].
Установлено, что на клетках костной ткани (остеобласты и остеоциты) имеются рецепторы к андрогенам [22]. Низкий уровень эндогенного тестостерона ассоциирован с низкой костной массой [23], а высокий уровень свободного тестостерона ассоциирован с более низкой частотой перелома шейки бедра у пожилых женщин. Свободный тестостерон также связан с большей мышечной массой [24]. Уровень ДГЭА не имеет ассоциации с частотой переломов у женщин в постменопаузе.
Применение андрогенов при снижении сексуального желания у женщин в постменопаузе
Уже давно обсуждается возможность применения андрогенов для лечения сексуальной дисфункции у женщин в постменопаузе. Хотя женская сексуальная дисфункция охватывает целый спектр показателей, включая снижение желания, возбуждение, оргазм, диспареунию, исследователи, как правило, фокусируются на лечении снижения желания, сопровождающееся стрессом или снижением либидо.
Первые клинические исследования, в которых изучалось влияние андрогенов, проводились среди женщин с хирургической менопаузой с использованием высоких доз тестостерона внутримышечно с или без сочетания с эстрогеном. При терапии тестостероном более значимо увеличивалось сексуальное желание, возбуждение, усилились фантазии, чем при монотерапии эстрогеном или плацебо. Явное улучшение сексуальной функции наблюдалось непродолжительное время после инъекции, когда уровень тестостерона был выше физиологического.
Оральные формы тестостерона также повышают либидо. В двойном слепом исследовании принимали участие 218 женщин в постменопаузе с низким сексуальным желанием, принимающие оральные формы Е2. Они были рандомизированы в две группы - принимающих только Е2 и Е2 в комбинации с метилтестостероном в течение 4 месяцев. Во второй группе результаты были значительно лучше.
Считается, что наибольшмй эффект при лечении сниженного либидо имеет применение трансдермального пластыря, содержащего физиологические дозы тестостерона. Трансдермальный путь более удобен, чем внутримышечный или имплантационный, при применении которых в крови чаще наблюдаются высокие уровни андрогенов. Оральные формы плохо адсорбируются и могут оказать отрицательное влияние на липопротеины высокой плотности и функцию печени.
Эффекты трансдермального тестостерона на либидо были неоднократно изучены в крупных мультицентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [25,26].
Небольшое двойное слепое рандомизированное исследование изучало дозозависимые эффекты тестостерона на сексуальную функцию, композицию тела, мышечную массу и психику у 71 женщины в возрасте 45—70 лет, принимающих эстрогены в сочетании с 1 из 4 доз тестостерона внутримышечно [26]. Значительное повышение сексуальной функции наблюдалось только при применении наибольшей дозы (25 мг), при которой уровень тестостерона приближался к нижней границе нормы для мужчин (210 нг/дл). Сексуальные события увеличились примерно на 0,5 в неделю у женщин, принимающих плацебо и низкие дозы тестостерона, и на 2,7 в неделю — у принимающих наибольшую дозу. Исследователи подтверждают, что значительное повышение уровня сексуальных событий наблюдалось только при значениях тестостерона, превышающих физиологические. Эти эффекты не распространяются на женщин со сниженным либидо.
После прекращения секреции яичниками Е2 и тестостерона, главным ресурсом этих гормонов становится внегонадный синтез преандрогенов, включая ДГЭА и А4, в котором участвуют: жир, кожа, кости, эндотелий и мозг. Е2 и тестостерон действуют локально (паракринная и интракринная регуляция). Существует теория, что при применении ДГЭА у женщин в постменопаузе возрастает продукция тестостерона, что приводит к повышению сексуальной функции. Первым объектом для исследований в качестве препарата, улучшающего сексуальную функцию у женщин с надпочечниковой недостаточностью, был ДГЭА. Было проведено небольшое исследование, выявившее преимущества ДГЭА в сравнении с плацебо. Однако при последующем мета-анализе эффект ДГЭА признан незначительным у женщин с недостаточностью надпочечников [27]. Различные обзоры не выявили положительных эффектов от применения ДГЭА на сексуальную функцию у постменопаузальных женщин с нормальной функцией надпочечников [28].
Андрогены также изучались в качестве препаратов для лечения вульвовагинальной атрофии и диспареунии. Ежедневное введение ДГЭА интравагинально улучшило сексуальную функцию у женщин с диспареунией в постменопаузе с минимальным повышением уровня эстрогенов и андрогенов в крови [29]. Недавно эта терапия утверждена FDA для лечения средней и тяжелой степени диспареунии. Что действует непосредственно, андрогены или эстрогены, при том, что рецепторы к обеим группам гормонов представлены во влагалище, остается неясным [30]. Применение интравагинально тестостерона трижды в неделю также оказывает положительный эффект у здоровых женщин [31] и женщин, перенесших рак молочной железы [32].
Безопасность терапии андрогенами у женщин в постменопаузе
Потенциальные риски применения андрогенов включают гирсутизм, акне, необратимое снижение тембра голоса и негативное действие на печень, липиды и липопротеины [33, 34]. Эти эффекты являются дозозависимыми и редко встречаются при физиологических концентрациях андрогенов в крови. Путь введения также влияет на развитие рисков. Оральные формы андрогенов повышают уровень липопротеинов высокой плотности, в то время как трансдермальные формы являются в этом отношении нейтральными. Существуют очень ограниченные данные о рисках, связанных с длительным применением андрогенов. Более того, данные о потенциальных рисках применения андрогенов без сопутствующей терапии эстрогенами ограничены одним исследованием [35].
С19-андрогены ароматизируются до эстрогенов, в связи с этим возрастает настороженность в отношении возрастания рисков кардиоваскулярных событий и рака молочной железы [35]. Основные данные о безопасности использования тестостерона взяты из исследования, проведенного S.Davis и соавт. [25]. Безопасность оценивалась в течение более 52 недель, подгруппы женщин прошли дополнительный год контроля (примерно 40% от начального количества участниц). Что касается эффектов гиперандрогении, нежелательный рост волос чаще наблюдался в группе лечения тестостероном, чем в плацебо (30% против 23%). Акне, алопеция, снижение тембра голоса были схожи в обеих группах. Вагинальные кровотечения чаще случались у женщин, применяющих тестостерон и были обусловлены атрофией эндометрия. Значительно различались биохимические показатели крови между группами: показатели функции печени, метаболизм углеводов, уровень липидов и липопротеинов, а также гематологические показатели. Вес не различался между группами. Рак молочных желез был диагностирован у 4 женщин, применявших пластырь с тестостероном (в группе плацебо случаев не было). Похоже на то, что у 2 из 4 женщин рак существовал до рандомизации. Исследователи подчеркнули, что риски от длительного применения тестостерона остаются не до конца ясными, в частности, в отношении молочной железы.
Доступные формы андрогенов для женщин
В настоящее время терапия андрогенами не одобрена FDA для лечения сексуальной дисфункции у женщин. Тестостерон разрешен для лечения мужского гипогонадизма, включая внутримышечные инъекции, подкожные импланты, трансдермальные пластыри и гели, но не разрешен для применения у женщин. Так как соотношение уровней тестостерона у женщин и мужчин равно 1:10, существует высокий риск супрафизиологических доз.
Пероральная форма ДГЭА (25-50 мг/день) продается в США как пищевая добавка, несмотря на то, что высокие дозы могут иметь андрогенные эффекты, в частности акне и гирсутизм. Пищевые добавки минимально регулируются FDА; эти продукты имеют очень разнообразное качество, чистоту и дозировки. Интравагинальный ДГЭА (6,5 мг) недавно разрешен для лечения диспареунии и вульво-вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе, но не сексуальной дисфункции.
Крем, содержащий 1% тестостерона, разрешен в Австралии, рекомендуемая доза 0,5 г/день [36]. Следует избегать нанесения крема или мази в область верхней половины туловища или рук, так как возможен нежелательный лимфодренаж препарата в молочные железы, а также возрастает риск передачи другим людям [37]. Нанесение препарата на вульву или вагинально часто приводит к раздражению и неравномерной абсорбции.
Показания для терапии андрогенами
Результаты большинства клинических исследований указывают на возможность использования препаратов тестостерона у женщин со сниженным либидо [38]. Так как уровень андрогенов у женщин снижается с возрастом, женщинам с сохраненным менструальным циклом в перименопаузе можно рекомендовать терапию андрогенами, однако данные клинических исследований об эффективности и безопасности такой терапии у женщин в перименопаузе крайне ограничены [39, 40].
Физическое и психическое благополучие, а также отношения с партнером являются важными факторами, предотвращающими нарушения сексуальной функции у женщины [41], которые должны быть приняты во внимание до начала терапии андрогенами [42]. Сексуальные проблемы могут уйти после нивелирования усталости и стресса, улучшения физического состояния, улучшения отношений в паре. Депрессия и тревожность должны быть пролечены, при возможности стоит избегать применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Вульвовагинальная атрофия и нарушения сна должны быть купированы, а внутриматочная спираль удалена до начала терапии андрогенами [41—43].
Заключение
У большинства женщин в постменопаузе уровень андрогенов снижается. Роль дефицита андрогенов в развитии сексуальной дисфункции до конца не изучена. Скорее всего, она носит многофакторный характер. Клинические исследования подтверждают эффективность применения трансдермальных препаратов, содержащих низкие дозы тестостерона у женщин со сниженным либидо. Однако женщины должны быть предупреждены о достоинствах и недостатках этой терапии, не утвержденной FDA. В России нет препаратов содержащих тестостерон, разрешенных к применению у женщин.
