Роль эпигенетических модификаций в патогенезе снижения овариального резерва

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.169

Пацкова П.О., Амян Т.С., Краснова Н.А., Тимофеева А.В., Гависова А.А.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Снижение овариального резерва (СОР) характеризуется уменьшением количества и ухудшением качества ооцитов. Патогенез СОР остается до конца неясным, что делает это состояние одной из самых сложных проблем в области лечения бесплодия и вспомогательных репродуктивных технологий. Развитие ооцита напрямую зависит от его «молекулярного диалога» с клетками гранулезы, в связи с чем исследование эпигенетических механизмов, лежащих в основе СОР, в первую очередь, сосредоточены на детализации, уточнении и выявлении эпигенетических изменений, индуцированных гормонами и другими внеклеточными молекулами не только в ооцитах, но и в гранулезных клетках.
В данном обзоре подробно изучены различные факторы, играющие роль в патогенезе СОР, включая такие эпигенетические модификации, как метилирование ДНК, N6-метилирование аденозина мРНК, изменения уровней экспрессии малых и длинных некодирующих РНК в гранулезных клетках и ооцитах при СОР. Эти эпигенетические изменения влияют на биологические функции клеток, управляя экспрессией кодирующих белок генов, а значит и всеми внутриклеточными сигнальными путями, отвечающих за оогенез. В обзоре рассматривается роль эпигенетических изменений при СОР, что открывает новые перспективы для изучения патогенеза и клинической диагностики. Кроме того, в статье обсуждается возможность потенциального применения таргетного воздействия на эпигенетические модификации с целью терапевтической коррекции СОР.
Заключение: Данные, изложенные в обзоре, позволяют уточнить особенности патогенеза СОР и влияние эпигенетических модификаций на процессы фолликулогенеза и оогенеза. Изучение особенностей эпигенетической регуляции привлекает внимание все большего числа ученых во всем мире, и это дает возможность предположить, что в последующих исследованиях будут открыты новые эпигенетические факторы, связанные с СОР. Эпигенетические модификации могут стать новыми диагностическими маркерами для оценки функции яичников, а их аналоги или ингибиторы в будущем могут использоваться в качестве таргетной терапии.

Вклад авторов: Пацкова П.О., Амян Т.С., Краснова Н.А. – поиск и анализ литературы, написание текста статьи; Тимофеева А.В., Гависова А.А. – редактирование и окончательное утверждение версии для публикации.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке Минздрава России в рамках проведения государственного задания 125022002648-0 на тему: «Оценка плоидности клеток бластоцисты и ее имплантационного потенциала по уровню внеклеточных piwiРНК в среде культивирования».
Для цитирования: Пацкова П.О., Амян Т.С., Краснова Н.А., Тимофеева А.В., Гависова А.А.
Роль эпигенетических модификаций в патогенезе снижения овариального резерва.
Акушерство и гинекология. 2025; 11: 23-29
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.169

снижение овариального резерва

эпигенетические модификации

репродуктивная медицина

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Li L., Sun B., Wang F., Zhang Y., Sun Y. Which factors are associated with reproductive outcomes of DOR patients in ART cycles: an eight-year retrospective study. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022;.13:.796199. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.796199
Parasar P., Ozcan P., Terry K.L. Endometriosis: epidemiology, diagnosis and clinical management. Curr. Obs. Gynecol. Rep. 2017; 6(1): 34-41. https://dx.doi.org/10.1007/s13669-017-0187-1
Wilkinson A.L., Zorzan I., Rugg-Gunn P.J. Epigenetic regulation of early human embryo development. Cell Stem Cell. 2023; 30(12): 1569-84. https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2023.09.010.
Wang J., Sun X., Yang Z., Li S., Wang Y., Ren R. et al. Epigenetic regulation in premature ovarian failure: a literature review. Front. Physiol. 2023; 13: 998424. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2022.998424
Stringer J.M., Alesi L.R., WinshipK A.L., Hutt J. Beyond apoptosis: Evidence of other regulated cell death pathways in the ovary throughout development and life. Hum. Reprod. Update. 2023; 29(4): 434-56. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmad005
Miranda-Furtado C.L., Luchiari H.R., Chielli Pedroso D.C., Kogure G.S., Caetano L.C., Santana B.A. et al. Skewed X-chromosome inactivation and shorter telomeres associate with idiopathic premature ovarian insufficiency. Fertil. Steril. 2018; 110(3): 476-85.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.017
Howard J.A., Hart K.N., Thompson T.B. Molecular mechanisms of AMH signaling. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 927824. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.927824
Omrizadeh M., Mokhtari P., Eftekhari-Yazdi P., ChekiniA Z., Meybodi M. Altered expression of GDF9 and BMP15 genes in Granulosa cells of diminished ovarian reserve patients: a case-control study. Cell J. 2022; 24(9): 540-5. https://dx.doi.org/10.22074/cellj.2022.8077
Alberico H.C., Woods D.C. Role of granulosa cells in the aging ovarian landscape: a focus on mitochondrial and metabolic function. Front. Physiol. 2022; 12: 800739. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2021.800739
Boucret L., Chao de la Barca J.M., Moriniere C., Desquiret V., Ferre-L'Hotellier V., Descamps P. et al. Relationship between diminished ovarian reserve and mitochondrial biogenesis in cumulus cells. Hum. Reprod. 2015; 30(7): 1653-64. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev114
Chen X., Tang Z., Guan H., Xia H., Gu C., Xu Y. et al. Rapamycin maintains the primordial follicle pool and protects ovarian reserve against cyclophosphamide-induced damage. J. Reprod. Dev. 2022; 68(4): 287-94. https://dx.doi.org/10.1262/jrd.2022-001
Niu W., Spradling A.C. Two distinct pathways of pregranulosa cell differentiation support follicle formation in the mouse ovary. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020; 117(33): 20015-26. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.2005570117
Liu A., Shen H., Li Q., He J., Wang B., Du W. et al. Determination of tryptophan and its indole metabolites in follicular fluid of women with diminished ovarian reserve. Sci. Rep. 2023; 13(1): 17124. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-023-44335-9
Kelley N., Jeltema D., Duan Y., He Y. The NLRP3 inflammasome: an overview of mechanisms of activation and regulation. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(13): 3328. https://dx.doi.org/10.3390/ijms20133328
Navarro-Pando J.M., Alcocer-Gómez E., Castejón-Vega B., Navarro-Villarán E., Condés-Hervás M., Mundi-Roldan M. et al. Inhibition of the NLRP3 inflammasome prevents ovarian aging. Sci. Adv. 2021; 7(1): eabc7409. https://dx.doi.org/10.1126/sciadv.abc7409
Lliberos C., Liew S.H., Mansell A., Hutt K.J. The inflammasome contributes to depletion of the ovarian reserve during aging in mice. Front. Cell Dev. Biol. 2020; 8: 628473. https://dx.doi.org/10.3389/fcell.2020.628473
Сыркашева А.Г., Долгушина Н.В., Яроцкая Е.Л. Влияние антропогенных химических веществ на репродукцию. Акушерство и гинекология. 2018; 3: 16-21. [Syrkasheva A.G., Dolgushina N.V., Yarotskaya E.L. The effect of anthropogenic chemicals on reproduction. Obstetrics and Gynecology. 2018; (3): 16-21 (in Russian). https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.3.16-21
Сыркашева А.Г., Киндышева С.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е., Долгушина Н.В. Бисфенол А в организме пациенток с бесплодием: влияние на результаты программ вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2021; 5: 113-20.
Buratini J., Dellaqua T.T., Dal Canto M., Marca A.L., Carone D., Mignini Renzini M. et al. The putative roles of FSH and AMH in the regulation of oocyte developmental competence: from fertility prognosis to mechanisms underlying age-related subfertility. Hum. Reprod. Update. 2022; 28(2): 232-54. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmab044
Olsen K.W., Castillo-Fernandez J., Chan A.C., la Cour Freiesleben N., Zedeler A., Bungum M. et al. Identification of a unique epigenetic profile in women with diminished ovarian reserve. Fertil. Steril. 2021; 115(3): 732-41. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.09.009
Yilmaz B., Terekeci H., Sandal S., Kelestimur F. Endocrine disrupting chemicals: exposure, effects on human health, mechanism of action, models for testing and strategies for prevention. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020; 21(1): 127-47. https://dx.doi.org/10.1007/s11154-019-09521-z
Chen Y., Sun Y., Zhao A., Cai X., Yu A., Xu Q. et al. Arsenic exposure diminishes ovarian follicular reserve and induces abnormal steroidogenesis by DNA methylation. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2022; 241(Pt.3): 113816. https://dx.doi.org/10.1016/j.ecoenv.2022.113816
Hughes C.H.K., Smith O.E., Meinsohn M.C., Brunelle M., Gévry N., Murphy B.D. Steroidogenic factor 1 (SF-1; Nr5a1) regulates the formation of the ovarian reserve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2023; 120(32): e2220849120. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.2220849120
Uehara R., Au Yeung W.K., Toriyama K., Ohishi H., Kubo N., Toh H. et al. The DNMT3A ADD domain is requireed for efficient de novo DNA methylation and maternal imprinting in mouse oocytes. PLOS Genet. 2023; 19(8): e1010855. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1010855
Uysal F., Sukur G., Bozdemir N., Cinar O. Unveiling the impact of DNA methylation machinery: Dnmt1 and Dnmt3a in orchestrating oocyte development and cellular homeostasis. Genesis. 2024; 62(1): e23579. https://dx.doi.org/10.1002/dvg.23579
Qian Y., Tu J., Tang N.L., Kong G.W., Chung J.P., Chan W.Y. et al. Dynamic changes of DNA epigenetic marks in mouse oocytes during natural and accelerated aging. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2015; 67: 121-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2015.05.005
Zhang X.J., Han B.B., Shao Z.Y., Yan R., Gao J., Liu T. et al. Auto-suppression of Tet dioxygenases protects the mouse oocyte genome from oxidative demethylation. Nat. Struct. Mol. Biol. 2024; 31(1): 42-53. https://dx.doi.org/10.1038/s41594-023-01125-1
Hou G.Q., Sun Y. Maternal ageing causes changes in DNA methylation and gene expression profiles in mouse oocytes. Zygote. 2020; 1-7. https://dx.doi.org/10.1017/S0967199420000143
Iyer M.K., Niknafs Y.S., Malik R., Singhal U., Sahu A., Hosono Y. et al. The landscape of long noncoding RNAs in the human transcriptome. Nat. Genet. 2015; 47(3): 199-208. https://dx.doi.org/10.1038/ng.3192
Wang Y.L., Chen L. Organization and function of paraspeckles. Essays Biochem. 2020; 64(6): 875-82. https://dx.doi.org/10.1042/EBC20200010
Elias-Lopez A.L., Vazquez-Mena O., Sferruzzi-Perri A.N. Mitochondrial dysfunction in the offspring of obese mothers and it’s transmission through damaged oocyte mitochondria: Integration of mechanisms. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis. Dis. 2023; 1869(7): 166802. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2023.166802
Zhao M., Liu S., Wang Y., Lv K., Lou P., Zhou P. et al. The mitochondria–paraspeckle axis regulates the survival of transplanted stem cells under oxidative stress conditions. Theranostics. 2024; 14(4): 1517-33. https://dx.doi.org/10.7150/thno.88764
Adu-Gyamfi E.A., Cheeran E.A., Salamah J., Lee B.K. Long noncoding RNA H19 in ovarian biology and placenta development. Cell Biochem. Funct. 2024; 42(1): e3907. https://dx.doi.org/10.1002/cbf.3907
Qin C., Xia X., Fan Y., Jiang Y., Chen Y., Zhang N. et al. A novel, noncoding-RNA-mediated, post-transcriptional mechanism of anti-mullerian hormone regulation by the H19/let-7 axis. Biol. Reprod. 2019; 100(1): 101-11. https://dx.doi.org/10.1093/biolre/ioy172
Zhang T., Zhang J., Yang G., Hu J., Wang H., Jiang R. et al. Long non-coding RNA PWRN1 affects ovarian follicular development by regulating the function of granulosa cells. Reprod. Biomed. Online. 2024; 48(5): 103697. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103697
Lu T.X., Rothenberg M.E. MicroRNA. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141(4): 1202-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2017.08.034
Hong L., Peng S., Li Y., Fang Y., Wang Q., Klausen C. et al. miR-106a increases granulosa cell viability and is downregulated in women with diminished ovarian reserve. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018; 103(6): 2157-66. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2017-02344
Ju W., Zhao S., Wu H., Yu Y., Li Y., Liu D. et al. miR-6881-3p contributes to diminished ovarian reserve by regulating granulosa cell apoptosis by targeting SMAD4. Reprod. Biol. Endocrinol. 2024; 22(1): 17. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-024-01189-8
Wei C., Xiang S., Yu Y., Song J., Zheng M., Lian F. miR-221-3p regulates apoptosis of ovarian granulosa cells via targeting FOXO1 in older women with diminished ovarian reserve (DOR). Mol. Reprod. Dev. 2021; 88(4): 251-60. https://dx.doi.org/10.1002/mrd.23457
Li H., Wang X., Mu H., Mei Q., Liu Y., Min Z. et al. miR-484 contributes to diminished ovarian reserve by regulating granulosa cell function via YAP1-mediated mitochondrial function and apoptosis. Int. J. Biol. Sci. 2022; 18(3): 1008-21. https://dx.doi.org/10.7150/ijbs.68028
Шамина М.А., Тимофеева А.В., Калинина Е.А. Малые некодирующие РНК и их потенциальная роль в оценке фертильности супружеской пары в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2019; 11: 33-9.
Liu C., Li L., Yang B., Zhao Y., Dong X., Zhu L. et al. Transcriptome-wide N6-methyladenine methylation in granulosa cells of women with decreased ovarian reserve. BMC Genomics. 2022; 23(1): 240. https://dx.doi.org/10.1186/s12864-022-08462-3
Zhang J.N., Wang R.T., Klinger F.G., Cheng S.F., Shen W., Sun X.F. RNA m6A dynamic modification mediated by nucleus-localized FTO is involved in follicular reserve. Zool. Res. 2024; 45(2): 415-28. https://dx.doi.org/10.24272/j.issn.2095-8137.2023.236
Gan X., Dai Z., Ge C., Yin H., Wang Y., Tan J. et al. FTO promotes liver inflammation by suppressing m6A mRNA methylation of IL-17RA. Front. Oncol. 2022; 12: 989353. https://dx.doi.org/10.3389/fonc.2022.989353
Li B., Du M., Sun Q., Cao Z., He H. m⁶ A demethylase Fto regulates the TNF-α-induced inflammatory response in cementoblasts. Oral Dis. 2023; 29(7):2806-15. https://dx.doi.org/10.1111/odi.14396
Huang B., Ding C., Zou Q., Wang W., Li H. Cyclophosphamide regulates N6-Methyladenosine and m6A RNA enzyme levels in human granulosa cells and in ovaries of a premature ovarian aging mouse model. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 415. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00415

Поступила 24.06.2025

Принята в печать 13.11.2025

Пацкова Полина Олеговна, аспирант, 1-е гинекологическое отделение института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(915)639-66-06, p_patskova@oparina4.ru, https://orcid.org/0009-0005-6805-2944
Амян Татьяна Сергеевна, к.м.н., н.с., врач акушер-гинеколог, 1-е гинекологическое отделение института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(926)163-28-33, t_amyan@oparina4.ru, https://orcid.org/0009-0004-3772-2346
Краснова Наталья Александровна, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ; врач акушер-гинеколог 1-го гинекологического отделения института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117197, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4., +7(915)355-42-03,
n_krasnova@oparina4.ru
Тимофеева Анжелика Владимировна, к.б.н., заведующая лабораторией прикладной транскриптомики отдела системной биологии в репродукции института трансляционной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова МЗ РФ,
117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(917)516-51-67, v_timofeeva@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-2324-9653
Гависова Алла Анатольевна, д.м.н., в.н.с., заведующая 1-м гинекологическим отделением института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(916)829-05-90, a_gavisova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-4700-2786

Роль эпигенетических модификаций в патогенезе снижения овариального резерва

Пацкова П.О., Амян Т.С., Краснова Н.А., Тимофеева А.В., Гависова А.А.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме