Возможность использования длинных некодирующих РНК в прогнозировании развития злокачественной трансформации цервикального эпителия

Леваков С.А., Обухова Е.А., Шешукова Н.А., Большакова О.В., Шахпаронов М.И., Антипова Н.В.

1) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедра акушерства и гинекологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского, Москва, Россия; 2) ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России», Москва, Россия (ФНКЦ ФМБА России); 3) ФГБУН «Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН», Москва, Россия
Цель: Изучить уровень экспрессии длинных некодирующих РНК linc-ROR и MALAT1 в неизмененном эпителии шейки матки и при цервикальной интраэпителиальной неоплазии и определить изменение их уровня в зависимости от выраженности диспластических изменений шейки матки. Материалы и методы: В исследование включены 89 пациентов репродуктивного возраста с LSIL и HSIL по результатам гистологического исследования и наличием ВПЧ высокого онкогенного риска. В группу сравнения включены 40 пациентов с отсутствием заболеваний шейки матки по результатам цитологического исследования и отрицательным тестом на ВПЧ-инфекцию. Проведен анализ уровня экспрессии длинных некодирующих РНК linс-ROR и MALAT1 методом Real-Time PCR с использованием праймеров, специфичных для данных генов. Результаты: Результаты молекулярно-генетического исследования продемонстрировали статистически значимо повышенную экспрессию MALAT1 при дисплазии шейки матки относительно группы контроля: при LSIL – 2,6±0,42 у 62,5%, при HSIL – 4,9±2,65 у 79,8% пациентов (p<0,001, критерий Краскела–Уоллиса). При анализе уровня экспрессии linc-ROR не удалось выявить статистически значимых отличий между группами: при LSIL – 2,07±0,34, при HSIL – 1,91±0,86, в группе сравнения – 1,0±0,4 (p=0,368) (критерий Краскела–Уоллиса), что свидетельствует об отсутствии прогностической значимости linc-ROR в диагностике предраковых заболеваний шейки матки. Заключение: Поиск ранних диагностических маркеров злокачественной трансформации цервикального эпителия является приоритетным научным направлением и позволит снизить заболеваемость раком шейки матки. Результаты проведенного исследования продемонстрировали повышение уровня экспрессии MALAT1 при LSIL у 62,5%, при HSIL – у 79,8% пациентов по сравнению с нормальным эпителием шейки матки, что свидетельствует о высокой пролиферативной активности клеток, деградации продукта гена р53 – супрессора опухолевого роста и блокировании апоптоза. Таким образом, MALAT1 может стать перспективным биомаркером прогрессирования дисплазии шейки матки.

Ключевые слова

длинные некодирующие РНК
днРНК
linc-ROR
MALAT1
цервикальная интраэпителиальная неоплазия
дисплазия шейки матки
LSIL
HSIL
рак шейки матки

За последние 20 лет был достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении дисплазии шейки матки. Несмотря на общее снижение заболеваемости раком шейки матки в развитых странах после введения эффективных программ скрининга и вакцинации, отмечен рост заболеваемости и смертности среди женщин репродуктивного возраста, особенно в странах Латинской Америки и Африки [1–5]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, на данный момент рак шейки матки занимает второе место среди причин смерти от злокачественных заболеваний у женщин, ежегодно унося более 275 100 жизней [1]. Многие современные исследования подтвердили достоверную взаимосвязь развития дисплазии и рака шейки матки и длительной персистенции вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ-ВКР) в шеечном эпителии [1–5]. ВПЧ-ВКР содержат два клинически значимых онкогена: Е6 и Е7, играющих важное значение в патогенезе рака шейки матки, подавляя белки-супрессоры опухолевого роста р53 и Rb, что приводит к торможению клеточной дифференцировки и повышению клеточной пролиферации [6]. Несмотря на то что патогенез рака шейки матки достаточно хорошо изучен, молекулярные механизмы озлокачествления дисплазии шейки матки окончательно не раскрыты [6]. Разработка новых прогностических маркеров, позволяющих диагностировать вероятность злокачественной трансформации цервикального эпителия, по-прежнему является актуальной задачей современной гинекологии.

Длинные некодирующие РНК (днРНК) представляют собой некодирующие транскрипты длиной более 200 нуклеотидов, которые являются регуляторами как физиологических внутриклеточных процессов и межклеточного взаимодействия, так и туморогенеза [7]. Доказано, что днРНК играют критическую роль в транскрипции, импринтинге и метилировании ДНК, трансляции, модификации хроматина и регуляции клеточного цикла [7,8]. Кроме того, поскольку ncRNA могут быть упакованы во внеклеточные везикулы, включая экзосомы, они обеспечивают механизм межклеточной коммуникации посредством передачи miRNA и ncRNA к реципиентным клеткам как локально, так и системно [9]. LncRNA играют важную роль в патофизиологии заболеваний человека, особенно в развитии и прогрессировании опухолей через сигнальные пути Wnt, Hedgehog, Notch и PI3K/AKT/mTOR [6]. Нарушение регуляции нескольких lncRNA было обнаружено при различных типах рака, таких как рак груди, яичников, шейки матки и простаты, что предполагает использование днРНК в качестве маркеров для обнаружения и прогноза рака, а также терапевтических целей для лечения рака.

Последние исследования доказали, что lncRNA могут играть важную роль в патогенезе рака шейки матки [9]. Linc-ROR (Long Intergenic Non-Protein Coding RNA, Regulator of Reprogramming) – межгенная небелковая кодирующая РНК, которая является ключевым регуляторным фактором, влияющим на возникновение и развитие опухолей человека, включая рак груди, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному и др. [10]. Linc-ROR представляет собой новую и важную канцерогенную linc-RNA размером 2,6 kb, расположенную в 18 хромосоме, которая первоначально была идентифицирована как высокоэкспрессируемый транскрипт плюрипотентных и эмбриональных стволовых клеток [7, 8]. Linc-ROR регулирует перепрограммирование плюрипотентных стволовых клеток [1] Эта РНК подавляет индукцию белка-онкосупрессора р53 после повреждения ДНК [7]. Эта РНК также может играть внеклеточную роль в модулировании ответа на гипоксию в клетках опухолей [11]. Многие исследования, касающиеся linc-ROR и туморогенеза в последние годы, показали, что сверхрегуляция linc-ROR положительно коррелирует с клинико-патологическими характеристиками и прогрессией опухолей [11]. Рост и метастазирование опухолей стимулируются linc-ROR посредством активации эпителиально-мезенхимальной трансформации [8]. Кроме того, исследования показали, что уровень экспрессии linc-ROR был существенно повышен в образцах клеточных линий папиллярных карцином щитовидной железы, а также в образцах метастатических PTC и клеточных линиях PTC [11]. Поскольку linc-ROR может регулировать пролиферацию, апоптоз, миграцию и инвазию клеток, он может использоваться в качестве потенциального биомаркера для пациентов с опухолями и имеет потенциальное клиническое значение в качестве терапевтической мишени.

Другим перспективным биомаркером прогрессирования дисплазии шейки матки является ncRNA MALAT1 (Metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1) – многофункциональная РНК, которая формирует молекулярные каркасы для рибонуклеопротеидных комплексов, регулирующих пролиферацию и миграцию клеток [12, 13]. MALAT1 может действовать как регулятор транскрипции для множества генов, участвующих в метастазировании рака и миграции клеток, а также в регуляции клеточного цикла [12]. Повышенная экспрессия MALAT1 детектировалась при раке молочной железы, яичников, шейки матки и эндометрия [14]. В 2015 г. группа китайских исследователей во главе с L. Yang выявили повышенную экспрессию MALAT1 при раке шейки матки по сравнению с нормальным эпителием, при этом экспрессия MALAT1 зависела от размера опухоли, стадии FIGO, наличия сосудистой инвазии и метастазов в лимфатические узлы. Когда эндогенный MALAT1 был подавлен, раковые клетки значительно снизили пролиферацию и инвазию и увеличили апоптоз [12]. Таким образом, linc-ROR и MALAT1 могут играть потенциальную роль в патогенезе рака шейки матки.

Цель настоящего исследования: на основании молекулярно-генетического исследования изучить уровень экспрессии генов, кодирующих linc-ROR и MALAT1 в неизмененном эпителии шейки матки и при цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а также определить изменение их уровня в зависимости от выраженности диспластических изменений шейки матки.

Материалы и методы

В исследование включены 89 пациентов репродуктивного возраста (от 18 до 40 лет) с дисплазией шейки матки (LSIL и HSIL) по результатам гистологического исследования и наличием ВПЧ-ВКР: I группа – 43 пациента с цитологическим заключением «LSIL» + ВПЧ-ВКР, II группа – 46 пациентов с заключением «HSIL» + ВПЧ-ВКР. В группу сравнения включены 40 пациентов с отсутствием ВПЧ инфекции по результатам ПЦР-исследования и интраэпителиальной клеточной атипии по результатам цитологического заключения. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, получили о нем полную информацию и подписали информированное добровольное согласие.

Критерии включения в исследование.

Группы I, II.

1. Женщины репродуктивного возраста от 18 до 40 лет.

2. Наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

3. Проведенная радиоволновая эксцизия шейки матки по поводу LSIL и HSIL и наличие гистологического заключения: LSIL (CINI) и HSIL (CIN II–III).

4. Регулярный менструальный цикл.

5. Наличие ВПЧ высокого канцерогенного риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 типов.

Группа сравнения.

1. Женщины репродуктивного возраста от 18 до 40 лет.

2. Наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

3. Отсутствие ВПЧ-инфекции.

4. Регулярный менструальный цикл.

4. Цитологическое заключение: NILM.

Критерии исключения из исследования.

1. Острые воспалительные заболевания органов малого таза.

2. Беременность, послеродовый период и лактация.

3. Наличие онкологических и аутоиммунных заболеваний.

4. Экстрагенитальные заболевания в стадии декомпенсации.

5. Прием гормональных препаратов.

6. Отказ пациента от участия в исследовании.

7. Нарушение протокола исследования.

123-1.jpg (37 KB)Проведен анализ уровня экспрессии длинных некодирующих РНК linс-ROR и MALAT1 методом Real-Time PCR с использованием праймеров, специфичных для данных генов. Взятие биоматериала для молекулярно-генетического исследования проводилось эндоцервикальной щеткой типа D2 с зоны трансформации цервикального эпителия при гинекологическом осмотре. Цитощетку отламывали и помещали в микроцентрифужную пробирку (Эппендорфа) 1,5 мл с 1 мл реагента Trizol с целью ингибирования РНКаз и выделения суммарной мРНК. В течение 2 ч после взятия биологического материала, образцы гомогенизировали и замораживали при температуре -80°С. Выделение тотальной мРНК проводилось по протоколу Invitrogen. С помощью набора для обратной транскрипции MMLV («Евроген», Россия) проводился синтез первых цепей кДНК со специфическими праймерами, комплементарными высококонсервативным участкам локусов генов linc-ROR и MALAT1 (таблица).

Уровень экспрессии генов linc-ROR и MALAT1 определяли методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени (qRT-PCR) с помощью амплификатора LightCycler 96 Real-Time PCR System (Roche). ПЦР проводили при следующих условиях: предварительная инкубация – 150 с при 95°C; 3-шаговая амплификация: 20 с при 95°C, 20 с при 60°C, 20 с при 72°C – 45 циклов; детекция температуры – плавление продуктов реакции. Нормирование образцов кДНК проводилось по контрольному гену рибосомальной 18S РНК. Относительные уровни экспрессии генов linc-ROR и MALAT1 рассчитывали методом 2-ΔΔCT. Отсутствие побочных продуктов ПЦР определяли по кривой плавления. Для каждой пары праймеров во всех образцах наблюдали одинаковые пики плавления ПЦР каждого образца в трех повторах. Полученные значения Ct (cycle threshold) для каждого образца не превышали 35.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием программ Microsoft Excel и StatTech v. 1.2.0 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Данные описательной статистики представлены в виде средних значений и их стандартных отклонений М (SD). В качестве меры центральной тенденции всех количественных показателей использовали медиану (Me), в качестве интервальной оценки – нижний Q1 (0,25) и верхний Q3 (0,75) квартили. Для качественных данных определяли показатели частоты (%).

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). Значимость различий оценивали с помощью U-критерия Манна–Уитни. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты

При анализе клинико-анамнестических данных не было выявлено статистически значимых отличий между группами по возрасту, антропометрическим данным, менструальной функции, хроническим заболеваниям. В исследуемых группах наиболее часто встречались ВПЧ 16 – 50/89 (56,18%), 18 – 12/89 (13,48%), 31 – 8/89 (8,9%), 52 – 7/89 (7,8%) типов. ВПГ-2 выявлялся у 11/43 (25,58%) пациентов с LSIL, у 10/46 (21,73%) пациентов с HSIL, 2/40 (5%) – в группе сравнения. Бактериальные инфекции (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis) выявлялись у 35/89 (39,32%) пациентов с дисплазией шейки матки. Количество половых партнеров у пациентов с ВПЧ инфекцией выше по сравнению с группой сравнения: I группа – 3,1 (1,9), II группа – 4,6 (1,8), группа сравнения – 1,2 (0,7). Наибольшее количество половых партнеров наблюдалось у пациентов с дисплазией шейки матки тяжелой степени: в среднем у пациенток с HSIL было более 4 половых партнеров. По результатам расширенной кольпоскопии изменения эпителия шейки матки статистически чаще наблюдались в группах с дисплазией шейки матки и ВПЧ-инфекцией по сравнению с группой контроля (p<0,05). Наиболее выраженные кольпоскопические изменения наблюдались при дисплазии шейки матки тяжелой степени: плотный ацетобелый эпителий у пациентов с HSIL выявлялся у 29/46 (63%) женщин, грубая мозаика – у 13/46 (28,2%), грубая пунктация – у 9/46 (19,5%).

Результаты молекулярно-генетического исследования продемонстрировали повышенную экспрессию MALAT1 при дисплазии шейки матки относительно группы контроля: при LSIL – 2,6 (0,42) у 27/43 (62,8%), при HSIL – 4,97 (2,65) у 36/46 (78,26%) пациентов (p<0,001, U-критерий Манна–Уитни, рис. 1).

124-1.jpg (34 KB)

Экспрессия MALAT1 повышается в 62,8% при LSIL и в 78,26% при HSIL и увеличивается по мере прогрессирования дисплазии шейки матки, что свидетельствует о повышении пролиферативной активности и блокировании апоптоза.

При анализе уровня экспрессии linc-ROR не удалось выявить статистически значимых отличий между группами: при LSIL – 2,07 (0,34), при HSIL – 1,91 (0,86), в группе сравнения – 1 (0,4) (p=0,368) (U-критерий Манна–Уитни), что демонстрирует отсутствие признаков инвазивного роста в исследованных образцах (рис. 2).

Обсуждение

В ходе исследования изучен уровень экспрессии длинных некодирующих РНК linc-ROR и MALAT1 в неизмененном эпителии шейки матки и при наличии плоскоклеточных интраэпителиальных поражений. Выявлена зависимость изменения экспрессии linc-ROR и MALAT1 от выраженности диспластических изменений шейки матки.

По результатам исследования повышенная экспрессия MALAT1 детектировалась в 62,8% при LSIL и в 78,26% при HSIL, а уровень повышения зависел от степени дисплазии шейки матки, что отражает нарушение процессов клеточной пролиферации и апоптоза в цервикальном эпителии, которые становятся более выраженными по мере прогрессирования дисплазии (HSIL). Таким образом, на уровень экспрессии MALAT1 является важным прогностическим фактором неопластической трансформации цервикального эпителия.

Роль MALAT1 в патогенезе раке шейки матки в настоящее время активно изучается [12–14]. Проведены исследования, подтверждающие взаимосвязь наличия ВПЧ-инфекции и повышения уровня экспрессии MALAT1 [8]. Высокий уровень MALAT1 у больных раком шейки матки ассоциировался с плохим прогнозом выживаемости [8, 9].

Получены данные, что подавление экспрессии MALAT1 с помощью shRNA в клетках рака шейки матки приводило к снижению инвазии и метастазирования in vitro и in vivo [12]. Протеомный анализ клеточных линий с нокдауном MALAT1 выявил активацию эпителиальных маркеров Е-кадгерина и ZO1 (Zonula Occludens-1 Protein) и подавление мезенхимальных маркеров β-катенина и виментина [12]. Фактор транскрипции Snail, модулирующий механизм эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), также подавлялся как на уровне транскрипта, так и на уровне белка за счет подавления экспрессии MALAT1 [12]. Данные результаты позволяют нам предположить, что повышение экспрессии MALAT1 способствует инвазии и метастазированию рака шейки матки посредством индукции эпителиально-мезенхимального перехода и может стать мишенью для профилактики и лечения рака шейки матки.

Нами установлено, что экспрессия linc-ROR значимо не изменяется при развитии дисплазии шейки матки, что подтверждает отсутствие признаков стромальной инвазии в исследованных образцах. В настоящее время до конца не раскрыты сигнальные пути и молекулярные механизмы, в которые вовлечена linc-ROR. Многие исследования убедительно указывают на ее канцерогенную роль [7–11]. Было показано, что как опухолевая прогрессия и метастазирование вызываются linc-ROR посредством активации эпителиально-мезенхимального перехода при различных формах рака [11, 15]. Активация экспрессии linc-ROR способствовала инвазивному росту и метастазированию гепатоцеллюлярной карциномы [15]. Высокий уровень экспрессии linc-ROR был связан с резистентностью к химиотерапии при раке поджелудочной железы и раке молочной железы, а также резистентностью клеток колоректального рака к лучевой терапии [11]. Linc-ROR может функционировать в качестве конкурирующей эндогенной РНК (цеРНК), оказывая влияние на посттранскрипционные механизмы опухолевой прогрессии, стимулируя миграцию и инвазию клеток, неоангиогенез, метастазирование и формирование стволовых клеток опухоли [16]. Роль linc-ROR в патогенезе рака шейки матки остается не изученной, что требует проведения дальнейших исследований.

Заключение

Рак шейки матки остается одной из лидирующих причин смертей от онкологических заболеваний женской репродуктивной системы. Результаты проведенного исследования продемонстрировали повышение уровня экспрессии MALAT1 при LSIL у 62,5%, при HSIL – у 79,8% пациентов по сравнению с нормальным эпителием шейки матки, что свидетельствует о высокой пролиферативной активности клеток, опосредованной деградацией продукта гена р53 – супрессора опухолевого роста и блокированием апоптоза. Таким образом, MALAT1 может стать перспективным биомаркером прогрессирования дисплазии шейки матки. Разработка новых диагностических и прогностических маркеров перехода дисплазии шейки матки в рак позволит внедрить эффективные методы и снизить частоту развития рака шейки матки.

Список литературы

  1. Пак Р.В. Эпидемиологические особенности рака шейки матки в мире. Вестник КазНМУ. 2019; 1: 675-7.
  2. Шахтахтинская Ф.Ч., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К., Новикова Д.А., Ткаченко Н.Е. Вирус папилломы человека. Профилактика ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Педиатрическая фармакология. 2015; 12(1): 74-8.
  3. Arbyn M., Gultekin M., Morice P., Nieminen P. et al. The European response to the WHO call to eliminate cervical cancer as a public health problem. Int J Cancer. 2021; 148: 277-84. https://doi.org/10.1002/ijc.33189.
  4. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Кузнецов И.Н., Серова О.Ф., Узденова З.Х., Герфанова Е.В. Рак шейки матки: проблемы профилактики и скрининга в Российской Федерации. Доктор.ру. 2019; 11(166): 50-4.
  5. Bedell S.L., Goldstein L.S., Goldstein A.R., Goldstein A.T. Cervical Cancer Screening: Past, Present, and Future. Sex Med Rev. 2020; 8: 28-37. https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2019.09.005.
  6. Рябая О.О., Прокофьева А.А. Взаимодействие аутофагии и эпителиально-мезенхимального перехода в развитии опухолевой прогрессии. Успехи молекулярной онкологии. 2020; 7(2): 8-19. [Ryabaya O.O., Prokofieva A.A. The interplay of autophagy and epithelial-to-mesenchymal transition in cancer progression. Advances in Molecular Oncology. 2020; 7(2): 8-19. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2020-7-2-8-19.
  7. Pan Y., Zhang K., Li C., Chen J. et al. The Emerging Roles of Long Noncoding RNA ROR (lincRNA-ROR) and its Possible Mechanisms in Human Cancers. Cellular Physiology and Biochemistry. 2016; 40(1-2): 219-29. https://doi.org/10.1159/000452539.
  8. Xu X.Y., Zhang J., Qi Y.-H., Kong M., Liu S.-A., Hu J.-J. Linc-ROR promotes endometrial cell proliferation by activating the PI3K-Akt pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22(8): 2218-25. https://doi.org/10.26355/eurrev_201804_14807.
  9. Бейлерли О.А., Гареев И.Ф., Павлов В.Н., Shiguang Z., Xin C., Кудряшов В.В. Экзосомальные длинные некодирующие РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при раке. Креативная хирургия и онкология. 2019; 9(4): 297-304.
  10. Архангельская П.А., Бахидзе Е.В., Берлев И.В., Самсонов Р.Б., Иванов М.К., Малек А.В. Микро-РНК, ВПЧ-инфекция и цервикальный канцерогенез: молекулярные аспекты и перспективы клинического использования. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(4): 88-97.
  11. Chen W., Yang J., Fang H., Li L., Sun J. Relevance Function of Linc-ROR in the Pathogenesis of Cancer. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 696. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00696.
  12. Yang L., Bai H.-S., Deng Y., Fan L. High MALAT1 expression predicts a poor prognosis of cervical cancer and promotes cancer cell growth and invasion. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19(17): 3187-93.
  13. Shen F., Zheng H., Zhou L., Li W., Xu X. Overexpression of MALAT1 contributes to cervical cancer progression by acting as a sponge of miR-429. J Cell Physiol. 2019; 234(7): 11219-26. https://doi.org/10.1002/jcp.27772.
  14. Бейлерли О.А., Гареев И.Ф. Роль длинных некодирующих РНК в биологии опухолей. Бюллетень сибирской медицины. 2020; 19(1): 125-33.
  15. Li C., Lu L., Feng B., Zhang K., Han S., Hou D.-R., Chen L.-B., Chu X., Wang R. The lincRNA-ROR/miR-145 axis promotes invasion and metastasis in hepatocellular carcinoma via induction of epithelial-mesenchymal transition by targeting ZEB2. Scientific Reports. 2017; 7(1): 4637. https://doi.org/10.1038/s41598-017-04113-w.
  16. Zhou Q., Guo J., Huang W., Yu X., Xu C., Long X. Linc-ROR promotes the progression of breast cancer and decreases the sensitivity to rapamycin through miR-194-3p targeting MECP2. Mol Oncol. 2020; 14(9): 2231-50. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12700.

Поступила 08.06.2021

Принята в печать 07.09.2021

Об авторах / Для корреспонденции

Леваков Сергей Александрович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), levakoff@yandex.ru, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Обухова Елизавета Александровна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), liza_obukhova@mail.ru, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Шешукова Наталия Алексеевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Минздрава России (Сеченовский университет), dr.sheshukova@mail.ru, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Большакова Олеся Викторовна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Академии постдипломного образования, ФНКЦ ФМБА России,
125371, Россия, Москва, Волоколамское шоссе, д. 91.
Шахпаронов Михаил Иванович, д.х.н., руководитель лаборатории мембранных и биоэнергетических систем, ИБХ РАН, shakhparonov@gmail.com,
117997, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10.
Антипова Надежда Викторовна, к.б.н., с.н.с. лаборатории мембранных и биоэнергетических систем, ИБХ РАН; доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии, РУДН, Nadine.antipova@gmail.com, 117997, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10.

Вклад авторов: Леваков С.А. – руководитель исследования; Обухова Е.А. – отбор пациентов для исследования, сбор материала для исследования; Шешукова Н.А. – редактирование текста; Большакова О.В. – ведение базы данных пациентов, статистическая обработка результатов; Шахпаронов М.И. – идея исследования, разработка дизайна исследования; Антипова Н.В. – проведение ПЦР-исследования, написание текста статьи.
Конфликт интересов: Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Финансирование: Исследование не имело спонсорской поддержки.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Для цитирования: Леваков С.А., Обухова Е.А., Шешукова Н.А., Большакова О.В., Шахпаронов М.И., Антипова Н.В. Возможность использования длинных некодирующих РНК в прогнозировании развития злокачественной трансформации цервикального эпителия.
Акушерство и гинекология. 2021; 9: 120-126
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.9.120-126

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.