Актуальность проблемы урогенитального кандидоза определяется высоким уровнем заболеваемости, как правило, среди женщин репродуктивного возраста, частыми рецидивами, трудностью лечения [1–3].
Возбудителем ВВК являются дрожжеподобные грибы рода Candida, широко распространенные во внешней среде. В настоящее время грибы рода Candida в жизни людей рассматривают в качестве: представителей нормальной микрофлоры человека; возбудителей кандидоза; участников микробных ассоциаций. В качестве сапрофитов они обитают на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей [4–8].
Дрожжеподобные грибы рода Candida принадлежат к порядку Saccharomycetaceae, включающему 196 видов, из которых более 10 считаются патогенными для человека. Наибольшее значение в возникновении урогенитального кандидоза имеет C.albicans, являясь его возбудителем в 85–90% случаев, вторым после C.albicans возбудителем, выделяемым при вагинальном кандидозе, является C.glabrata [8]. За последние 10–15 лет частота non-albicans видов возросла до 15–20% в популяции. Частота выделения C.glabrata варьирует и составляет в целом от 15 до 30% и значительно чаще выделяется на фоне сахарного диабета, ассоциируется с ВИЧ инфекцией. Третье место в структуре ВВК занимает C.tropicalis, C.krusei, C.parapsilosis и другие дрожжевые грибы, в частности, Saccharomyces cervisiae [3, 8, 9].
Причинами возникновения клинической формы ВВК являются трансформация сапрофитной формы дрожжеподобных грибов в вирулентную, аутоинфицирование из экстрагенитальных очагов кандидоза [8, 9]. На поверхности слизистых оболочек грибы формируют биопленки, внутри которых создаются высокие концентрации литических ферментов, достаточные для преодоления барьерных свойств эпителия, разрушения его поверхностных структур и инвазии вглубь ткани. Протеиназы, литические и гликолитические ферменты, протеины теплового шока, белок р43 выступают в качестве антигенов C.albicans, способствуют пролиферации В-лимфоцитов и препятствует развитию защитного иммунитета [2, 3, 10–13].
В настоящее время большое внимание уделяется рецидивирующим формам ВВК, встречающимся у 5–10% женщин. Кроме того, показано, что у 50% женщин с РВК симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до 3 месяцев после успешного излечения эпизода вульвовагинального кандидоза [8].
В случаях сочетания ВВК и БВ дрожжеподобные грибы (чаще в высоком титре) обнаруживают на фоне массивного количества (>109 КОЕ/мл) облигатно-анаэробных бактерий и гарднерелл при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл. Однако и присутствие лактобацилл еще не обеспечивает достаточной защиты. В ряде случаев на поверхности триптозного агара лактобациллы и грибы могут образовывать смешанный газон, в составе которого Lactobacillus plantarum не проявляют фунгицидную активность и их рост ингибируется Candida spp. [1, 2, 9, 14–20].
Работы многих исследователей свидетельствуют о том, что постоянное присутствие в генитальном тракте значительного количества оппортунистических микроорганизмов является серьезным фактором персистенции вируса папилломы человека (ВПЧ). Так, по данным Н.П. Евстигнеевой (2007), риск персистенции ВПЧ повышается при микст-инфицировании другими ИППП в 1,6 раза, дефиците лактобактерий – в 1,7, БВ – 1,9 раза, инфекции, обусловленной генитальными микоплазмами – 1,5 раза, ВВК – в 7,8 раза. При наличии кофакторов канцерогенеза – влагалищного дисбиоза и цервикального воспаления присоединяются дополнительные механизмы поражения эпителия генитального тракта [4, 14, 21].
Влагалищный эпителий представляет собой многослойный плоский сквамозный эпителий. В глубоколежащих слоях отмечается выраженная метаболическая активность, обеспечивающая регенераторные процессы. Клетки поверхностного слоя содержат значительное количество гликогена, который является энергетическим субстратом для микрофлоры, использующей мономерную субъединицу гликогена – глюкозу в качестве субстрата брожения для обеспечения энергетических и пластических процессов. Самый верхний слой представлен нежизнеспособными клетками, подвергающимися физиологической десквамации [22–25]. Одним из основных моментов, способствующих поддержанию воспалительного процесса, является нарушение в биотопах репродуктивного тракта, приводящие к истощению физиологических механизмов защиты [9, 15, 25–27]. В случае сочетания БВ и ВВК грибы рода Candida продуцируют факторы агрессии, такие как эндотоксины, гликопротеиды, протеолитические и липолитические ферменты, способствующие патологическим изменениям в тканях [9]. Кроме того, вагинальный дисбиоз и ВПЧ ведут снижению выработки sIgА, что в сочетании с кофакторами канцерогенеза способствует персистенции ВПЧ, увеличению площади атипичного со сниженной концентрацией гликогена эпителия шейки матки, что в свою очередь еще больше снижает секрецию IgА и усугубляет влагалищный дисбиоз [4, 15, 24, 28]. Устойчивость вагинальной микроэкосистемы зависит от многих факторов эндогенного и экзогенного происхождения. Патологические сдвиги в вагинальном микроценозе происходят при таких стрессовых воздействиях, как лечение антибиотиками (местное или системное), гормонами, цитостатиками, рентгенотерапия, особенно на фоне эндокринопатий (в первую очередь при диабете), анемии, врожденных пороках развития половых органов, при использовании контрацептивов, а также при других состояниях, ведущих к нарушению иммунного статуса [1, 10, 23, 27, 29]. Условия дезадаптации являются фоном, на котором развиваются дисбиотические процессы, в том числе в вагинальном биотопе. Именно нарушение количественного соотношения бактериальных видов приводит к клиническим проявлениям инфекционного процесса во влагалище (вагинит, вагиноз) [9–11, 17, 30–32]. Более того, учитывая, что грибы, как представители условно-патогенной микрофлоры, входят в состав биопленок, обеспечивающих значительное увеличение их выживаемости в присутствии агрессивных веществ и антимикотиков [10, 11, 33–35]. Результатом образования биопленок является выживание микроорганизмов в присутствии антибиотиков и антимикотиков в количествах, в 500–1000 раз больших, чем подавляющая концентрация лекарственных средств. Микроорганизмы в сообществах практически недоступны для факторов иммунной защиты – клеток и антител [34–37].
Доказано, что многие хронические заболевания, не поддающиеся излечению, обусловлены именно биопленочным ростом микроорганизмов [16, 26, 33, 38, 39]. К факторам, влияющим на резистентность биопленок, относятся: ограниченное проникновение антимикробных веществ в биопленки, различия в метаболической активности и скорости роста отдельных клеток бактерий, наличие в популяциях клеток, способных выживать в стрессовых условиях, экспрессия невыявленных генов резистентности [33–35]. Ограничение проникновения антибактериальных препаратов внутрь биопленок связывают с наличием биополимерных матриксов, окружающих биопленки, способных не только препятствовать диффузии, но и связывать антимикробные вещества. Ограничение диффузии, вызываемое биополимерным матриксом, уже само по себе защищает биопленки, поскольку уменьшается концентрация антибиотика, проникающего внутрь биопленки [35, 37]. В случае образования в клетках биопленки ферментов, вызывающих деградацию или модификацию этиотропных препаратов, имеет место синергидное действие двух действий, обеспечивающее биопленкам еще более эффективную защиту. Особенно эффективно в этих случаях обеспечивается резистентность к большим молекулам, таким как белки, лизоцим и комплемент. Индуцируя неэффективный воспалительный ответ, биопленка предохраняет образующие ее микроорганизмы и усиливает выработку экссудата, который, в свою очередь, является источником питания и средством сохранения биопленки.
Используя адгезивные контакты, инвазируя эпителиальные клетки или атакуя их субъединичными продуктами, мукозальные патогены и просто комменсалы вызывают секрецию цитокинов и других медиаторов, инициирующих воспалительную реакцию, приобретающую порой патологические формы острого и чаще хронического процесса, тяжесть и продолжительность которого, частота рецидивов, возникновение осложнений будет зависеть от ряда факторов, решающим из которых является состояние местного иммунитета [11, 26, 40–42].
Организм противостоит агрессивным факторам различными способами. Лактобактерии выполняют защитную функцию, которая связана с колонизирующей способностью, непосредственной антимикробной активностью. Именно колонизирующая способность позволяет лактобациллам включаться в микрофлору стенки и стать основной частью экологического барьера, блокирующего рецепторы клеток слизистой оболочки влагалища, необходимые для адгезии болезнетворных микроорганизмов [9, 25].
Местная иммунная система представлена лимфоидными структурами, макрофагами стромальных тканей шейки матки, а также гуморальными факторами, проникающими через сосудистую стенку из крови, иммуноглобулины классов А, М, G и секретируемый местно sIgA [19, 26, 43]. Наличие соответствующих иммуноглобулинов в вагинальном секрете может служить препятствием для прикрепления бактерий или вирусов к мембране клеток эпителия, активизирует каскад компонентов комплемента для уничтожения чувствительных микроорганизмов и усиливает поглощение микроорганизмов фагоцитами. Содержание иммуноглобулинов может значительно варьировать в зависимости от дня менструального цикла и характера патологии.
Главную роль в реакции агглютинации, фиксации комплемента играет IgМ, обладающий выраженными гемолитическими свойствами, высокой нейтрализирующей активностью в отношении бактерий, крупных вирусов, грибов. В цервикальной слизи соотношение IgA и IgG выше, чем в сыворотке крови [23, 43]. Иммуноглобулины класса G фиксируют комплемент и играют главную роль при вторичном иммунном ответе. В избыточном количестве они блокируют макрофаги и стимулируют Т-лимфоциты-супрессоры, обеспечивая подавление первичных и вторичных иммунных реакций. Гуморальное звено местного иммунитета шейки матки традиционно связывают с выработкой секреторного иммуноглобулина А (sIgA), который доминирует в цервикальной слизи [25, 43]. Секреторный IgA является типичным иммуноглобулином слизистых оболочек, основной функцией которого является блокирование адгезии микроорганизмов к эпителиальным клеткам слизистой оболочки. Он синтезируется плазмоцитами и интерстициальной тканью желез. Степень защищенности слизистых оболочек коррелирует с титрами местно-образующихся антител [43]. Количество иммуноглобулинов G и А в цервикальной слизи циклично изменяется в соответствии с фазой менструального цикла (возрастает в начале и в конце). Абсолютное содержание и соотношение различных иммуноглобулинов может существенно изменяться при наличии местных воспалительных процессов и изменении проницаемости сосудистой стенки. В норме присутствие иммуноглобулинов связано как с локальным синтезом, так и поступлением из крови. У здоровых лиц на поверхности слизистых оболочек происходит постоянное взаимодействие антигенов и антител и IgА способствует предотвращению развития воспаления на поверхности слизистых оболочек, в том числе и урогенитального тракта [25, 34, 39, 43].
Снижение секреции IgА при вульвовагинальном кандидозе может быть связано с несколькими причинами. С одной стороны грибы обладают способностью разрушать IgА, с другой стороны, длительное существование воспалительного процесса на фоне иммунологических дисфункций приводит к истощению ресурсов макроорганизма и как следствие к ослаблению антимикробной защиты слизистой оболочки генитального тракта, что в свою очередь способствует колонизации патогенными и условно-патогенными микроорганизмами влагалища и цервикального канала [11, 17, 18, 23, 26].
Исследование уровня иммуноглобулина G в цервикальном секрете показало, что при урогенитальными микст-инфекциями, ассоциированных с оппортунистическими микроорганизмами, его концентрация в цервикальном секрете была повышена в 1,61 раза [26].
Возможной причиной дисбаланса иммуноглобулинов цервикального секрета у пациенток с урогенитальными микст-инфекциями является чрезмерное ее функционирование, что может быть опосредовано наличием очага хронического процесса. Постоянное напряженное функционирование в течение длительного времени приводит к истощению ресурсов и, в конечном счете, может привести к морфологическим изменениям, что будет способствовать формированию порочного круга [25, 26, 43].
Важную роль в защите слизистых оболочек половых путей играет комплемент, вырабатываемый слизистой оболочкой шейки матки и влагалища. Комплемент слизистых оболочек способен присоединяться к секреторному иммуноглобулину A, что приводит к возникновению феномена опсонизации микроорганизмов и их последующего фагоцитоза нейтрофилами слизи. Непосредственный бактерицидный эффект дает лизоцим, содержащийся в цервикальном и вагинальном секрете, который усиливает активность нейтрофилов. К средствам локальной антиинфекционной защиты относятся лактоферин, В-лизины, интерфероны.
Клеточный иммунитет представлен Т- и В-лимфоцитами и клетками макрофагально-фагоцитарного ряда. Большое значение отводится антигенпродуцирующим клеткам Лангерганса в базальных слоях эпителия, играющим важную роль в иммунном защитном ответе на воздействие возбудителей. Основная масса Т-лимфоцитов имеют фенотип СD8+ и идентифицируются как клетки с цитотоксическими свойствами. Большая часть зрелых Т-лимфоцитов имеет хелперные функции и относится к популяции СD4+. Th2-клетки активизируются ИЛ-4 и продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, которые активизируют В-клетки и стимулируют гуморальный иммунитет, ингибируя клеточный иммунный ответ. ИЛ-10 обладает ярко выраженными противовоспалительными и иммуносупрессорными свойствами. Считают, что здоровый женский генитальный тракт имеет Th2-иммунную среду, доминированную ИЛ-1. Кроме субпопуляций лимфоцитов СD4+ и СD8+, выделяют естественные клетки-киллеры (ЕКК). Они играют роль первой линии защиты в противоопухолевом и противовирусном иммунитете [40, 41].
Адекватный иммунный ответ обеспечивается определенным гормональным гомеостазом, любые изменения которого приводят к нарушению нормальной иммунной реактивности. Известно, что ответ локальных показателей иммунной системы зависит от индивидуальных особенностей организма женщины: определенный фенотип, характер половых контактов, фаза менструального цикла, беременность. При беременности иммунная система женщины настраивается более агрессивно на внешние раздражители и при этом формирует иммунорезистентность к плоду [20, 23, 29, 31].
Эстрогены способствуют увеличению уровня IgM и повышают экспрессию Ig-рецептора опосредованно через транспорт IgA и IgM через эпителий слизистой оболочки влагалища. Эстрогены увеличивают толщину влагалищного эпителия и способствуют секреции муцинов и других компонентов комплементарной системы. На фоне эстрогенной недостаточности развивается дисбиоз влагалища со снижением концентрации лактобактерий и нарастанием количества бактерий фекальной группы. Дефицит эстрогенов влияет на макрофагальное звено, угнетая индукцию хемокиновых рецепторов, ингибирует продукцию хемокинов. Стимулирующее влияние прогестерона на дендритные клетки во время беременности проявляется снижением цитотоксичности, опосредованной через Тh2-лимфоциты; но прогестеронопосредованное усиленное представление дендритными клетками антигенов Т-лимфоцитов делает женский организм более восприимчивым к инфицированию ВИЧ, оппортунистическим инфекциям [7, 9, 23].
Во время беременности под влиянием гормонов желтого тела слизистая оболочка влагалища становится особенно толстой. Эластичность клеток промежуточного слоя увеличивается, синтез гликогена в них осуществляется с максимальной интенсивностью. Создаются благоприятные условия для жизнедеятельности лактобацилл. По мере развития беременности снижается численность транзиторных микроорганизмов и увеличивается количество лактобацилл [9, 23, 43]. В связи с постоянно низкими показателями рН (3,8–4,2) создаются благоприятные условия для количественного увеличения некоторых микроорганизмов транзиторной группы, таких как генитальные микоплазмы и дрожжеподобные грибы. Частота их выделения у беременных различных групп риска возрастает до 25–30%. По мере развития беременности и особенно к сроку родов снижается количество аэробных видов, таких как колиформные бактерии, и таких облигатных анаэробов, как бактероиды и пептострептококки, и увеличивается число лактобацилл. Таким образом, к сроку родов снижается уровень микробного обсеменения родовых путей при максимальном доминировании лактобацилл, и ребенок рождается в условиях преобладания ацидофильных бактерий, обеспечивающих КР родового канала. В родах плод впервые сталкивается с материнской микрофлорой, которая колонизирует кожные покровы и слизистые оболочки рождающегося ребенка [23].
Однако при беременности на фоне физиологического иммунодефицита и гормональных изменений часто происходит активация хронических инфекций. Подавляющее большинство инфекционных заболеваний влагалища является вариантами нарушения микроценоза и связано с условно-патогенными микроорганизмами урогенитального тракта. Так, бактериальный вагиноз, генитальный кандидоз и неспецифический вагинит составляют большую часть всех вагинальных инфекций. Бактериальный вагиноз и урогенитальный кандидоз в 2–6 раз увеличивают риск развития таких осложнений беременности, как хориоамнионит, ПР, внутриутробное инфицирование плода, многоводие, несвоевременное излитие околоплодных вод. Патогенетически это объясняется восходящим путем инфицирования и особенностями иммунной реактивности макроорганизма. Особое анатомо-гистологическое строение шейки матки, цервикальная слизь, адекватные механизмы иммунного ответа и интактные плодные оболочки создают эффективный барьер против бактериальной инвазии [20, 23, 31].
Антибактериальные свойства шейки матки могут значительно ослабевать при инфекционных (цервициты) и дисгормональных заболеваниях (эндоцервикоз, эндометриоз), а также при наличии органической патологии (истмико-цервикальная недостаточность, рубцовая деформация), играя значительную роль в инфицировании плодного яйца и развитии ПР. Восходящее инфицирование половых путей провоцирует воспаление плодных оболочек, при возникновении которого риск развития ПР возрастает в несколько раз. Прогрессирование восходящей инфекции в ходе беременности, как правило, выражается поэтапным развитием воспалительного процесса по следующей схеме: вагинит – цервицит – децидуит – хориоамнионит – плацентит – фуникулит – внутриутробное инфицирование плода. В настоящее время считается, что в развитии воспалительного процесса фетоплацентарной системы ведущая роль принадлежит не моно-, а сочетанной урогенитальной инфекции [20, 31].
Установлено, что TLR-2 распознают протеины грамположительных микроорганизмов, TLR-3 – вирусов, TLR-4 – грамотрицательных бактерий, TLR-5 – E. coli и грибы. В результате происходит активация всех основных клеточных функций, связанных с развитием фагоцитоза, синтезом низкомолекулярных медиаторов воспаления и группы провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-α, интерфероны I типа, хемокины) [32, 40–42].
Происходит выброс матриксных металлопротеиназ (ММП), способных оказывать литический эффект как на микроорганизмы, так и на соединительнотканные волокна. Все ММП продуцируются в неактивной форме и активируются после отщепления пропептида. Активаторами ММП являются вырабатываемые нейтрофилами энзимы – катепсин-9 и хемотрипсиноподобные ферменты. Результатом данных процессов на органном уровне может быть как размягчение и укорочение шейки матки, так и ПРПО. Кроме того, продуцируемые бактериями фосфолипазы действуют на липиды поверхностных мембран инфицированных клеток. Фосфолипаза А2 высвобождает из липидов клеточных мембран арахидоновую кислоту, которая под действием циклооксигеназ преобразуется последовательно в простациклин (ПГ I2), тромбоксан А2, простагландины (F2a, Е2, D2 и др.), действующие на гладкие мышечные клетки шейки и тела матки, способствуя «созреванию» шейки матки, усиливают ее сократительную активность [32, 42].
Согласно существующим приказам [44, 45], а также Клиническим рекомендациям по ведению больных с ИППП и урогенитальными инфекциями 2013 г., показанием к терапии вульвовагинального кандидоза является установленный на основании клинико-лабораторных исследований диагноз урогенитального кандидоза [12].
Целью терапии является:
- клиническое выздоровление;
- нормализация лабораторных показателей;
- предотвращение развития осложнений, связанных с беременностью, послеродовым периодом и выполнением инвазивных гинекологических процедур.
Эффективность лечения у пациенток с нормальными показателями иммунитета при одно-двукратном приеме 150 мг флуконазола составляла 60–95%. Однако к флуконазолу изначально резистентны Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei, около 3–5% штаммов Candida albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. К флуконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cerevisiae [46].
Поэтому оптимальным может быть применение препаратов, активных и в отношении non-albicans видов.
Согласно «Клиническим рекомендациям по ведению больных с ИППП и урогенитальными инфекциями», предпочтение в терапии вульвовагинального кандидоза следует отдавать препаратам локального воздействия, что позволяет воздействовать на воспалительный процесс непосредственно в очаге воспаления и избежать системных нежелательных реакций [6].
Подводя некоторый итог сказанному, можно утверждать, что:
- грибы рода Candida при длительном существовании в генитальном тракте в значительных количествах способствуют снижению локальной противоинфекционной защиты, выраженной в снижении функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, снижении sIgA, умеренном повышении IgG, нарастанию сенсибилизации (грибы являются одними из самых мощных аллергенов);
- грибы рода Candida имеют рецепторы к прогестерону, что способствует усилению их роста при беременности, их симбиоз с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами способен привести к развитию осложнений беременности;
- использование этиотропной терапии, в частности суппозиториев ливарол, способствует подавлению роста грибов рода Candida, ограничивает процессы экссудации за счет полиэтиленоксидной основы, что способствует разрешению симптомов воспаления и, как следствие, нормализации показателей местного иммунитета;
- в отсутствии этиологического агента происходит восстановление функциональной активности слизистой оболочки репродуктивной системы, что выражается в нормализации клеточных факторов врожденного иммунитета (лизосомальной активности нейтрофилов, активности и интенсивности фагоцитоза, восстановлении активности в НСТ-тесте, нормализации секреции дифенсинов, BPI, лизоцима, синтеза иммуноглобулинов класса A и G);
- снижение адгезии грибов на эпителиальных клетках способствует повышению уровня обсемененности лактобациллярной флоры, играющей значительную роль в формировании колонизационной резистентности.
