По своей социальной значимости грипп находится на первом месте среди инфекционных болезней человека. Заболеваемость гриппом и острыми респираторными инфекциями (ОРИ) превышает суммарный показатель по всем остальным инфекциям. В период эпидемии гриппа на долю гриппа и ОРИ приходится 10–15% случаев временной нетрудоспособности, а в остальное время года – более 80% всей инфекционной патологии [1]. В 2009 году мир столкнулся с пандемией гриппа, вызванной вирусом штамма A/H1N1. Анализ показал, что наиболее тяжелые формы заболевания встречались среди беременных женщин и у младенцев. О неблагоприятных исходах беременности сообщалось при прошлых пандемиях гриппа; при этом имело место увеличение показателей спонтанных выкидышей и преждевременных родов, особенно среди женщин, имевших осложнения после перенесенного гриппа [2, 3]. Эпидемиологические исследования, проведенные в межпандемические периоды, указывают на то, что беременность является отягощающим фактором с точки зрения повышения риска возникновения осложнений после перенесенного гриппа. Риск заболевания вирусным гриппом у беременных женщин выше, чем у небеременных, почти в 2 раза [3]. Также не исключено, что грипп может увеличить риск возникновения неблагоприятных перинатальных исходов или осложнений при родах. После начала пандемии в апреле 2009 года первые случаи смертности от гриппа H1N1 в США зарегистрированы у беременных [4].
Сравнительный анализ исхода беременности при инфицировании гриппом и у привитых против гриппа подчеркивает преимущество вакцинации в период беременности. Анализ клинического течения беременности среди вакцинированных против гриппа по сравнению с беременными, перенесшими респираторную инфекцию во II триместре, установил увеличение частоты случаев акушерских осложнений у последних: плацентарная недостаточность (субкомпенсированная) в 49,6% против 13,8% случаев (p<0,05); синдром задержки плода – 49,6%, холестаз у беременных – 7,4%, преэклампсия – 35,5%. Необходимо отметить, что такое осложнение, как угроза прерывания беременности наблюдается как среди переболевших, так и не перенесших респираторную инфекцию вакцинированных и групп плацебо, что позволяет сделать вывод, что иммунизация не приводит к увеличению частоты возникновения угрозы прерывания беременности [5]. Беременность в большей степени предрасполагает к развитию осложнений, причем риск их увеличивается пропорционально сроку гестации. Беременные женщины II–III триместра являются наиболее уязвимой категорией в отношении тяжелого течения гриппа А(Н1N1). Шансы заболеть тяжелым гриппом во II и III триместре по сравнению с первым возрастают в 8,8–10 раз, а вероятность осложненного гриппа в эти же сроки увеличена в 5–6,2 раза [6]. В своей работе A.M. Siston и соавт. делают вывод, что большинство смертельных случаев наблюдается в III триместре гестации как наиболее критичном периоде беременности для женщины в плане трудно предсказуемого исхода гриппа [7]. Число госпитализированных беременных с респираторными гриппоподобными заболеваниями увеличивается в зависимости от срока беременности [8]. Перинатальная смертность регистрируется достоверно чаще (в 5,6 раза) среди младенцев, родившихся у болевших гриппом женщин, в сравнении с таким же показателем у детей неинфицированных матерей [9, 10]. В эпидемический сезон гриппа каждый третий младенец имеет риск заражения в первые месяцы жизни [11].
Совершенно очевидна необходимость проведения профилактических мер с целью предупреждения этого опасного заболевания. Единственным механизмом эффективного ограничения распространения гриппа и уменьшения тяжести его последствий является широкий охват вакцинацией так называемых групп риска населения – детей раннего возраста, пожилых людей и беременных [7]. Вакцинация беременных против гриппа с использованием субъединичных вакцин и сплит-вакцин с момента их появления планово проводится в ряде стран Европы и Америки, при этом ее иммунологическая эффективность достигается у 70–85% [12]. Национальный календарь профилактических прививок Российской Федерации начиная с 2014 года рекомендует вакцинацию против гриппа детей с 6 мес., беременных, взрослых старше 60 лет, лиц, подлежащих призыву на военную службу, лиц с хроническими заболеваниями легких, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями и ожирением [13].
Исследования в России показали, что использование современных вакцин против гриппа также сопровождается продукцией антител в протективных значениях у беременных, не отличающиеся от небеременных женщин [14]. Принимая во внимание, что дети первого полугодия не способны синтезировать специфические антитела на введение современных вакцин против гриппа, установлено, что единственным эффективным методом профилактики инфекции является иммунизация беременных, которые в последующем трансплацентарно передают IgG-антитела к вирусу гриппа. Материнские антитела способны защитить ребенка не более 6 месяцев до того срока, когда проведение вакцинации сопровождается продукцией специфических антител в протективных значениях, то есть вакцинация оказывает необходимый иммунологический эффект [15]. Также известно, что лучший эффект при вакцинации беременных наблюдается в течение 42–50 дней после рождения ребенка, что совпадает с периодом полужизни трансплацентарных антител к вирусу гриппа у новорожденных [16].
Отмечено снижение числа случаев респираторной инфекции у детей, родившихся у вакцинированных матерей до 14,6% против 22,9% (p<0,05) в группе не привитых, что сопровождается снижением заболеваемости в 1,8 раза в первые 6 мес. жизни [15].
М.П. Костинов и соавт. (2015) провели исследования иммуногенности вакцины гриппол плюс у беременных женщин, где было установлено сохранение защитных титров антител в течение 6–9 мес. в 72% случаев. У новорожденных детей защитный уровень антител ко всем штаммам вируса гриппа (≥1:40) был обнаружен в среднем в 56,1% случаев. Принимая во внимание, что у детей раннего возраста антитела с титром ≥1:20 также могут обладать защитным действием, было установлено, что 76,9% новорожденных трансплацентарно получали специфические антитела к штаммам вируса гриппа в «условно» защитных значениях. У 26,5% детей уровень антител (≥1:20) ко всем штаммам вируса гриппа был обнаружен спустя 6 мес. после родов, что свидетельствует об эффективности вакцинации беременных с целью профилактики гриппа у младенцев первого полугодия жизни [17].
Были проведены исследования уровня антител к штаммам вируса гриппа в парах мать-новорожденный с учетом триместра вакцинации беременных женщин при использовании как субъединичных безадъювантных, так и субъединичных иммуноадъювантных вакцин.
Для оценки эффективности вакцинных агентов, согласно критериям, установленным Комитетом по патентам медицинских продуктов (CPMP) (Протокол CPMP/BWP/214/96) [18], учитывали следующие параметры:
- Уровень серопротекии – процент привитых, у которых титр гемагглютинин-ингибирующих антител (ГИАТ) к 21-му дню после вакцинации составляет более 1:40 (CPMP – должен быть 70%);
- Уровень сероконверсии – иммунологическая активность вакцины – относительное число привитых, у которых титр ГИАТ повысился более чем в 4 раза по сравнению с исходным уровнем (CPMP – должен быть >40%);
- Фактор сероконверсии, или средний геометрический прирост – повышение средних геометрических титров ГИАТ на 21-й день по сравнению с исходным уровнем, выражающийся в кратности увеличения (CPMP – должен быть >2,5);
- Уровень серопозитивности – общее количество пациентов с титрами ГИАТ ≥1:20.
Сравнительный анализ показал, что через месяц после вакцинации женщин во II и III триместрах беременности субъединичной безадъювантной вакциной агриппал S1 показатели 4-кратного увеличения титров антител к вирусам гриппа (скорость сероконверсии) в обеих группах соответствовали критериям, установленным CPMP.
Исключением были показатели напряженности иммунитета относительно штамма A/H3N2/ у женщин, привитых во II триместре беременности (30,4%). В то же время этот показатель был высоким (72,7%) у женщин, иммунизированных в III триместре. Значения фактора сероконверсии также соответствовали критериям CPMP с достаточно высоким их уровнем по отношению к штаммам вируса гриппа A/H3N2/ (9.1) и B (7.5) у беременных женщин, привитых в III триместре беременности.
У женщин, привитых против гриппа в III триместре, иммунная реакция, оцениваемая по уровню серопротекции в динамике, на все вирусные штаммы соответствовала критериям, рекомендуемым CPMP.
У беременных женщин, привитых во II триместре, уровень титров ГИАТ в пределах ≥1:40 против штамма A/H3N2/ был зарегистрирован в 50% случаев. Через 3 месяца после вакцинации отмечалось некоторое повышение данного уровня (66,2%) (P>0,05) [19].
Также было проведено исследование эффективности иммуноадъювантной вакцины по способности стимулировать продукцию IgG-антител в зависимости от сроков беременности (II или III триместры).
Авторы отмечают, что неблагоприятных событий, которые могли бы оказать влияние на здоровье беременных женщин, привитых в II и III триместре, выявлено не было. Сравнительный анализ иммуногенности (по уровню и фактору сероконверсии) вакцины против гриппа в зависимости от триместра вакцинации, не выявил значительной разницы для изучаемых штаммов вируса.
Показатель иммуногенности трех штаммов вируса гриппа, оцениваемый по уровню и фактору сероконверсии, через месяц после вакцинации удовлетворял критериям CPMP. Следует отметить, что у женщин до вакцинации во II и III триместрах беременности уровень серопротекции к различным штаммам вируса гриппа составил соответственно 3,7–22,2% и 8,7–26,1%. Через месяц после вакцинации у них отмечалось повышение уровня серопротекции до значений, соответствующим критериям CPMP. Но у женщин, привитых во II триместре, уровень серопротекции через 3 месяца после вакцинации существенно не менялся. Независимо от сроков иммунизации в период беременности через 3 месяца после родов данный показатель начинал снижаться, достигая минимального уровня уже к 6 месяцам (P>0,05).
У младенцев трансплацентарные защитные уровни антител (52,3–61,9%) к штаммам вируса, входящих в состав вакцины, обнаруживались в течение 2–3 дней после родов, а затем через 3 месяца происходило заметное снижение уровня серопротекции (до 14,2–24,0%) независимо от триместра вакцинации. К шести месяцам у младенцев антител с титрами 1≥40 не обнаруживалось. Этот факт должен учитываться при составлении критериев оценки защитного уровня антител против вируса гриппа, являющегося стандартом оценки эффективности вакцинации взрослых.
Условно защитный титр антител 1≥20 против всех штаммов вируса гриппа, обнаруженный у 16,7–38,8% младенцев в возрасте 6 месяцев можно считать защитным титром для этой категории детей.
У женщин, привитых в III триместре беременности, средний геометрический уровень антител против штамма вируса гриппа A/California/7/2009/H1N1 был выше (P>0,05) по сравнению с женщинами, вакцинированными во II триместре.
У новорожденных средние геометрические титры антител были ниже по сравнению с материнскими, и условно защитные уровни обнаруживались в течение 3–6 месяцев после рождения.
Исследование уровней поствакцинальных антител в парах мать-новорожденный показало отсутствие существенных различий.
Несмотря на отсутствие защитного уровня антител (1:40), у новорожденных в возрасте 6 месяцев отмечалась серопозитивная реакция к различным вакцинным штаммам против гриппа в 16,7–38,8% (титры ≥1:20) случаев независимо от времени вакцинации матерей.
У женщин защитные титры против вакцинных штаммов определялись в 46,2–65,4% случаев в течение 6 месяцев после родов в независимости от триместра вакцинации [20].
Многими исследователями доказана безопасность вакцинации для развития плода, течения беременности и развития детей первых 6 месяцев. [5, 14, 15, 21, 22]
Клинические наблюдения за вакцинацией беременных показали, что применение современных инактивированных вакцин не сопровождается развитием необычных явлений. Частота общих и местных реакций у них регистрируется как среди небеременных [23].
Как местные, так и системные реакции были кратковременными, не вызывали изменения обычного состояния здоровья, поведения и не требовали дополнительного медицинского вмешательства. Наблюдение в течение 30 дней после вакцинации – период, когда можно проследить взаимосвязь между введением препарата и развитием необычных явлений, не выявило нарушения общего самочувствия, течения беременности, в том числе иммунизация не провоцировала ухудшения инфекционного анамнеза [5].
Поскольку вакцинация беременных рекомендована во II и III триместрах, оценивались показатели фетоплацентарного комплекса в поствакцинальном периоде. Значимых отличий в значениях трофобластического β-гликопротеина, α-фетопротеина, хорионического гонадотропина человека в группе привитых и в группе плацебо не установлено. Физическое развитие плода у женщин, привитых разными субъединичными вакцинами против гриппа во II и III триместрах беременности, как и в группе не привитых, соответствовало гестационному возрасту [5]. Сообщается, что вакцинация против гриппа в период беременности сопровождается снижением частоты рождения детей с низкой массой тела относительно гестационного возраста и увеличением средней массы тела при рождении [24]. Можно сделать вывод, что вакцинация беременных от гриппа не отражается на функционировании плаценты и внутриутробном развитии плода [5].
У вакцинированных субъединичными вакцинами беременных женщин не отмечалось достоверных изменений биохимических параметров крови, гормонального статуса и содержания иммуноглобулинов основных классов по сравнению с контрольной группой (плацебо), и их динамика соответствовала значениям нормально протекающей беременности [17, 25]. При изучении цитокинового профиля, при использовании субъединичных иммуноадъювантных и безадъювантных вакцин картина в целом имела тенденцию, свойственную механизмам физиологической иммуносупрессии при беременности. Тем не менее, иммуноадъювантные субъединичные вакцины имели некоторые отличия по способности влиять на секрецию цитокинов: кратковременное повышение количества интерферона-γ наиболее ярко было выражено у беременных II триместра гестации, что, возможно, характеризует активное вовлечение в поствакцинальный иммунный ответ Thl-опосредованных механизмов.
При использовании безадъювантного аналога в раннем поствакцинальном периоде замечены процессы, сопровождавшиеся повышенным синтезом лейкоцитами крови интерлейкина-4 (признак Тh2-зависимой активации), особенно у женщин, привитых в поздние сроки беременности. Косвенным подтверждением данного предположения является отсутствие у них существенных сдвигов со стороны уровня интерферона-γ в раннем и позднем поствакцинальном периодах. Все установленные сдвиги показателей не выходили за границы допустимых порогов нормы.
Вакцинация во II и III триместре гестации, как и перенесенная ОРИ, не приводила к изменению частоты преждевременных или своевременных родов, тем не менее, в группе привитых оперативные роды не встречались ни в одном случае, в отличие беременных с респираторными инфекциями. Не удалось выявить факты, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии иммунизации против гриппа в противовес доказанным осложнениям после перенесенных респираторных инфекций и гриппа [5]. Есть данные, что при гриппе во время беременности на 40% увеличивается риск преждевременных родов [9, 26].
Среди всех наблюдаемых групп новорожденных в раннем неонатальном периоде отмечены нарушения периода адаптации, особенно среди детей, рожденных от женщин, перенесших респираторную инфекцию во II триместре гестации – 57,0% случаев против 32,0%. Несмотря на то что церебральная ишемия 1-й степени была выявлена среди всех наблюдаемых групп младенцев, значительно чаще (47,0% против 24,0%; p<0,01) она встречалась у новорожденных, родившихся от матерей с респираторной инфекцией в анамнезе [5]. У детей от привитых матерей не обнаружено ни одного случая церебральный ишемии и неонатальной гипербилирубинемии; то есть у данной категории детей отсутствовал воспалительный процесс, который, по мнению О.В. Макарова и соавт. (2007), сопровождается увеличением частоты случаев перинатальной заболеваемости новорожденных [27]. Анализ установленных патологий у детей: неонатальная пневмония, анемия, вегетовисцеральный синдром, транзиторная дисфункция миокарда, респираторный дистресс-синдром чаще характерны для новорожденных с отягощенным инфекционным анамнезом в период беременности [5]. Нервно-психическое развитие детей первых 6 месяцев жизни, рожденных матерями, привитыми во время беременности субъединичными вакцинами, не отличались от среднестатистической частоты неврологической патологии у данной возрастной категории детей [15, 17].
Таким образом, можно сделать выводы, что при использовании иммуноадъювантной вакцины нет существенной разницы в образовании IgG-антител у матерей, вакцинированных в разные триместры беременности, как нет разницы в передаче этих антител через плаценту.
Вакцинация беременных женщин с использованием субъединичной безадювантной вакцины в III триместре, в противоположность вакцинации на ранних стадиях беременности, сопровождается повышением синтеза ГИАТ, которые трансплацентарно передаются плоду от матери.
Заключение
Вакцинация против гриппа инактивированными субъединичными вакцинами во II и III триместрах беременности не оказывает влияния на течение беременности, развитие плода и первых 6 месяцев жизни ребенка, является безопасным и эффективным методом защиты от гриппа, приводит к синтезу антител, которые могут защитить не только привитых женщин, но также и их детей в течение первых 3–5 месяцев жизни.
