Влияние длины теломер и активности теломеразы на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий

Петрова О.В., Кириллова А.О., Налобин Д.С., Ушакова И.В., Абубакиров А.Н.

1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ, Москва, Россия; 2) Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия
В данном обзоре описана значимость теломер и теломеразы для репродукции человека. Рассмотрено влияние сопутствующих заболеваний на длину теломер у женщин и мужчин. Описана активность теломеразы и длины теломер на разных этапах онтогенеза: от сперматогенеза и оогенеза до последующего развития эмбрионов. Представлена информация о разных исследованиях, проведенных в рамках программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), показывающих связь между длиной теломер, теломеразной активностью и фертильностью. Многие работы показали, что длина теломер в половых клетках человека оказывает положительное влияние на формирование и дальнейшее развитие эмбрионов. Также была продемонстрирована взаимосвязь между длиной теломерных участков и фертильностью. Например, у мужчин с более короткими теломерами формировались эмбрионы более низкого качества, нежели у мужчин с более длинными теломерами сперматозоидов. Также у мужчин с повышенной фрагментацией ДНК сперматозоидов наблюдается пониженная длина теломер. У женщин короткая длина теломер ассоциирована с различными заболеваниями. Наличие удлиненных теломеров в ооцитах показало, что вероятность формирования эмбрионов хорошего качества возрастает.
Заключение. Роль длины теломер и активности теломеразы в половых клетках может позволить спрогнозировать эффективность программ ВРТ, а также в будущем внедрить новые анализы, ориентированные на поиск причин мужского и женского бесплодия.

Ключевые слова

теломеры
теломераза
длина теломер сперматозоидов
длина теломер ооцитов
ВРТ
ЭКО

Список литературы

  1. Егоров Е.Е. Теломеры, теломераза, канцерогенез и мера здоровья. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010; 3(2): 184-97.
  2. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 1961; 25: 585-621. https://dx.doi.org/10.1016/0014-4827(61)90192-6.
  3. Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. Доклады Академии наук СССР. 1971; 201(6): 1496-9.
  4. Оловников А.М. Иммунный ответ и процесс маргинотомии в лимфоидных клетках. Вестник АМН СССР. 1972; 12: 85-7.
  5. Oeseburg H., de Boer R.A., van Gilst W.H., van der Harst P. Telomere biology in healthy aging and disease. Pflugers Arch. 2010; 459(2): 259-68. https://dx.doi.org/10.1007/s00424-009-0728-1.
  6. Rocca M.S., Foresta C., Ferlin A. Telomere length: lights and shadows on their role in human reproduction. Biol. Reprod. 2019; 100(2): 305-17. https://dx.doi.org/10.1093/biolre/ioy208.
  7. Parks C.G., DeRoo L.A., Miller D.B., McCanlies E.C., Cawthon R.M., Sandler D.P. Employment and work schedule are related to telomere length in women. Occup. Environ. Med. 2011; 68(8): 582-9. https://dx.doi.org/10.1136/oem.2010.063214.
  8. Kim N.W., Piatyszek M.A., Prowse K.R., Harley C.B., West M.D., Ho P.L. et al. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. Science. 1994; 266(5193): 2011-5. https://dx.doi.org/10.1136/oem.2010.06321410.1126/science.7605428.
  9. Riethman H. Human telomere structure and biology. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2008; 9: 1-19. https://dx.doi.org/10.1146/annurev.genom.8.021506.172017.
  10. Keefe D.L., Liu L. Telomeres and reproductive aging. Reprod. Fertil. Dev. 2009; 21(1): 10-4. https://dx.doi.org/10.1071/RD08229.
  11. Reig-Viader R., Brieno-Enrıquez M.A., Khoriauli L., Toran N., Cabero L., Giulotto E. et al. Telomeric repeat-containing RNA and telomerase in human fetal oocytes. Hum. Reprod. 2013; 28(2): 414-22. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/des363.
  12. Reig-Viader R., Vila-Cejudo M., Vitelli V., Busca R., Sabate M., Giulotto E. et al. Telomeric repeat-containing RNA (TERRA) and telomerase are components of telomeres during mammalian gametogenesis. Biol. Reprod. 2014; 90(5): 103. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.113.116954.
  13. Achi M.V., Ravindranath N., Dym M. Telomere length in male germ cells is inversely correlated with telomerase activity. Biol. Reprod. 2000; 63(2): 591-8. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod63.2.591.
  14. Turner S., Hartshorne G.M. Telomere lengths in human pronuclei, oocytes and spermatozoa. Mol. Hum. Reprod. 2013; 19(8): 510-8. https://doi.org/10.1093/molehr/gat021.
  15. Bryan T.M., Englezou A., Gupta J., Bacchetti S., Reddel R.R. Telomere elongation in immortal human cells without detectable telomerase activity. EMBO J. 1995; 14(17): 4240-8.
  16. Reddel R.R., Bryan T.M., Colgin L.M., Perrem K.T., Yeager T.R. Alternative lengthening of telomeres in human cells. Radiat. Res. 2001; 155(1): 194-200. https://dx.doi.org/10.1667/0033-7587(2001)155
  17. Henson J.D., Neumann A.A., Yeager T.R., Reddel R.R. Alternative lengthening of telomeres in mammalian cells. Oncogene. 2002; 21(4): 598-610. https://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1205058.
  18. Lafuente R., Bosch-Rue E., Ribas-Maynou J., Alvarez J., Brassesco C., Amengual M.J. et al. Sperm telomere length in motile sperm selection techniques: a qFISH approach. Andrologia. 2018; 50(2): e12840. https://dx.doi.org/10.1111/and.12840.
  19. Martens U.M., Chavez E.A., Poon S.S., Schmoor C., Lansdorp P.M. Accumulation or short telomeres in human fibroblasts prior to replicative senescence. Exp. Cell Res. 2000; 256(1): 291-9. https://dx.doi.org/10.1006/excr.2000.4823.
  20. de Frutos C., Lopez-Cardona A.P., Fonseca Balvıs N., Laguna-Barraza R., Rizos D., Gutierrez-Adan A. et al. Spermatozoa telomeres determine telomere length in early embryos and offspring. Reproduction. 2016; 151(1): 1-7. https://dx.doi.org/10.1530/REP-15-0375.
  21. Prescott J., Du M., Wong J.Y.Y., Han J., De Vivo I. Paternal age at birth is associated with offspring leukocyte telomere length in the nurses’ health study. Hum. Reprod. 2012; 27(12): 3622-31. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/des314.
  22. Aviv A., Susser E. Leukocyte telomere length and the Father’s age enigma: implications for population health and for life course. Int. J. Epidemiol. 2013; 42(2): 457-62. https://dx.doi.org/10.1093/ije/dys236.
  23. Eisenberg D.T., Hayes M.G., Kuzawa C.W. Delayed paternal age of reproduction in humans is associated with longer telomeres across two generations of descendants. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109(26): 10251-6. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1202092109.
  24. Ferlin A., Rampazzo E., Rocca M.S., Keppel S., Frigo A.C., De Rossi A. et al. In young men sperm telomere length is related to sperm number and parental age. Hum. Reprod. 2013; 28(12): 3370-6. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/det392.
  25. Yang Q., Zhao F., Dai S., Zhang N., Zhao W., Bai R. et al. Sperm telomere length is positively associated with the quality of early embryonic development. Hum. Reprod. 2015; 30(8): 1876-81. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev144.
  26. Yang Q., Zhang N., Zhao F., Zhao W., Dai S., Liu J. et al. Processing of semen by density gradient centrifugation selects spermatozoa with longer telomeres for assisted reproduction techniques. Reprod. Biomed. Online. 2015; 31(1): 44-50. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2015.02.016.
  27. Santiso R., Tamayo M., Gosalvez J., Meseguer M., Garrido N., Fernandez J.L.Swim-up procedure selects spermatozoa with longer telomere length. Mutat. Res. 2010; 688(1-2): 88-90. https://dx.doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2010.03.003.
  28. Rocca M.S., Speltra E., Menegazzo M., Garolla A., Foresta C., Ferlin A. Sperm telomere length as a parameter of sperm quality in normozoospermic men. Hum. Reprod. 2016; 31(6): 1158-63. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew061.
  29. Berneau S.C., Shackleton J., Nevin C., Altakroni B., Papadopoulos G., Horne G. et al. Associations of sperm telomere length with semen parameters, clinical outcomes and lifestyle factors in human normozoospermic samples. Andrology. 2020; 8(3): 583-93. https://dx.doi.org/10.1111/andr.12734.
  30. Ma H., Zhou Z., Wei S., Liu Z., Pooley K.A., Dunning A.M. et al. Shortened telomere length is associated with increased risk of cancer: a meta-analysis. PLoS One. 2011; 6(6): e20466. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0020466.
  31. Haycock P.C., Heydon E.E., Kaptoge S., Butterworth A.S., Thompson A., Willeit P. Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2014; 349: g4227. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4227.
  32. Willeit P., Raschenberger J., Heydon E.E., Tsimikas S., Haun M., Mayr A. et al. Leucocyte telomere length and risk of type 2 diabetes mellitus: New prospective cohort study and literature‑based meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(11): e112483. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0112483.
  33. Aviv A., Kark J.D., Susser E. Telomeres, atherosclerosis, and human longevity: a causal hypothesis. Epidemiology. 2015; 26(3): 295-9. https://dx.doi.org/10.1097/EDE.0000000000000280.
  34. Zhang J., Rane G., Dai X., Shanmugam M.K., Arfuso F., Samy R.P. et al. Ageing and the telomere connection: an intimate relationship with inflammation. Ageing Res. Rev. 2016; 25: 55-69. https://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2015.11.006.
  35. Ghosh S., Feingold E., Chakraborty S., Dey S.K. Telomere length is associated with types of chromosome 21 nondisjunction: a new insight into the maternal age effect on Down syndrome birth. Hum. Genet. 2010; 127(4): 403-9. https://dx.doi.org/10.1007/s00439-009-0785-8.
  36. Dorland M., van Montfrans J.M., van Kooij R.J., Lambalk C.B., te Velde E.R. Normal telomere lengths in young mothers of children with Down’s syndrome. Lancet. 1998; 352(9132): 961-2. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)61516-4.
  37. Hanna C.W., Bretherick K.L., Gair J.L., Fluker M.R., Stephenson M.D., Robinson W.P. Telomere length and reproductive aging. Hum. Reprod. 2009; 24(5): 1206-11. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dep007.
  38. Butts S., Riethman H., Ratcliffe S., Shaunik A., Coutifaris C., Barnhart K. Correlation of telomere length and telomerase activity with occult ovarian insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94(12): 4835-43. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2008-2269.
  39. Xu X., Chen X., Zhang X., Liu Y., Wang Z., Wang P. et al. Impaired telomere length and telomerase activity in peripheral blood leukocytes and granulosa cells in patients with biochemical primary ovarian insufficiency. Hum. Reprod. 2017; 32(1): 201-7. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew283.
  40. Hapangama D.K., Turner M.A., Drury J., Heathcote L., Afshar Y., Mavrogianis P.A. et al. Aberrant expression of regulators of cell-fate found in eutopic endometrium is found in matched ectopic endometrium among women and in a baboon model of endometriosis. Hum. Reprod. 2010; 25(11): 2840-50. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deq248.
  41. Kalyan S., Patel M.S., Kingwell E., Côté H.C.F., Liu D., Prior J.C. Competing factors link to bone health in polycystic ovary syndrome: chronic low-grade inflammation takes a toll. Sci. Rep. 2017; 7(1): 3432. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-017-03685-x.
  42. Miranda-Furtado C.L., Ramos F.K., Kogure G.S., Santana-Lemos B.A., Ferriani R.A., Calado R.T. et al. A nonrandomized trial of progressive resistance training intervention in women with polycystic ovary syndrome and its implications in telomere content. Reprod. Sci. 2016; 23(5): 644-54. https://dx.doi.org/10.1177/1933719115611753.
  43. Wei D., Xie J., Yin B., Hao H., Song X., Liu Q. et al. Significantly lengthened telomere in granulosa cells from women with polycystic ovarian syndrome (PCOS). J. Assist. Reprod. Genet. 2017; 34(7): 861-6. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-017-0945-z.
  44. Wang C., Shen F., Zhu Y., Fang Y., Lu S. Telomeric repeat-containing RNA (TERRA) related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Clin. Endocrinol. (Oxf). 2017; 86(4): 552-9. https://dx.doi.org/10.1111/cen.13283.
  45. Li Q., Du J., Feng R., Xu Y., Wang H., Sang Q. et al. A possible new mechanism in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome (PCOS): the discovery that leukocyte telomere length is strongly associated with PCOS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(2): E234-40. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2013-3685.
  46. Li Y., Deng B., Ouyang N., Yuan P., Zheng L., Wang W. Telomere length is short in PCOS and oral contraceptive does not affect the telomerase activity in granulosa cells of patients with PCOS. J. Assist. Reprod. Genet. 2017; 34(7): 849-59. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-017-0929-z.
  47. Sofiyeva N., Ekizoglu S., Gezer A., Yilmaz H., Kolomuc Gayretli T., Buyru N. et al. Does telomerase activity have an effect on infertility in patients with endometriosis? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017; 213: 116-22. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2017.04.027.
  48. Valentijn A.J., Saretzki G., Tempest N., Critchley H.O., Hapangama D.K. Human endometrial epithelial telomerase is important for epithelial proliferation and glandular formation with potential implications in endometriosis. Hum. Reprod. 2015; 30(12): 2816-28. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev267.
  49. Williams C.D., Boggess J.F., LaMarque L.R., Meyer W.R., Murray M.J.,Fritz M.A. et al. A prospective, randomized study of endometrial telomerase during the menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86(8): 3912-7. https://dx.doi.org/10.1210/jcem.86.8.7729.
  50. Kalmbach K.H., Antunes D.M., Kohlrausch F., Keefe D.L. Telomeres and female reproductive aging. Semin. Reprod. Med. 2015; 33(6): 389-95. https://dx.doi.org/10.1055/s-0035-1567823.
  51. Keefe D.L., Liu L., Marquard K. Telomeres and aging-related meiotic dysfunction in women. Cell. Mol. Life Sci. 2007; 64(2): 139-43. https://dx.doi.org/10.1007/s00018-006-6466-z.
  52. Keefe D.L., Franco S., Liu L., Trimarchi J., Cao B., Weitzen S. et al. Telomere length predicts embryo fragmentation after in vitro fertilization in women – toward a telomere theory of reproductive aging in women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 192(4): 1256-61; discussion 1260-1. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2005.01.036.
  53. Treff N.R., Su J., Taylor D., Scott R.T. Jr. Telomere DNA deficiency is associated with development of human embryonic aneuploidy. PLoS Genet. 2011; 7(6): e1002161. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1002161.
  54. Wright W.E., Piatyszek M.A., Rainey W.E., Byrd W., Shay J.W. Telomerase activity in human germ line and embryonic tissues and cells. Dev. Genet. 1996; 18(2): 173-9. https://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1520-6408(1996)18:2<173::AID-DVG10>3.0.CO;2-3.
  55. Liu L., Bailey S.M., Okuka M., Munoz P., Li C., Zhou L. et al. Telomere lengthening early in development. Nat. Cell Biol. 2007; 9(12): 1436-41. https://dx.doi.org/10.1038/ncb1664.
  56. Iqbal K., Kues W.A., Baulain U., Garrels W., Herrmann D., Niemann H. Species-specific telomere length differences between blastocyst cell compartments and ectopic telomere extension in early bovine embryos by human telomerase reverse transcriptase. Biol. Reprod. 2011; 84(4): 723-33. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.110.087205.
  57. Schaetzlein S., Lucas-Hahn A., Lemme E., Kues W.A., Dorsch M., Manns M.P. et al. Telomere length is reset during early mammalian embryogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(21): 8034-8. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0402400101.

Поступила 24.08.2020

Принята в печать 29.10.2020

Об авторах / Для корреспонденции

Петрова Ольга Владимировна, м.н.с. 1-го гинекологического отделения, ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(917)533-32-08. E-mail: olga.zaharkina.90@mail.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Кириллова Анастасия Олеговна, к.б.н., с.н.с. 1-го гинекологического отделения, ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
E-mail: stasia.kozyreva@gmail.com. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Налобин Денис Сергеевич, к.б.н., с.н.с. лаборатории прототипирования и испытаний биологических разработок биологического факультета; доцент биотехнологического факультета, МГУ им. М.В. Ломоносова. Тел.: +7(495)939-33-35. E-mail: denis.nalobin@gmail.com. 119991, Россия, Москва, Ленинские горы, д. 1.
Ушакова Ирина Вячеславовна, к.б.н., эмбриолог 1-го гинекологического отделения, ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Тел.: +7(495)438-26-22. E-mail: irisun77@mail.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Абубакиров Айдар Назимович, к.м.н., руководитель 1-го гинекологического отделения, ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Тел.: +7(495)438-26-22. Е-mail: nondoc555@yahoo.com. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Для цитирования: Петрова О.В., Кириллова А.О., Налобин Д.С., Ушакова И.В., Абубакиров А.Н. Влияние длины теломер и активности теломеразы на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий.
Акушерство и гинекология. 2020; 11: 49-54
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.11.49-54

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.