Наиболее эффективным методом преодоления бесплодия являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). По данным отчетов Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ), число циклов ВРТ за последние 5 лет увеличилось с 40 961 в 2009 г. до 88 701 в 2014 г. [1, 2]. Однако большинство авторов считают, что беременность, наступившая в результате ВРТ, связана со значительным увеличением риска гестационных осложнений [3, 4]. Наиболее распространенными осложнениями являются преждевременные роды, доля которых, по данным некоторых авторов, доходит до 38,8%, при этом 36,5% новорожденных имеют низкий вес [5].
Использование ВРТ способствует значительному увеличению числа случаев многоплодной беременности [6]. Рекомендуемый в настоящее время в мире курс на селективный перенос одного эмбриона в программах ВРТ не всегда предотвращает наступление многоплодной беременности. Многоплодие в свою очередь увеличивает риск преждевременных родов [7].
Частота преждевременных родов после ВРТ в среднем составляет от 5 до 18% и варьирует в зависимости от географии и расы [8, 9]. Наибольшего внимания заслуживает прерывание беременности после ВРТ в сроке экстремально недоношенной беременности от 22 до 28 недель, или сверхранних преждевременных родов (СПР).
Одним из механизмов, провоцирующих СПР, является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН). Шейка матки меняют свою функцию на протяжении беременности [10]. ИЦН – это безболезненное расширение шейки матки во втором триместре, приводящие к поздним самопроизвольным выкидышам или СПР [11]. Наиболее часто встречающимися факторами риска, которые могут привести к укорочению и дилатации шейки матки, являются: воспаление, ретроплацентарные гематомы, перерастяжение матки (многоводие), что инициирует биохимические изменения в шейке матки. Травма шейки матки в результате гинекологических операций и в предыдущих родах, сопровождающихся механическим расширением цервикального канала, конизация шейки матки при дисплазии тяжелой степени наряду с дисплазией соединительной ткани, врожденными пороками развития матки увеличивают риск развития недостаточности запирательных механизмов шейки матки в последующей беременности. Частота ИЦН 1–8% в общей популяции [12].
Вопрос о том, являются ли беременные после ВРТ группой риска по формированию ИЦН, до настоящего времени не решен. Часть авторов считает, что причиной преждевременного прерывания индуцированной в результате ВРТ беременности являются иммунологические факторы [13]; другие авторы выявили повышенное содержание релаксина при беременности после ВРТ, что способствует преждевременному созреванию и раскрытию шейки матки [14]. Некоторые авторы считают, что причиной преждевременных родов после ВРТ являются другие факторы [15, 16].
Для эффективной предикции поздних репродуктивных потерь при беременности в результате ВРТ необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.
Цель исследования: выявление факторов риска СПР и ИЦН при беременности, наступившей в результате ВРТ.
Материал и методы исследования
Проведено ретроспективное двухэтапное обсервационное исследование. На первом этапе исследования изучены истории родов 483 пациенток после ВРТ за два года (2014–2015). Группу сравнения составила случайная выборка 645 пациенток, родоразрешившихся в этот же период от беременности, наступившей естественным путем (10% всех родивших в ФГБУ НИИ ОММ после естественного зачатия). Критерий включения в основную группу – беременность, наступившая в результате ВРТ, критерий включения в группу сравнения – беременность, наступившая естественным путем.
На втором этапе работы проведено ретроспективное исследование по типу «случай-контроль». Основную группу беременных составили 76 женщин с ИЦН, из них 33 – с одноплодной (основная группа 1) и 43 – с многоплодной беременностью (основная группа 2). Группу контроля составили 67 беременных после ВРТ без ИЦН (37 – с одноплодной (контрольная группа 1) и 30 – с многоплодной беременностью (контрольная группа 2). Проведено детальное исследование акушерско-гинекологического анамнеза, применяемых технологий ВРТ, используемой гормональной поддержки, особенностей течения беременности, перинатальные исходы. В основной группе изучались также применяемые технологии коррекции ИЦН по подгруппам. Исследование было одобрено комитетом ФГБУ НИИ ОММ по этике.
Статистический анализ был выполнен с использованием критериев χ2, Стьюдента, Манна–Уитни. Данные представлены в виде медианы Me [25–75-й перцентили], а также усредненное значение ± S.E.M (M±m). Данные прошли проверку с использованием одностороннего t-критерия Стьюдента. Для выявления связи между исходом и влиянием факторов риска изучалось отношение шансов (ОШ;OR). Критический уровень значимости (р) равен 0,05. При проведении анализа использовался пакет прикладных программ SPSS (версия 22, русифицированный вариант).
Результаты исследования
При исследовании когорты женщин с беременностью, наступившей в результате ВРТ установлено, что сроки родов зависят от числа плодов. При применении репродуктивных технологий частота многоплодных беременностей высока: так, если в группе сравнения, у женщин с естественным наступлением беременности частота многоплодия составила 4,7% (31/654), то при беременности в результате ВРТ частота многоплодия составила 27,3% (p<0,05). При этом ОШ наступления двойни составило 7,4 (p<0,05), ОШ наступления тройни составило 4,4 (p<0,05) (табл. 1).
В целом ОШ развития ИЦН при беременности в результате ВРТ составило 5,5 при 95% ДИ 3,6–8,4; p<0,05. Доля СПР после ВРТ составила в структуре всех СПР перинатального центра за этот промежуток времени 10,8%, что представляет весьма существенный вклад в перинатальные потери. При проведении исследования отмечено увеличение риска СПР более чем в три раза: ОШ СПР при ВРТ составило 3,3 при 95% ДИ 1,4–8,1; p<0,05.
При анализе анамнестических особенностей у пациенток после ВРТ, родоразрешившихся в сроке СПР, установлено, что у 78,4% проведено ЭКО, у 21,6% – ЭКО + ИКСИ. Обращает на себя внимание, что число попыток ВРТ у пациенток, чья беременность завершилась СПР следующая: одна попытка – у 67,5%, две попытки – у 10,8%, три и более попыток – у 21,7% (от 3 до 9 попыток).
Прерывание беременности в сроке от 22 до 28 недель у беременных после ВРТ в 75,6% случаев произошло вследствие сформировавшейся ИЦН. Только в 24,4% данная патология не была диагностирована. При выявлении патологии в 26,7% проводилась коррекция серкляжем, в таком же проценте – был наложен акушерский пессарий, в 35,7% ИЦН вообще не была корригирована, в остальных 7,1% случаев были применены сначала серкляж, затем, по-видимому, в связи с неэффективностью данного метода коррекции, дополнительно вводился акушерский пессарий, что в итоге не позволило предотвратить СПР.
На втором этапе работы для детального изучения факторов риска ИЦН у беременных в результате ВРТ было проведено исследование «случай-контроль». Не установлено достоверных различий по возрасту, массо-ростовым показателям женщин основных и контрольных групп.
В табл. 2 отражены выявленные нами наиболее значимые факторы риска формирования ИЦН при одноплодной беременности после ВРТ. Как видно из таблицы, ОШ формирования ИЦН при наличии самопроизвольных выкидышей в анамнезе составило 3,8 при 95% ДИ 1,25–11,6. Из соматической патологии риск ИЦН при одноплодной беременности после ВРТ повышен у женщин с эндокринными нарушениями (нарушение жирового обмена и гипотиреоз).
В группе с ИЦН выявлено 39,3% (13/33) женщин с тремя и более попытками ВРТ, а в группе пациенток без ИЦН – всего 10,8% (4/37). ОШ формирования ИЦН у пациенток с одноплодной беременностью, имеющих в анамнезе три и более попытки ВРТ – 5,36 при 95% ДИ 1,5–18,7.
Особенности ведения беременности в сравниваемых группах отличаются тем, что в контрольной группе более системно проводилась цервикометрия, что позволило оценить в динамике состояние шейки матки. В основной группе, где не проводилась системная цервикометрия, средний срок диагностики ИЦН составил 21 неделю, что свидетельствует о позднем выявлении ИЦН при беременности в результате ВРТ.
Поэтому коррекция ИЦН, в большинстве случаев, была предпринята запоздало – после 20 недель беременности. По продолжительности гормональной поддержки, пути введения и виду получаемых гестагенов достоверной разницы между группами не получено (p>0,05).
Мы оценивали перинатальные исходы в изучаемых группах. Сроки родоразрешения пациенток значимо отличались: в группе без ИЦН средний срок родоразрешения – 38±0,4 нед, а в группе с ИЦН – 35,6±0,9 (p<0,05). По способу родоразрешения значимых различий не получено. Средняя масса новорожденных в группе с ИЦН – 2809,6±188,3 г, а в группе без ИЦН – 3192,0±109,6 г (р<0,05). Средние оценки новорожденных по шкале Апгар в группе без ИЦН значимо выше.
Родоразрешились в сроке преждевременных родов из основной группы 1 – девять пациенток, что составило 27,2%, в контрольной группе 1 – семь пациенток, что составило 18,9% (р>0,05), что значимо не отличается. В контрольной группе все случаи преждевременных родов прошли в сроки более 30 недель, в группе с ИЦН – две трети преждевременных родов (6 из 9) – в сроки менее 30 недель: по два случая в 22–24 недель и 24–26 недель, по одному случаю в 26–28 и 28–30 недель.
Детально изучались факторы риска формирования ИЦН при многоплодной беременности после ВРТ при сравнительном анализе основной группы 2 и контрольной группы 2. Наиболее значимые факторы риска ИЦН отражены в табл. 3. Также как и при одноплодных беременностях, выявлено значимое увеличение риска ИЦН в зависимости от количества попыток ВРТ: при трех и более попытках ВРТ в анамнезе (максимально – пять попыток) ОШ формирования ИЦН составило 8,8 при 95% ДИ 1,06–72,8. В основной группе 2 доля пациенток с тремя и более попытками ВРТ составила 23,3% (10/43), а в группе пациенток с многоплодием без ИЦН – 3,4% (1/30).
При анализе течения и ведения беременности при многоплодии у пациенток без ИЦН отмечено, что им чаще проводилась ультразвуковая цервикометрия. У пациенток с ИЦН средний срок диагностики патологии – более 20 недель (20,6±3,6 нед), в этот же срок была проведена коррекция. Способы коррекции следующие: серкляж мерсиленовой лентой в 20,9% (9/43), серкляж лавсановой нитью в 11,6% (5/43), акушерский разгружающий пессарий в 46,5% (20/43), оба метода – серкляж и пессарий в 9,4%(4/43), не было коррекции у 11,6% (5/43).
При изучении особенностей гормональной поддержки при многоплодной беременности после ВРТ выявлено, что в группе без ИЦН у 20 пациенток из 43 нет сведений в медицинской документации о получаемой гормональной поддержке. В группе без ИЦН с многоплодием таковых было всего 4 пациентки из 30. Установлено, что у пациенток с многоплодной беременностью после ВРТ, не получавших прогестинов, ОШ 5,6 при 95% ДИ 1,7–18,9. Большинство пациенток (78,2% в основной группе 2 и 92,3% в группе контроля 2) получало вагинальный прогестерон.
Сроки родоразрешения пациенток значимо отличались: в группе без ИЦН при многоплодии средний срок родоразрешения 35,7±0,3 недель, а в группе с ИЦН 32,4±0,7 недель (p<0,05). По способу родоразрешения значимых различий не получено. Средняя масса новорожденных в группе многоплодия с ИЦН: 1 плод – 1916,9±110,8 г, а в группе без ИЦН – 2361,3±167,5 г (р<0,05). Средние оценки новорожденных по шкале Апгар в группе без ИЦН значимо не отличались. Вторые плоды в среднем имели массу 1848,3±130,1 г в основной группе 1 и 2310,5±151 г – в группе без ИЦН (р<0,05). Средние оценки по Апгар также значимо не отличались. В группе с ИЦН при многоплодии значимо чаще родовая деятельность начиналась с преждевременного разрыва плодного пузыря: у 30,2% (13/43), а в группе с многоплодием без ИЦН – у 10,0% (3/30). При этом ОШ преждевременного излития околоплодных вод составило 3,9 при 95% ДИ 1,002–15,1.
Мы проанализировали случаи родоразрешения в сроке преждевременных родов (до 34 недель): из основной группы 2 таких пациенток было 18, что составило 41,8%, в контрольной группе 2 – 2 пациентки, что составило 6,6% . ОШ преждевременных родов до 34 недель составляет 5,9 при 95% ДИ 1,3–27,2. При анализе сроков преждевременного родоразрешения в группе с многоплодием и ИЦН после ВРТ выявлен один случай в 22–24 недели, 5 родов произошло в сроках 24–26 недель, 4 случая в 26–28, и 8 случаев в сроках 28–34 недели. В контрольной группе 2 было только 2 случая родоразрешения в сроках 32–34 недели.
Обсуждение
Пациентки с беременностью, наступившей в результате применения ВРТ, являются группой риска по преждевременным родам, что согласуется с мнением большинства авторов [4, 5]. Это связано, прежде всего, с увеличением доли многоплодных беременностей после ВРТ. В нашем исследовании подтверждено, что ОШ наступления многоплодной беременности в результате применения ВРТ достоверно выше, чем при естественном зачатии. При этом установлено, что одной из ведущих причин преждевременного завершения беременности является ИЦН, доля которой в 4,5 раза выше при беременности, наступившей в результате ВРТ, по сравнению с беременностью, наступившей в результате естественного зачатия. Значимо возрастает риск завершения беременности после ВРТ в сроке СПР (от 22 до 28 недель), что подтверждено в нашем исследовании. Наиболее частой причиной СПР у пациенток после ВРТ является ИЦН, выявленная у 75,6% всех родоразрешившихся в этом сроке. Известно, что риск ИЦН при многоплодии выше, чем при одноплодной беременности [3, 7]. Мы не выявили достоверных различий шансов развития ИЦН в зависимости от числа плодов при ВРТ: достоверных различий не получено ни при двойнях, ни при тройнях (p>0,05). Таким образом, фактором риска ИЦН при ВРТ является повышенная частота многоплодия.
Как при одноплодной беременности, так и при многоплодии после ВРТ выявлено, что одним из факторов риска ИЦН являются множественные (три и более) попытки ВРТ в анамнезе. Группу риска по ИЦН при одноплодной беременности после ВРТ составляют также пациентки с самопроизвольными выкидышами в малом сроке беременности в анамнезе, пациентки с эндокринной патологией (ожирение, гипотиреоз). При многоплодной беременности после ВРТ достоверного влияния этих факторов на формирование ИЦН не установлено.
При анализе генеза бесплодия у женщин сравниваемых групп достоверных различий не получено, также как и при анализе вида применяемых ВРТ. Отмечено, что у женщин, вынашивающих беременность после ВРТ, риск ИЦН возрастает при отсутствии пролонгированной прогестиновой поддержки, что более характерно для многоплодной беременности. Выявлено, что у пациенток, сформировавших ИЦН при беременности, наступившей в результате ВРТ, не проводилось системного мониторинга состояния шейки матки – ультразвуковая цервикометрия во втором триместре применялась реже или вообще не проводилась. В связи с этим ИЦН в большинстве случаев была диагностирована поздно – в сроки более 20 недель. Не установлено зависимости перинатальных исходов от способа коррекции ИЦН, как при одноплодной, так и при многоплодной беременности после ВРТ.
При анализе сроков преждевременного родоразрешения при одноплодной беременности после ВРТ, осложнившейся формированием ИЦН, отмечено явное смещение сроков в сторону сверхранних и очень ранних преждевременных родов (две трети преждевременных родов зарегистрированы в сроках менее 30 недель гестации). При многоплодной беременности после ВРТ, осложнившейся ИЦН, также отмечено смещение сроков преждевременных родов менее 34 недель.
Заключение
Таким образом, беременные после ВРТ являются группой риска по формированию ИЦН как при одноплодной, так и при многоплодной беременности. Выявленные нами факторы риска следует учитывать при ведении таких беременных. Необходимо системное проведение цервикометрии во втором триместре беременности и пролонгированная гормональная поддержка, что позволяет снизить риск ИЦН и завершения беременности в сроки СПР.
