Артериальная гипертензия в настоящее время является одной из наиболее распространенных форм патологии у беременных [1, 2] и осложняет течение 5–10% всех беременностей [3–8]. Преэклампсия в России встречается в 13–16% общего числа родов, причем частота тяжелых форм возросла на 6,9% [9]. Преэклампсия осложняет 2–8% всех беременностей и является одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [3, 6–8, 10–13].
В России до настоящего времени отсутствует единая терминология гипертензивных нарушений, нет общепринятой классификации, которая должна определять тактику ведения, объем и характер терапевтических мероприятий, срок и метод родоразрешения. Ранее использовались термины «поздний токсикоз беременных», «нефропатия», «ОПГ-гестоз», с 1996 г. был принят термин «гестоз», однако он также не отражает этиопатогенетической сущности патологии.
В большинстве стран мира принято выделять четыре основные формы артериальной гипертензии у беременных: хроническую артериальную гипертензию, гестационную гипертензию, преэклампсию/эклампсию и преэклампсию/ эклампсию, развившуюся на фоне хронической артериальной гипертензии (American College of Obstetricians and Gynecologists, European Society of Hypertension (ESH), European Society of Cardiology (ESC), Society of Obstetric medicine of Australia and New Zealand и другие) [4, 8, 14].
В соответствии с рекомендациями большинства научных организаций мира, включая ВОЗ, преэклампсия определяется как специфическое для второй половины беременности осложнение, которое диагностируется при возникновении de novo артериальной гипертензии (АД ≥140/90 мм рт. ст.) и протеинурии (свыше 0,3 г/сут) после 20 нед гестации. Выделяется только две степени тяжести преэклампсии – умеренная (при отсутствии симптомов тяжелой преэклампсии) и тяжелая. Последняя диагностируется при наличии одного или более из следующих симптомов: АД 160/100 и более, измеренное как минимум дважды с интервалом в 6 ч в горизонтальном положении беременной; протеинурия 5 г/сут и более или 3+ в отдельных порциях мочи, определенных дважды на протяжении 4 ч и более; олигурия 500 мл/сут и менее; отек легких или легочная недостаточность; боли в эпигастрии или правом подреберье, ухудшение функции печени; зрительные нарушения, неврологическая симптоматика; снижение количества тромбоцитов, тромбоцитопения; задержка роста плода; эклампсия.
Раннее начало преэклампсии (до 32–34 нед беременности) и наличие признаков фетоплацентарной недостаточности должны использоваться как независимые критерии для обоснования тяжести преэклампсии (ВОЗ, 2011) [8].
Хроническая артериальная гипертензия диагностируется до наступления беременности или до 20 нед ее развития, а также ретроспективно при сохранение ее в течение 12 нед после родов.
Гестационная артериальная гипертензия – это повышение уровня АД после 20-й нед беременности без протеинурии. При сохранении гипертензии в течение 12 нед после родов ставится диагноз хронической артериальной гипертензии.
Преэклампсия/эклампсия, развивающаяся на фоне хронической артериальной гипертензии, диагностируется при появлении после 20 нед гестации протеинурии (0,3 г белка и более в суточной моче) или заметное увеличение ранее имевшейся протеинурии; при резком повышении уровня АД у тех женщин, у которых до 20 нед беременности артериальная гипертензия легко контролировалась; а также при появлении признаков полиорганной недостаточности (олигурии, увеличениякреатинина, тромбоцитопении, гемолиза, повышения печеночных трансфераз).
Эклампсию диагностируют в случае возник- новения у женщин с преэклампсией генерали- зованных тонико-клонических судорог, которые не могут быть объяснены другими причинами (например, эпилепсия).
Этиология преэклампсии до настоящего времени остается предметом дискуссий. В настоящее время достоверно известно, что преэклампсия – это осложнение, уникальное для человеческой беременности, не встречается в природе у животных, связано с наличием живого плода и плаценты и возникает только во второй половине беременности (после 20 нед).
Ведущие концепции развития данного осложнения беременности базируются на процессах неполноценного ремоделирования маточно-плацентарных артерий и ишемии плаценты, окислительного стресса, чрезмерного провоспалительного ответа, генетической предрасположенности и иммунологической нетолерантности между матерью и плодом.
Гипотеза плацентарной ишемии предполагает, что преэклампсия начинается с неспособности спиральных артерий адекватно расширяться в ответ на повышенные потребности в кровоснабжении плода и плаценты по мере прогрессирования беременности [15–21]. В результате снижается плацентарная перфузия, возникает плацентарная ишемия. Однако нарушение инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий при умеренной преэклампсии было выявлено только в 40–50%, при тяжелой – в 71–75%; в то же время у беременных без преэклампсии в 13–20% инвазия трофобласта также была неполноценной [22].
Иммунологическая теория развития преэклампсии основывается на многих иммунологических феноменах, описанных у женщин с преэклампсией: выявление циркулирующих иммунных комплексов, активация комплемента; обнаружение депозитов, содержащих комплемент и иммунные комплексы, в спиральных артериях, плаценте, печени, почках, коже; нарушение Th1/Th2 иммунологического профиля, повышение концентрации провоспалительных цитокинов [21, 23–25].
Целый каскад событий в цепи патогенеза преэклампсии в конечном итоге приводит к развитию системной эндотелиальной дисфункции, которая и является основой симптоматических проявлений [2, 17, 21, 26–28]. Как было показано в нескольких исследованиях, материнская эндотелиальная дисфункция развивается еще до клинических проявлений преэклампсии и сохраняется после родоразрешения до 3 лет в сосудах макро- циркуляции [28, 29] и до 25 лет – в сосудах микроциркуляции [28, 30, 31]. Повышение системных биомаркеров эндотелиальной дисфункции (в основном маркеров эндотелиального повреждения и воспаления) регистрируется в интервале от 6 нед до 20 лет после перенесенной преэклампсии [28, 31, 32].
До настоящего времени единственным методом лечения данного осложнения беременности остается своевременное родоразрешение.
Целью лечения беременных с преэклампсией является уменьшение количества и тяжести осложнений, связанных с преэклампсией, улучшение материнских и перинатальных исходов, родоразрешение (по возможности) после достижения плодом жизнеспособности (ВОЗ, 2011) [8]. При решении вопроса о сроках родоразрешения обычно руководствуются двумя критериями – сроком беременности (жизнеспособностью плода) и степенью тяжести преэклампсии. При умеренной преэклампсии в любом сроке, за исключением доношенной беременности, признана оправданной выжидательная тактика [8, 33].
Группа экспертов ВОЗ (2011) в сроки беременности, близкие к доношенным (после 36 нед), также рекомендует родоразрешение независимо от степени тяжести преэклампсии, поскольку выжидательная тактика в эти сроки связана с существенным риском материнских и перинатальных осложнений при отсутствии достоверной пользы для матери и плода [8].
С другой стороны, существуют исследования, сравнивающие результаты выжидательной и активной тактики при преэклампсии в сроки до 34 нед беременности [34, 35]. Достоверной разницы в частоте развития тяжелых осложнений при активной и выжидательной тактике ведения в эти сроки не получено. Однако отмечены более благоприятные исходы для плода: достоверно снизилась частота осложнений, связанных с недоношенностью. В соответствии с этим группа экспертов ВОЗ (2011) при тяжелой преэклампсии до 34 нед беременности рекомендует выжидательную тактику при условии отсутствия неконтролируемой артериальной гипертензии, развития полиорганной недостаточности у матери и дистресс-синдрома у плода (при возможности контроля и мониторинга основных жизненных функций как матери, так и плода) [8]. Выжидательная тактика должна включать введение глюкокортикоидов, сульфата магния, антигипертензивных препаратов, тщательный мониторинг состояния матери и плода.
С другой стороны, систематический Кохрановский обзор, в который было включено 4650 женщин с тяжелой преэклампсией до 24 нед беременности, показал очень высокую перинатальную заболеваемость и смертность при любой тактике ведения. Таким образом, ВОЗ рекомендовано прерывание беременности у женщин с тяжелой преэклампсией и гестационным возрастом, когда плод не жизнеспособен (до 24 нед) в связи с высоким риском осложнений у матери и крайне плохого прогноза для новорожденного [8, 33].
При преэклампсии в 34–36 нед беременности пока еще нет четкой, статистически обоснованной тактики ведения, необходимо индивидуально сопоставлять преимущества пролонгирования беременности и родоразрешения, что определяется в первую очередь тяжестью преэклампсии и состоянием плода [35]. Группой экспертов ВОЗ (2011) при тяжелой преэклампсии в сроки
34–36 нед беременности и жизнеспособным плодом рекомендована выжидательная тактика при условии отсутствия неконтролируемой артериальной гипертензии, развития полиорганной недостаточности у матери и дистресс-синдрома у плода (при возможности контроля и мониторинга основных жизненных функций матери и плода) [8].
В случае решения вопроса о пролонгировании беременности проводится лечение преэклампсии, однако в настоящее время отсутствует единая стратегия медикаментозной терапии.
Как признано большинством ученых мира, базовой терапией является инфузионная, направленная на восполнение объема циркулирующей крови, нормализацию системы гемостаза, защиту сосудистой стенки от дальнейшего повреждения. Однако ее объем, соотношение тех или иных препаратов остается предметом дискуссий.
По результатам доказательной медицины препаратом выбора является сульфат магния [8, 36, 37]. Это наиболее эффективное средство профилактики судорожного приступа у пациенток с преэклампсией: риск развития эклампсии и материнской смертности на фоне адекватной дозы препарата снижается более чем в 2 раза [8, 38]. Опубликованы данные систематического Кохрановского обзора (2010) по эффективности профилактики эклампсии при применении различных противосудорожных препаратов [8, 36]. Выявлено, что сульфат магния по сравнению с другими противосудорожными препаратами (бензодиазепины, фенитоин, нимодипин, литический «коктейль») и плацебо достоверно снижает риск развития эклампсии на 59%, не увеличивает частоту операций кесарева сечения, кровотечений, инфекционных заболеваний и депрессии новорожденных.
В соответствии с этими данными, сульфат магния рекомендован ВОЗ для профилактики и лечения эклампсии, причем необходимо проведение полного курса терапии с учетом нагрузочной и поддерживающей дозы препарата [8]. Категорически не рекомендуется отменять инфузию данного препарата во время родов или операции кесарева сечения; окситоцин в достаточной степени нивелирует миорелаксирующее действие сульфата магния на миометрий [37]. Прекращение введения препарата возможно только после клинической оценки – отсутствие головной боли и боли в эпигастрии, зрительных нарушений, поддержание артериального давления менее 150/100 мм рт. ст. без антигипертензивной терапии, диуреза более 100 мл/час по крайней мере в течение 2 ч [39].
Кроме того, как показали недавние исследования, сульфат магния может оказывать нейропротекторное действие не только на беременную, но и на ее плод [40–42]. В рандомизированном контролируемом исследовании 6145 пациенток, получавших магнезиальную терапию для лечения угрожающих преждевременных родов, имело место достоверное снижение частоты двигательных нарушений у детей, а также риска детского церебрального паралича [36].
Попытки объяснить действие сульфата магния на молекулярном уровне пока далеки от доказательности. Экспериментальное исследование, проведенное T. Eshkoli и соавт. (2012), показало, что перфузия сульфата магния через ткани плаценты в течение 6 ч не изменяет антиангиогенное состояние, характерное для преэклампсии, и не влияет на секрецию основного антиангиогенного фактора (sFlt-1) [43]. Необходимо помнить, что сульфат магния не изменяет течение и не предотвращает прогрессирование преэклампсии, значительно не влияет на артериальное давление и не рекомендуется как антигипертензивное средство [39].
Проводить инфузионную терапию у беременных с преэклампсией и особенно с эклампсией следует крайне осторожно. Преэклампсия – это прежде всего генерализованное повреждение эндотелия сосудов с резким увеличением его проницаемости, гиперонкотическим состоянием интерстиция, что приводит к гиповолемии, внесосудистой гипергидратации и в частности к развитию интерстициального отека легких. В связи с этим представляется опасной инфузия растворов альбумина, низко- и среднемолекулярных декстранов (отек легких!), растворов желатина (фибринолиз, изменение активности фактора VIII, декстран-индуцированная ангиопатия и др.). [44].
Для проведения инфузионной терапии в настоящее время рекомендуется использовать растворы кристаллоидов и гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) с высокой молекулярной массой 450 000 Д, оказывающих ангиопротекторное действие на эндотелий при разных формах его повреждения [39, 44, 45]. Некоторые авторы, отмечали ухудшение функции почек после применения препаратов ГЭК за счет повреждения, подобного осмотическому нефрозу, в проксимальных и дистальных канальцах почки [46]. Возможно также нарушение функции тромбоцитов и ретикулоэндотелиальной системы, в соответствии с этим доза растворов ГЭК не должна превышать 15–20 мл/кг в сутки [44].
Применение гепарина и его низкомолекулярных аналогов для профилактики сосудистых осложнений у пациенток с преэклампсией все еще является экспериментальным. Многие исследования доказали положительный эффект антикоагулянтной терапии на исходы беременности и родов. В частности, совместное применение аспирина и эноксапарина с первого триместра у женщин с тяжелой преэклампсией в анамнезе достоверно снижает риск повторного развития тяжелой преэклампсии, отслойки плаценты, задержки роста плода менее 5-го процентиля, смерти плода после 20 нед беременности [47–51]. По данным других авторов, применение низкомолекулярных аналогов гепарина достоверно не влияет на частоту возникновения осложнений беременности (преэклампсии, отслойки плаценты, HELLP-синдрома, задержки роста плода, перинатальной смертности) [52].
Механизмы действия низкомолекулярного гепарина не ограничиваются влиянием на систему гемостаза. Оказалось, что применение указанных препаратов у беременных приводит к 3-кратному повышению уровней sFlt-1 (растворимой fms-подобной тирозинкиназы), которая является антагонистом сосудисто-эндотелиального (VEGF) и плацентарного (PIGF) факторов роста и является антиангиогенным фактором [37, 50, 53, 54], не влияет на концентрацию VEGF, PIGF и эндоглина [54], ингибирует плацентарный апоптоз [50, 55]. Недавнее исследование M.L. Sobel и соавт. (2011) продемонстрировало положительный эффект гепарина и его низкомолекулярных аналогов, применяемых с 1-го триместра беременности, для профилактики тяжелой преэклампсии [56]. Кроме того, есть данные о том, что гепарин может играть существенную роль в профилактике тяже- лой преэклампсии посредством супрессии активации комплемента, а также супрессии Т-клеточной адгезии и миграции [50].
Не менее дискуссионным вопросом является антигипертензивная терапия [11, 37, 41]. Как показали мультицентровые исследования, нет доказательств поддержания оптимального уровня артериального давления, применения того или иного класса антигипертензивных препара- тов [8], отсутствует достоверная разница в исходах беременности и родов, перинатальной смертности, частоте преждевременных родов и рождения маловесных детей при применении указанной терапии и без нее [57]. Недостаточно данных для определения преимуществ и риска антигипертензивной терапии при умеренной преэклампсии (АД 140–160/90–109 мм рт. ст) [57]. В то же время следует отметить, что на фоне применения антигипертензивной терапии достоверно снижается риск развития тяжелой артериальной гипертензии и ее осложнений, а также риск сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленном периоде [57].
Опубликованные данные Кохрановского систематического обзора о результатах антигипертензивной терапии у 4282 беременных с умеренной преэклампсией показали отсутствие достоверных различий в частоте развития тяжелой преэклампсии, эклампсии, HELLP-синдрома, отека легких, показателях материнской и перинатальной смертности по сравнению с группой получавших плацебо и группой без антигипертензивной тера- пии [8]. Не получено достоверных различий и при сравнении эффективности различных препаратов (метилдопа, β-адреноблокаторы, блокаторы каль- циевых каналов, кетансерин и др.) [8].
Изучение результатов антигипертензивной терапии у беременных с тяжелой преэклампси- ей (объем исследования – 3351 женщина, сравниваемые препараты – гидралазин, блокаторы кальциевых каналов, нимодипин, нифедипин, никардипин, исрадипин, лабеталол, метилдопа, диазоксид, простациклин, кетансерин, урапидил, сульфат магния, празозин и изосорбид) позволило экспертам ВОЗ рекомендовать обязательное применение данных препаратов у указанной категории беременных для профилактики осложнений, связанных с тяжелой артериальной гипертензией (АД ≥ 160/110 мм рт. ст.). При этом выбор и дози- ровка препарата должны быть основаны на конкретном опыте врача [8].
ВОЗ опубликовала также результаты кохрановского систематического обзора исследований, посвященных применению глюкокортикоидов (дексаметазона, бетаметазона и преднизолона) при разви- тии HELLP-синдрома (626 пациенток с клиническими и биохимическими признаками HELLP): не получено достоверной разницы в частоте развития эклампсии, показателях материнской смертности, частоте образования гематомы и разрыва капсулы печени, печеночной недостаточности, отека легких, почечной недостаточности, проведения диализа, в показателях перинатальной и младенческой смертности, сниженной оценки по Апгар по сравнению с плацебо. ВОЗ не рекомендует применение глюкокортикоидов для лечения HELLP-синдрома [8] (использование этих препаратов оправдано лишь для ускорения созревания легких плода).
Возможность первичной профилактики преэклампсии – в настоящее время вопрос спорный и является предметом активного исследования. Результаты мультицентровых исследований показали, что так называемый режим «bed rest», а также ограничение употребления соли до 2–5 г в сутки достоверно не влияет на частоту возникновения эклампсии, показатели материнской и перинатальной смертности [8]. Ежедневное применение 1,5-2,0 г элементарного кальция (объем исследования 15 730 беременных группы риска преэклампсии) показал снижение риска развития преэклампсии только в областях с нутриентным дефицитом кальция в группах высокого риска [8]. Применение витамина D 800–1200 мкг в сутки (общее число обследованных 1023 пациентки), антиоксидантов – витаминов Е и С (число обследованных 22 359 пациенток) достоверно не влияет на частоту возникновения преэклампсии, показатели материнской и перинатальной смертности, поэтому не рекомендо- ваны ВОЗ для профилактики преэклампсии [8].
Кохрановский систематический обзор исследований, посвященных применению антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) для профилактики преэклампсии (объем исследования – 37 720 пациенток) показал отсутствие достоверной разницы в частоте преэклампсии в группах умерен- ного риска по развитию данного осложнения беременности по сравнению с плацебо и отсутствием приема антиагрегантов [8]. Согласно результатам исследований и рекомендациям ВОЗ (2011), ацетилсалициловая кислота в дозе 75 мг в сутки рекомендуется для профилактики преэклампсии только у женщин группы высокого риска с 1-го триместра беременности (до 12 нед) [8, 12, 58, 59].
В отношении показаний к экстренному родразрешению акушеры большинства стран мира достаточно единодушны: тяжелая, рефрактерная к терапии гипертензия, эклампсия, прогрессирующая тромбоцитопения (менее 100х109/мл), прогрессивное ухудшение функции печени (HELLP-синдром, гематома/разрыв капсулы печени, острый жировой гепатоз, боли в эпигастрии, тошнота, рвота), острая почечная недостаточность или прогрессивное ухудшение функции почек, отслойка плаценты, неврологическая симптоматика, острая дыхательная недостаточность, отек легких; синдром задержки роста плода II–III ст., критические показатели кровотока в системе мать-плацента-плод, выраженное маловодие [33].
Заключение
Таким образом, данные мировой литературы, рекомендации международных сообществ специ алистов позволяют окончательно определиться по ряду вопросов в проблеме преэклампсии, которые не могут относиться к дискуссионным.
Вместо устаревшего термина «гестоз», который не отражает этиопатогенетической сущности патологии, следует применять термин «преэклампсия» – более точный и целенаправленный. Поскольку конечной и самой тяжелой стадией развития этого осложнения является эклампсия, то предшествующее состояние – преэклампсия – настораживает врача на возможный риск тяжелых осложнений для матери, плода и новорожденного. Неопределенный термин «гестоз» породил неоправданную класси- фикацию, полипрогмазию, недооценку значимости клинико-лабораторных и инструментальных признаков, позволяющих выявить дисфункци- ональные нарушения жизненно важных органов (почки, печень, легкие, головной мозг) и систем регуляции (системы микроциркуляции, гемостаза). Распространенные ранее шкалы балльных оценок (Виттлингера, Гоеке и др.), где не учитывались лабораторные критерии, быстро потеряли свое значение.
Термин «гестоз» предусматривал до 6 степеней оценки тяжести этого осложнения: прегестоз, легкий и среднетяжелый, тяжелый гестоз, преэклампсия (кратковременное состояние с появлением неврологической симптоматики – головной боли, нарушения зрения, болей в правом подреберье) и эклампсия (приступ судорог). Многоступенчатая оценка степени тяжести гестоза долгое время сопровождалась попытками длительного пролонгирования беременности, запоздалым родоразрешением, эпизодами неожиданного развития эклампсии на фоне диагноза «легкий гестоз». Суть многих ошибок при многоступенчатой классификации гестоза заключается в отсутствии четких критериев и несов- падении клинической картины истинной тяжести состояния пациентки.
В современной международной классификации преэклампсии выделяют две степени тяжести: умеренно выраженную, при которой возможно пролонгирование беременности и родоразрешение в сроки, близкие к родам и гестационной зрелости плода, и тяжелую преэклампсию, требующую прерывания опасной беременности. В настоящее время критерии тяжелой преэклампсии научно разработаны и четко выделены, что позволяет более точно оценить риск и возможность пролонгирования беременности.
Для решения вопроса о сроках родоразрешения руководствуются двумя критериями: сроком беременности, с которым связана жизнеспособность плода, и степенью тяжести преэклампсии.
Эксперты ВОЗ рекомендуют прерывание беременности у женщин с тяжелой преэклампсией, особенно при раннем ее возникновении (до 24 нед, когда плод еще мало жизнеспособен), в связи с очень высоким риском осложнений у матери и крайне плохим прогнозом для новорожденного. При возможности контролировать артериальную гипертензию и возрастающую дисфункцию внутренних органов матери, при жизнеспособном плоде (28 нед и более) рекомендуется проводить выжидательную тактику до 34 нед гестации.
При пролонгировании беременности у пациенток с умеренно выраженной преэклампсией рекомендуется применение сульфата магния для предупреждения и лечения эклампсии, антигипертензивных препаратов, глюкокортикоидов (для профилактики респираторного дистрессиндрома новорожденного), инфузионной терапии (кристаллоиды, ГЭК).
Несмотря на очевидность и целесообразность решений международных сообществ по артериальной гипертензии во время беременности, утвержденные Минздравом России стандарты и протоколы, рекомендации ведущего в стране Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, в ряде родовспомогательных учреждений России придерживаются старых представлений в отношении терминологии, классификации и ведения пациенток с преэклампсией, что трудно понять и объяснить.
