Современные принципы консервативного лечения эндометриоза в раннем репродуктивном возрасте

По данным разных авторов, эндометриоз встре­чается у 10-16% женщин раннего репродуктивного возраста, проявляется хронической тазовой болью, дисменореей и бесплодием в дальнейшем [1]. Точная распространенность эндометриоза у подростков неиз­вестна, но как минимум у 2/3 девочек с хронической тазовой болью, сохраняющейся на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или комбинированных оральных контра­цептивов (КОК), при диагностической лапароскопии выявлен эндометриоз в малом тазу [1]. В настоящее время наблюдается омоложение тяжелых форм рас­пространенного эндометриоза, значимо снижающе­го качество жизни пациенток, требующих зачастую повторных серьезных оперативных вмешательств, в том числе в раннем репродуктивном возрасте. Несмотря на распространенность этого заболевания, алгоритм лечения на сегодняшний день не до конца разработан, что делает вопрос поиска адекватной тера­пии особенно актуальным.

Несмотря на отсутствие единого мнения по вопросу лечения эндометриоза, медицинское сообщество схо­дится в следующих положениях: терапия должна быть подобрана индивидуально с учетом особенностей течения заболевания, тяжести симптомов, потребно­сти в контрацепции [2]. Принципы медикаментоз­ного лечения эндометриоза универсальны для всех пациенток в репродуктивном возрасте, в том числе в раннем репродуктивном периоде, к которому относят­ся подростки после менархе, согласно классификации STRAW+10 [3]. Нет единого мнения относительно длительности и подходов к терапии эндометриоза с подросткового возраста. При этом терапия имею­щимися на сегодняшний день медикаментозными средствами направлена на подавление пролиферации и атрофию эндометриальной ткани, в лечении приме­няется «пошаговый» подход.

Подходы к терапии эндометриоза и группы лекарственных средств

На сегодняшний день нет достаточных результа­тов возможности этиотропной терапии эндометрио­за; в качестве симптоматической выступают НПВП и КОК, в качестве патогенетической — средства на основе прогестагенов, агонистов гонадотропин- рилизинг-гормона (аГнРГ), ингибиторы ароматазы, синтетические андрогены, модуляторы активности прогестероновых (SPRM) и эстрогеновых рецепто­ров (SERM) [2] (рис. 1). Также рассматривается воз­можность применения в качестве патогенетической терапии высокоселективных противовоспалительных средств, воздействующих на цитокин-зависимые про­цессы в развитии эндометриоидных очагов, и ряда других лекарственных веществ.

Клинические рекомендации разных стран и орга­низаций включают противоречивые данные по пово­ду того, какие лекарственные средства должны быть отнесены к первой линии гормональной терапии эндометриоза. Согласно клиническим рекомендаци­ям 2013 г., Европейское общество репродукции чело­века и эмбриологии (ESHRE) относит к первой линии терапии эндометриоза прогестагены и аГнРГ, име­ющие уровень доказательности А, а КОК с уровнем доказательности В — ко второй [4]. Американское общество репродуктивной медицины допускает в рав­ной степени в качестве первой линии гормональной терапии применение КОК, прогестинов, аГнРГ [5].

Клинические рекомендации по эндометрио­зу Российского общества акушеров и гинекологов (РОАГ), утвержденные Министерством здравоохране­ния Российской Федерации в 2020 г., относят к первой линии гормональной терапии эндометриоза проге­стагены. При неэффективности подобной терапии средствами выбора являются аГнРГ, искусственные андрогены, ингибиторы ароматазы. Однако их при­менение у молодых пациенток репродуктивного воз­раста нежелательно ввиду развивающейся на их фоне гипоэстрогении, аменореи, гепатотоксичности и ряда других побочных реакций [6]. По данным клиниче­ских рекомендации РОАГ, КОК в лечении дисмено­реи при эндометриозе рассматриваются у пациенток, которым требуется контрацепция, и в качестве про­тиворецидивной терапии после оперативного лечения эндометриоза, в том числе эндометриоза яичников.

Помимо вышеперечисленного, в качестве перспек­тивных средств для лечения эндометриоза рассматри­ваются SERM и SPRM [7-9]. Кроме того, имеются данные о возможности применения метформина [10], каберголина [11, 12], статинов, мелатонина и др. [9, 13], эффективность которых в настоящее время не является полностью обоснованной. Также на сегод­няшний день все большую актуальность приобретает изучение этиопатогенетической таргетной терапии, воздействующей на провоспалительные цитокины и факторы роста, ответственные за развитие эндометри­оидных очагов.

Важно также отметить, что для исследования эффек­тивности и безопасности препаратов, внедрения их использования в клиническую практику у рассматри­ваемой группы пациенток раннего репродуктивного возраста существует и юридический аспект безопас­ности и приемлемости назначения препаратов и про­ведения клинических испытаний. Многие пациентки с эндометриозом являются несовершеннолетними, и применение в их лечении ряда рекомендованных лекарственных средств для взрослых пациенток офи­циально не разрешено инструкциями препаратов. Назначение препаратов off-label требует подписания законным представителем несовершеннолетней паци­ентки добровольного информированного согласия, что также должно учитываться специалистами при ведении этой категории пациенток.

Нестероидные противовоспалительные средства

Применение НПВП в качестве 1-й линии эмпири­ческой терапии крайне распространено и признается медицинским сообществом оправданным в отноше­нии

как первичной, так и вторичной дисменореи, ассоциированной с эндометриозом. Несмотря на то, что ряд клинических рекомендаций относят курс НПВП в течение 3-6 месяцев к 1-й линии терапии, подобная тактика малоэффективна, поскольку эта группа лекарственных средств не способствует элими­нации эктопических очагов эндометрия. Она оправда­на в первую очередь для дифференциальной диагно­стики первичной дисменореи и вторичной, ассоции­рованной с эндометриозом [14]. Обновленный обзор Кокрейн от 2017 г. подтверждает данные о том, что с 2009 г. не было опубликовано новых исследований, позволяющих говорить о высоком уровне доказатель­ности применения НПВП для купирования болевого синдрома при эндометриозе [15]. Неэффективность препаратов в снижении дисменореи и другой болевой симптоматики в течение 3-6 месяцев рассматривает­ся как подозрение на наличие эндометриоза и являет­ся поводом для смены терапии на патогенетическую при эндометриозе [14].

Комбинированные оральные контрацептивы

КОК — лекарственные средства, содержащие раз­личные количества эстрогенового компонента (пре­имущественно этинилэстрадиола) и один из гестаге­нов. Помимо своего основного механизма действия (подавление овуляции), они оказывают важный в терапии эндометриоза эффект — индуцируют в эндо­метрии процесс децидуализации, ведущий к его атро­фии [5]. Данные препараты в непрерывном режиме приема в настоящее время определены, по данным ряда клинических рекомендаций, в виде 1-й линии эмпирической терапии дисменореи (степень доказа­тельности В), в том числе в раннем репродуктивном возрасте, наряду с НПВП. Однако обе группы лекар­ственных средств не являются патогенетическими для лечения эндометриоза, поскольку не индуцируют атрофию эктопических очагов эндометрия [2, 3]. Кроме того, нельзя исключить, что КОК, оказывая положительный клинический эффект в виде сниже­ния степени дисменореи и диспареунии [15], могут маскировать дальнейшее прогрессирование заболе­вания.

Известно два типа ядерных рецепторов эстрогена: ER-a и ER-|3. Пул эстрогеновых рецепторов эутопи- ческого и эктопического эндометрия неодинаков: в эндометриоидных очагах активнее экспрессируют­ся ER-|3; поэтому нормально и атипично локализо­

ванный эндометрий по-разному отвечает на гормо­нальную терапию [16]. Измененный рецепторный аппарат клеток очагов эндометриоза может обуслов­ливать выраженное пролиферативное действие эти- нилэстрадиола, реализуемое преимущественно через эстрогеновые рецепторы типа в. Несмотря на то что этинилэстрадиол имеет сходное сродство к ER-a и ER-в (аффинность к ER-a даже немного превышает таковую для ER-в) [17, 18], ввиду большего количе­ства ER-в в эктопическом эндометрии именно этот тип рецептора, вероятно, ответственен за возмож­ность прогрессирования и роста эндометриоидных очагов под действием КОК. Существуют исследова­ния, лапароскопически и гистологически подтвер­ждающие прогрессирование эндометриоза на фоне КОК [19], при этом наиболее значимым этот эффект оказывается у пациенток с глубокой инфильтратив­ной формой эндометриоза [20].

Изменения экспрессии рецепторов в клетках пато­логически локализованной ткани эндометрия затра­гивают и пул прогестероновых рецепторов (рис. 2), что также важно, поскольку КОК содержат и проге- стагенный компонент. Это может объяснять отно­сительную нечувствительность эктопических очагов эндометрия к прогестерону, что будет освещено ниже.

Кроме того, существуют противоречивые данные об эффективности КОК в отношении устранения боле­вого синдрома: в систематическом обзоре Кокрейн от 2018 г. рассматривается только одно исследова­ние, освещающее применение КОК для купирования боли, вызванной эндометриозом. Авторы отмечают, что применение низкодозированных КОК эффек­тивно снижает боль у пациенток с эндометриозом, однако признают, что размер выборки для исследо­вания был небольшим и наблюдения ограничивались периодом 6 месяцев, что не позволяет достоверно утверждать об эффективности КОК для купирования болей при

эндометриозе в долгосрочной перспек­тиве [21]. Систематический обзор Американского общества репродуктивной медицины от 2018 г. вклю­чает 18 исследований и также делает вывод о том, что КОК могут эффективно снижать болевые ощущения у пациенток с эндометриозом, однако имеющихся данных недостаточно, и этот вопрос требует дальней­шего исследования [22]. Помимо возможной индук­ции пролиферации эктопического эндометрия, на фоне приема КОК имеется повышенный риск веноз­ных тромбоэмболических осложнений, обусловлен­ный преимущественно содержанием эстрогенового компонента, что также требует детальной оценки семейного анамнеза и факторов риска перед назначе­нием препаратов [23, 24].

Стоит отметить, что с эмпирической точки зрения КОК могут быть эффективны как для лечения дис­менореи, так и для профилактики рецидивирования эндометриоза, в т.ч. таких его проявлений, как дис­менорея и эндометриоидные кисты. Назначение КОК в непрерывном режиме после хирургического удале­ния эктопических очагов эндометрия и эндометри- омы рекомендовано со степенью доказательности В Канадским обществом акушерства и гинекологии (COGS) от 2010 г. [25], Национальной коллегией акушерства и гинекологии Франции (CNGOF) от 2018 г. [26], Национальным институтом здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE) от 2020 г. [27], Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) от 2013 г. [4], Российским обществом акушеров- гинекологов (РОАГ) с уровнем рекомендации С от 2020 г. [6].

К неоспоримым достоинствам КОК относят их экономическую доступность, широкую распростра­ненность, хорошую переносимость и большой клини­ческий опыт применения. Широкое распространение КОК получили в т.ч. благодаря относительно низкой

выраженности побочных реакций: препараты этой линии не влияют на костную ткань, не вызывают гипоэстрогении и медикаментозной аменореи, что особенно актуально для пациенток молодого репро­дуктивного возраста. Кроме того, преимуществом комбинированных гормональных контрацептивов является разнообразие лекарственных форм, что дает пациентке возможность выбора наиболее комфорт­ного для нее варианта. Помимо таблетированных средств, препараты с аналогичным эстроген-гестаге- новым составом могут быть применены: а) трансдер- мально — в виде пластыря: в любом месте наклеива­ется на кожу в течение 3 недель, после чего следует неделя без пластыря. Данный вариант может оказать­ся проще в применении, чем ежедневный перораль­ный примем таблетированных форм, требующий от пациентки дисциплины — пластырь меняется 1 раз в неделю, в то время как пероральные формы необ­ходимо принимать ежедневно в одно и то же время; б) вагинально — в виде кольца, которое устанавли­вается во влагалище на 3 недели, после чего следует 1 неделя без кольца. По эффективности способ сопо­ставим с трансдермальными контрацептивами.

Таким образом, несмотря на то, что КОК можно отнести к средствам симптоматической терапии дис­менореи, в том числе ассоциированной с эндоме­триозом, а также к препаратам для профилактики постоперационных рецидивов эндометриоза, это не исключает возможности их назначения пациенткам в раннем репродуктивном возрасте с контрацептив­ной целью, что необходимо учитывать, поскольку в инструкции по применению препаратов КОК в показаниях к назначению указана контрацепция у пациенток после наступления менархе.

Гестагены в терапии эндометриоза

Препараты на основе прогестинов — историче­ски первая группа, применявшаяся для гормональ­ной терапии эндометриоза. Впервые в исследовании 1958 г. авторами отмечена положительная динамика инволюции эндометриоидных очагов при беремен­ности, в связи с чем сформулирована гипотеза воз­можной эффективности применения искусственных гестагенов. Авторами обнаружены клинически зна­чимые изменения: под действием прогестинов запу­скались процессы децидуализации с последующим некрозом и устранением поверхностных эктопиче­ских очагов эндометрия [28]. Терапия прогестинами проводилась на протяжении 3—7 месяцев, по проше­ствии которых клинические наблюдения и гистологи­ческое исследование подтвердили улучшение состо­яния пациенток и регресс эндометриоидных очагов. Несмотря на то что с 1958 г. было предложено немало альтернативных методов консервативной симптома­тической и патогенетической терапии, предпочтение в лечении эндометриоза и сегодня отдается синтети­ческим гестагенам.

В качестве монотерапии и в сочетании с други­ми гормональными препаратами, способствующи­ми гипоэстрогении и гипоандрогении, прогестины способны вызывать децидуальную трансформа­цию, в т.ч. в эктопических очагах эндометрия [29]. Кроме того, современные исследования сообщают о еще одном механизме воздействия прогестинов на эндометриоидные гетеротопии: они подавля­ют индукцию транскрипционного фактора NF-zB, снижая синтез провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли-а (TNF-а), интерлейки­нов ИЛ-8, ИЛ-6 и др. [30].

Существует 3 типа прогестероновых рецепторов: ядерные рецепторы типа А (PGA) и типа В (PGB), митохондриальная изоформа (PRM), а также мем­бранные рецепторы (mPRs). В патогенезе эндометри­оза ключевая роль отводится в первую очередь PGA и PGB. Существуют противоречивые данные о том, как меняется соотношение пулов прогестероновых рецепторов в эндометриоидных очагах. Однако в большинстве случаев отмечается некоторое сниже­ние экспрессии обеих изоформ рецепторов (А и В) по сравнению с эутопическим эндометрием. В ряде случаев это может обусловливать нечувствительность к прогестиновой терапии. Кроме того, показано, что в клетках эктопического эндометрия изменена фер­ментативная активность 17-бета-гидроксистероидде- гидрогеназы 2 типа, которая инактивирует эстрадиол; в связи с дефектом данный фермент теряет способ­ность активироваться гестагенами, что не позволяет им проявить свою антипролиферативную активность в полной мере [31]. Наконец, в эндометриоидных очагах отмечается патологическая активность арома­тазы, что создает эффект локальной гиперэстрогении в эктопических имплантах и провоцирует проли­ферацию эндометрия. Однако случаи критического снижения чувствительности к прогестинам относи­тельно редки, и потому для большинства пациенток с эндометриозом они остаются одними из самых эффективных средств.

Кроме вышеперечисленных эффектов, прогестины оказывают подавляющее воздействие на местную продукцию эстрадиола: к примеру, диеногест спо­собен оказывать подобный эффект за счет ингиби­рования экспрессии ароматазы [32]; аналогичным действием обладает и медроксипрогестерон, что под­тверждено на данный момент экспериментами in vivo на голых мышах с имплантами человеческого эндометрия [33]. Помимо ароматазы, прогестины воздействуют и на другие ферменты, вовлеченные в стероидогенез, в т.ч. на 17-бета-гидроксистероидде- гидрогеназу типа 1, катализирующую превращение эстрона в эстрадиол [34, 35], а также на 17-бета- гидроксистероиддегидрогеназу типа 2, инактивиру­ющую эстрадиол, что позволяет снизить уровень локальной гиперэстрогении [34].

Стоит отметить, что эффективность прогестинов в лечении эндометриоза связана не только с индукцией децидуализации эндометрия, но также с противо­воспалительным и иммуномодулирующим эффек­тами за счет подавления пути NF-zB, снижения транскрипции провоспалительных цитокинов (ИЛ- 2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора хемотаксиса моноцитов-1 (MCP-1), нейро- и ангиогенных факторов (эндоте­лиальный сосудистый фактор роста (VEGF) и фактор роста нервов (NGF)). Таким образом подавляется как пролиферативная активность очагов, так и трофи­ка к очагам за счет ингибирования роста сосудов и нервов [7, 12, 30].

Прогестагеновые препараты в силу своих структур­ных отличий по-разному воздействуют на рецепторы и модулируют активность гипоталамо-гипофизар- ной оси [31]. Основными прогестагенами, наиболее широко применяемыми в клинической практике в терапии дисменореи, являются диеногест, дидро- гестерон, дезогестрел, дроспиренон, ципротерона ацетат.

1. Диеногест — синтетический прогестин IV поко­ления, обладающий высокой селективностью к про­гестероновым рецепторам. Предназначен для перо­рального применения как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированных схем, в т.ч. в айй-Ьаск терапии в сочетании с аГнРГ. По струк­туре является производным С-19-нортестостерона, обладает дополнительной антиандрогенной актив­ностью за счет слабого сродства к андрогеновым рецепторам, при этом не имеет глюкокортикоидных и минералокортикоидных свойств. Механизм дей­ствия диеногеста включает несколько компонентов, из которых ключевым является индукция децидуа- лизации и атрофии ткани эндометрия, в т.ч. эктопи­ческого. Диеногест снижает локальную продукцию эстрогенов в эндометриальной ткани, модулируя активность 17-бета-гидроксистероиддегидрогена- зы 2 типа, инактивирующей эстрадиол, тем самым уменьшая пролиферацию клеток эндометрия. В исследовании, проведенном на модели эндометри­оза на крысах, авторы отмечают подтвержденное гистологически и иммуногистохимически снижение интенсивности ангиогенеза и уровня его маркеров в гетеротопиях, подвергшихся воздействию диеноге- ста [36]. В другом эксперименте in vivo на макаках циномолгус авторы показали активацию апоптоза в гранулезных клетках доминантного фолликула и более низкий уровень ароматазы в них, предполо­жительно, обусловленные снижением местной про­дукции эстрадиола, вызванной диеногестом [32]. Также многочисленные исследования подтверждают эффективность противовоспалительного эффекта прогестинов, осуществляемого за счет подавления важнейшего провоспалительного транскрипционно­го фактора NF-kB [37]. В систематическом обзоре от 2015 г. [38] подтверждено влияние диеногеста на противовоспалительное окружение в эндометриоид­ных гетеротопиях. По данным исследований разных лет показано снижение уровня таких провоспали- тельных цитокинов, как ИЛ-6 и -8, MCP-1; также было отмечено снижение экспрессии циклооксиге­назы типа 2 (ЦОГ-2), ароматазы, снижение актива­ции NF-kB пути в клетках эндометриоидных гетеро­топий под действием диеногеста [7, 12, 32—38].

Необходимо отметить, что данные длительных проспективных исследований приема диеногеста у пациенток раннего репродуктивного возраста по поводу эндометриоза единичны. В 2021 г. опубли­кованы результаты наиболее крупного междуна­родного многоцентрового исследования VIPOS, в которое были включены более 27 тыс. участниц с динамической оценкой на протяжении вплоть до 7 лет наблюдения за женщинами на фоне приема препарата [39]. В общей сложности 798 участниц исследования использовали диеногест в постоянном режиме длительно в течение 15 месяцев или дольше. По результатам исследования показан выраженный клинический эффект при благоприятном профи­ле безопасности и переносимости препарата, зна­чимо превалировавший над нежелательными или побочными эффектами, которые носили предска­зуемый и клинически хорошо управляемый харак­тер. Дискутабельным остается вопрос о невысоком, однако сохраняющемся риске возможного влияния диеногеста на снижение минеральной плотности костной ткани у молодых пациенток на фоне дли­тельного приема препарата. Есть достаточно работ о, безусловно, менее выраженной гипоэстрогении и влиянии на минеральную плотность костной ткани диеногеста в сравнении с аГнРГ, как и частоте побочных эффектов [4, 7, 9]. Кроме того, в иссле­довании 2018 г. на меньшей выборке пациенток репродуктивного возраста (от 22 до 37 пациенток 39±8 лет), которые принимали диеногест в дозе 2 мг в течение от 3 до 5 лет (36—60 месяцев наблюдения) авторами не было показано значимого снижения лабораторного уровня эстрадиола в плазме крови, который оставался в пределах референсных зна­чений [40]. В других двух работах 2009 и 2021 гг. коллективом авторов было показано статистически значимое, однако не критически выраженное сни­жение минеральной плотности костной ткани на фоне длительного приема диеногеста в течение от 52 недель до 3 лет, как и восстановление прежних зна­чений до начала терапии после отмены препарата в течение 24—52 недель [41, 42]. На основании данных наблюдений авторы делают вывод о необходимости контролировать минеральную плотность костной ткани у пациенток на фоне приема диеногеста через год и далее, что не снижает значимости и клиниче­ской эффективности использования препарата, в том числе в раннем репродуктивном возрасте.

В качестве терапии после хирургического вмеша­тельства по поводу эндометриоза и эндометриомы яичника диеногест также показал высокую эффек­тивность по данным систематического обзора и метаанализа 2020 г. при длительности наблюдения от 29 до 36 месяцев [43]. Перечисленные эффекты в совокупности с доступностью и хорошей перено­симостью терапии диеногестом делают его много­обещающим средством для лечения эндометриоза с раннего репродуктивного возраста. Кроме того, нужно подчеркнуть, что в инструкции к назначению диеногеста 2 мг (в составе препарата «Визанна») указаны безопасность и эффективность использова­ния препарата в лечении эндометриоза у подростков после наступления менархе (с 12 лет).

2. Дидрогестерон — синтетический прогестин, близкий по своей структуре к натуральному и обла­дающий сродством исключительно к прогестероно­вым рецепторам. Дидрогестерон показывает высо­кую эффективность в снижении болевого синдрома при эндометриозе; кроме того, его достоинством для пациенток с эндометриозом, планирующих беремен­ность, является большая вероятность успешной ову­ляции, а следовательно, наступления беременности на фоне терапии, поскольку в циклическом режиме приема дидрогестерон не оказывает блокирующе­го овуляцию эффекта [44]. В исследовании 2018 г. на животной модели эндометриоза у мышей про­водилось сравнение диеногеста и дидрогестерона, показавшее схожую клиническую эффективность и молекулярную обоснованность обоих препаратов. Воздействуя преимущественно через прогестероно­вые рецепторы, они подавляют пролиферативную активность и индуцируют апоптоз в эндометрио­идных гетеротопиях. Помимо уменьшения разме­ров очагов, в эндометриоидных гетеротопиях на фоне воздействия диеногеста и дидрогестерона было отмечено сопоставимое снижение транскрипции маркеров клеточной адгезии (MMP2, Itgav |33) и про­лиферации (PCNA, Ki 67), прогестероновых рецеп­торов; а при использовании дидрогестерона выяв­лено также увеличение количества апоптотических клеток и экспрессии маркера апоптоза MAPK1 [45]. Авторы исследования 2020 г. отмечают эффектив­ность дидрогестерона в лечении пациенток с эндо­метриозом как в непрерывном, так и в пролонги­рованном циклическом режиме (по 10 мг 2—3 раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла), которые показывают сопоставимые значения сни­жения интенсивности болевой симптоматики [46]. При этом авторы указывают, что возможность под­бора персонифицированного режима для пациенток, планирующих реализовать репродуктивную функ­цию и не нуждающихся в блоке овуляции, являет­ся несомненным преимуществом данного режима терапии [15, 29, 31].
3. Дезогестрел — синтетический прогестин III поколения, по структуре представляет собой произ­водное 19-нортестерона и является пролекарством для орального применения; в организме перехо­дит в активную форму — этоногестрел. Существуют исследования, подтверждающие эффективность дез- огестрела в лечении эндометриоза [31]. Дезогестрел обладает слабой антиандрогенной и антигонадо- тропной активностью, эффективно подавляя овуля­цию и снижая локальную продукцию эстрогенов, что обуславливает возможность его применения как в самостоятельном варианте, так и в составе комбини­рованных с эстрогеновым компонентом препаратов.
4. Дроспиренон — синтетический прогестин IV поколения, производное 17а-спиронолактона. Помимо типичной для этого класса препаратов про- гестагенной активности, обладает также антиандро- генными и антиминералокортикоидными свойст­вами. Имеются данные о положительном эффекте применения дроспиренона в комбинации с эстроге­новым компонентом в составе КОК в постопераци­онном периоде у пациенток с эндометриозом [47].

Помимо того, что терапия гестагенами воздейст­вует на патогенез заболевания, а не только устраня­ет симптомы, к достоинствам прогестинов можно отнести меньшее количество противопоказаний по сравнению с КОК из-за отсутствия эстрогенового компонента, наиболее значимым из которых явля­ется меньшее влияние на свертывающую систе­му крови. Также к достоинствам прогестиновых препаратов можно отнести большое разнообразие вариантов применения: препараты данной группы включают в себя оральные, инъекционные, имплан­тационные, внутриматочные формы.

• Таблетированные формы: по составу включают в себя микродозы синтетических аналогов про­гестерона, что позволяет их отнести к 1-й линии терапии эндометриоза.
• Помимо пероральных форм, на основе проге­стинов в терапии эндометриоза применяются также внутриматочные левоноргестрел-содер­жащие контрацептивы. Неоспоримым досто­инством такого способа является возможность установки на длительный срок в 5 лет, а также низкий тромбогенный потенциал.
• Инъекционные формы: внутримышечная инъ­екция производится 1 раз в 3 месяца. Данных о применении подобных форм для лечения эндо­метриоза на сегодняшний день нет; им отдается преимущество при проведении заместительной гормональной терапии у женщин в постмено­паузе.
• Имплантационные формы — подкожный имплант размером 4 см*2 мм, действует 3 года. В литературе не описан опыт применения их в терапии эндометриоза.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Препараты аГнРГ не назначаются в качестве 1-й линии терапии эндометриоза в связи с выраженными побочными реакциями, в числе которых — значимое снижение уровня эстрогенов и минеральной плотности костной ткани. По этой причине они не применяются в качестве 1-й линии терапии эндометриоза у паци­енток в раннем репродуктивном возрасте; назначение допускается только при неэффективности других пре­паратов и выраженном распространенном процессе глубокого инфильтративного эндометриоза. В настоя­щее время в случае терапии данной группой препаратов более 6 месяцев все большее распространение получает add-back-терапия, при которой негативные побочные эффекты аГнРГ, связанные с гипоэстрогенией, нивели­руются комбинируемым с ними эстрогенсодержащим препаратом. При этом для ремоделирования костной ткани требуются значительно более низкие дозировки эстрогенов (20—50 пг/мл), чем для роста эндометри­оидных гетеротопий (100—300 пг/мл); следовательно, применение эстрогенов в составе add-back-терапии не приводит к пролиферации эндометрия и не препятст­вует атрофии его эктопических очагов под действием аГнРГ [48]. Используемые на сегодняшний день прин­ципы и подходы к терапии эндометриоза в репродук­тивном возрасте суммированы на рисунке 3.

Помимо основных групп препаратов, направлен­ных на лечение эндометриоза, с меньшей частотой в клинической практике сохраняется применение синтетических андрогенов; наиболее широкое рас­пространение среди них получил даназол. Даназол не обладает эстрогеновыми и прогестиновыми эффек­тами, но имеет слабый антигонадотропный эффект. Даназол показал достаточную эффективность в лече­нии эндометриоза, вызывая атрофию эндометриоидной ткани, в том числе в ее эктопических очагах. Эффективность даназола в снижении болевого син­дрома при эндометриозе, по данным обзора Кокрейн от 2007 г., составила свыше 80% [49]. Однако в настоящее время применение синтетических андрогенов ограничено, в особенности в раннем репродуктивном возрасте, более выраженными, чем у других препара­тов, гепатотоксическим, андрогенным и анаболиче­ским эффектами, в числе которых акне, набор веса, усиление роста волос на андрогензависимых участках тела, атрофия молочных желез.

Селективные модуляторы прогестероновых и эстрогеновых рецепторов

Перспективными средствами в лечении эндоме­триоза являются также SPRM и SERM. SPRM спе­цифично воздействуют на эндометрий, не вызывая системной гипоэстрогении [7, 12]. Эффективность этой группы лекарственных препаратов в лечении эндометриоза показана преимущественно на куль­турах клеток человека и в экспериментах на живот­ных. Результаты исследований на приматах и кры­сах показали, что такие SPRM, как мифепристон, онапристон и ZK136799, патогенетически подавля­ют пролиферацию и локальное воспаление эндоме­трия за счет снижения уровня экспрессии проста­гландинов, что влечет за собой снижение болевого синдрома при эндометриозе [8, 9]. Эффективность SERM для терапии эндометриоза на сегодняшний день также имеет небольшую доказательную базу. Известно несколько экспериментов на животных, в которых была показана эффективность ралок­сифена и базедоксифена в уменьшении эндоме­триоидных очагов, а для хлориндазола и окса- бициклогептенсульфоната, кроме того, отмечены противовоспалительная активность и способность подавлять ангио- и нейрогенез в эндометриоидных гетеротопиях [7].

Перспективные препараты таргетной терапии эндометриоза

На сегодняшний день активно разрабатываются другие препараты и схемы для таргетной терапии эндометриоза, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб), антипролиферативные, проа- поптотические и противовоспалительные препараты (мелатонин, ресвератрол, туникамицин, вертепор- фин, сорафениб, N-ацетилцистеин), лиганды эстро­геновых рецепторов (хлориндазол, оксабициклогеп- тенсульфонат), модуляторы аутофагии (гинзенозиды типа ППД (производные протопанакса-диола)), анти- миграционные, антиинвазивные, антиангиогенные и антифиброзные препараты (генистеин, метформин, фасудил) и др. [12, 50-53].

По данным исследования 2018 г., проведенного на крысиной модели эндометриоза, было подтверждено, что агонист дофаминовых рецепторов каберголин индуцирует фагоцитоз рецептора VEGF 2 типа и тем самым уменьшает ангиогенез в гетеротопиях и непосредственно размер эндометриоидных очагов по сравнению с контрольной линией крыс [11]. В дру­гих исследованиях показана как самостоятельная эффективность каберголина, так и применение его в сочетании с диеногестом в лечении эндометриоза у мышей и на клеточных моделях, подтвержденное гистологическими данными и снижением экспрессии ER-a, ER-Б, CD61 и NGF в очагах [12, 50].

Гипогликемический препарат метформин также обладает множественными механизмами, способны­ми вызывать регресс эндометриоидных гетеротопий, в числе которых снижение экспрессии провоспали- тельных цитокинов (TNF-a, ИЛ-1в, ИЛ-6), VEGF, металлопротеиназы 9 типа, супероксиддисмутазы, а также повышение уровня тканевого ингибитора металлопротеиназы-2 [50]. Эффективность метфор­мина в лечении эндометриоза была показана в рабо­тах зарубежных и отечественных авторов [50, 51, 54, 55]. В исследованиях 2010—2018 гг. на модели эндо­метриоза на крысах и мышах зарубежные [10, 54] и отечественные авторы [55] показали, что у животных, получавших метформин, был отмечен регресс эндо­метриоидных очагов, подтвержденный гистологиче­ски. В работах последних лет отмечено, что метфор­мин влияет на рекрутинг и активацию макрофагов, нейтрофилов и NK-клеток к очагам эндометриоза, ингибирует ангиогенез и пролиферацию клеток гете­ротопий [9, 50, 55].

Статины — группа гиполипидемических препара­тов, которые также рассматриваются в перспекти­ве влияния на патогенез эндометриоза, поскольку характеризуются антиангиогенной и антиадгезивной активностью. Выявлено, что статины затрудняют адгезию эктопического эндометрия за счет снижения уровня матриксных металлопротеиназ и повышения уровня тканевого ингибитора металлопротеиназы-2, негативно влияют на ангиогенез за счет снижения уровня VEGF и повышения уровня апоптоза эндо- телиоцитов, обладают антипролиферативным и про­тивовоспалительным эффектом [13]. В системати­ческом обзоре Vitagilano et al. обобщили результаты, посвященные применению статинов in vivo и in vitro, и показали антипролиферативное, проапоптотиче- ское действие, способность статинов снижать жиз­неспособность и миграцию клеток эндометриоидных гетеротопий, а также ингибировать ангиогенез [9]. Однако остается не до конца ясным влияние статинов на стероидогенез и фертильность, что лимитирует использование данной группы препаратов у молодых пациенток.

Заключение

Таким образом, несмотря на достаточно боль­шое разнообразие вариантов лечения эндометрио­за, вопрос поиска эффективной медикаментозной терапии, в том числе у пациенток раннего репродук­тивного возраста, остается открытым и на сегодняш­ний день требует дальнейшего изучения. Существует достаточное количество групп препаратов, которые могут оказаться перспективными в лечении эндоме­триоза, но для внедрения их в клиническую практику необходим ряд исследований, подтверждающих их эффективность и безопасность. На данном этапе наиболее эффективной и обладающей наименьшим количеством нежелательных побочных реакций группой лекарственных препаратов, которые могут быть применены для лечения эндометриоза в качестве 1-й линии терапии в раннем репродуктивном возрасте с патогенетической точки зрения, являются средства на основе гестагенов.