До настоящего времени нет единого мнения о причинах и механизмах развития слабости родовой деятельности. Очевидно, что успешность родового процесса определяют структурная организация матки и ее функциональная активность.
Около 51–69% объема тела матки [1] и 10–15% шейки матки [2] представлено гладкомышечными клетками; остальной объем составляют соединительнотканные элементы. Следовательно, нарушение сократительной деятельности матки можно ожидать при изменениях структуры, функции мышечной и/или соединительной тканей.
Макро- и микроэлементы принимают активное участие в построении и функционировании указанных тканей. Так, ионы железа являются составной частью миоглобина миоцитов, участвуют, как и ионы магния, в синтезе компонентов основного вещества соединительной ткани, влияют на строение коллагена [3–7]. Ионы натрия, калия необходимы для формирования мембранного потенциала [8]. Ионы кальция и магния регулируют взаимодействие актина и миозина в миоцитах [8]. Железо участвует в транспорте кислорода, тканевом дыхании [3]. Фосфор входит в состав аденозинтрифосфорной кислоты и креатинфосфата – источников энергии для множества процессов, в том числе и сокращения мышц [3].
Таким образом, при дефиците или избытке макро- и микроэлементов, их дисбалансе могут наблюдаться нарушения метаболизма как мышечной, так и соединительной тканей, что, безусловно, будет оказывать влияние на течение родового процесса.
Цель исследования: определить особенности макро- и микроэлементного состава сыворотки крови женщин накануне родов и в первом периоде родов при слабости родовой деятельности.
Материалы и методы
В исследование были включены 86 женщин с доношенной беременностью, госпитализированных для родоразрешения в учреждение здравоохранения «Клинический родильный дом Минской области». После родоразрешения, в зависимости от особенностей течения родового процесса, женщины были разделены на две группы: основная группа и группа сравнения. Основную группу (n=46) составили пациентки с первичной (n=31) и вторичной (n=15) слабостью родовой деятельности. В группу сравнения вошли женщины, роды у которых протекали без аномалий родовой деятельности (n=40).
Критериями включения женщин в исследование являлись: доношенная беременность (срок гестации с 37 недель до 41 недели 6 дней), одноплодная беременность, головное предлежание плода, спонтанное начало родовой деятельности, слабость родовой деятельности (для основной группы), отсутствие аномалий родовой деятельности (для группы сравнения), подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями исключения женщин из исследования являлись: срок гестации менее 37 недель или 42 недели и более, многоплодная беременность, противопоказания для родоразрешения через естественные родовые пути, преиндукция и индукция родов, острые генитальные и экстрагенитальные воспалительные заболевания.
Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации, Законом о здравоохранении Республики Беларусь. Выписка из протокола заседания комитета по этике Государственного учреждения образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 3 от 15.04.2021. Все пациенты, участвующие в исследовании, подписывали информированное согласие.
Установление диагноза «слабость родовой деятельности» и определение тактики ведения проводились согласно Клиническому протоколу «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии» (постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 17 от 19.02.2018 г.). Диагноз «первичная слабость родовой деятельности» устанавливали, если скорость раскрытия шейки матки была менее 1 см в час в течение 2 ч при раскрытии до 6 см; диагноз «вторичная слабость родовой деятельности» – если указанная скорость наблюдалась в течение 2 ч при раскрытии шейки матки более 6 см.
При первичной слабости родовой деятельности выполняли амниотомию (при целом плодном пузыре) и при отсутствии динамики раскрытия шейки матки в течение 2 ч проводили родостимуляцию утеротониками: при раскрытии шейки матки до 4 см – внутривенным введением динопростона, при раскрытии более 4 см – внутривенным введением окситоцина. Кесарево сечение выполняли при отсутствии эффекта от лечения в течение 6 ч от момента постановки диагноза и/или при острой гипоксии плода. При вторичной слабости родовой деятельности родостимуляция окситоцином проводилась не более 3–4 ч. При отсутствии эффекта от родостимуляции выполнялось оперативное родоразрешение.
Первичным изучаемым исходом являлся уровень макро- и микроэлементов в сыворотке крови женщин накануне родов и в первом периоде родов. Вторичные изучаемые исходы включали такие показатели, как антропометрические данные новорожденного, оценка его состояния по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах, методы родоразрешения.
Взятие венозной крови у женщин осуществляли в вакуумные пробирки для сыворотки крови с активатором образования сгустка Vacuette объемом 6 мл (Greiner Bio-One, Австрия). Учитывая, что на уровень железа влияет время забора материала, взятие крови проводили утром, натощак. После забора материала пробирки центрифугировали при 3500 оборотах в минуту в течение 10 минут. Полученная сыворотка крови являлась материалом для лабораторного анализа. Взятие венозной крови для исследования проводили за 1–8 дней до родов (время взятия материала 1), а также в первом периоде родов при раскрытии шейки матки 5–6 см, до начала родостимуляции утеротониками (время взятия материала 2).
Исследование уровней калия (K+), натрия (Na+), ионизированного кальция (Ca2+) проводилось с помощью ионоселективных электродов на анализаторе электролитов EasyLyte Calcium Na/K/Ca/pH (Medica Corp., США). Исследование уровней магния (Mg2+), кальция общего (Са), неорганического фосфора (P), железа (Fe) – спектрофотометрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе ВА 400 (BioSystems, Испания). Единицы измерения макроэлементов – ммоль/л, микроэлементов – мкмоль/л.
Референсные значения для K+ составляли 3,5–5,1 ммоль/л, для Na+ – 136–145 ммоль/л, Ca2+ – 1,16–1,32 ммоль/л, Mg2+ – 0,70–1,0 ммоль/л, Са – 2,15–2,58 ммоль/л, P – 0,81–1,45 ммоль/л, Fe – 9,0–30,4 мкмоль/л.
Были рассчитаны: натрий-калиевый коэффициент (Na+/K+-коэффициент) как частное от деления концентрации Na+ на концентрацию K+ в сыворотке крови; кальций-магниевый коэффициент (Сa2+/Mg2+-коэффициент) как частное от деления уровня Сa2+ на уровень Mg2+ в сыворотке крови; калий-магниевый коэффициент (K+/Mg2+-коэффициент) как частное от деления концентрации K+ на концентрацию Mg2+ в сыворотке крови.
Статистический анализ
Статистический анализ полученных результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 8,0. Применяли непараметрические методы статистического анализа, так как распределение большинства признаков подчинялось непараметрическим законам, что подтверждалось критериями Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Количественные признаки представлены в виде Me (Q1; Q3), где Ме – медиана, (Q1; Q3) – интерквартильный интервал (25‰ и 75‰). Качественные данные представлены в виде процентных долей (%) и абсолютных значений (абс.) с указанием числителя и знаменателя вычисленных процентов. Сравнение количественных данных двух независимых групп проводили с помощью U-теста Манна–Уитни. Сравнение количественных данных двух зависимых групп проводили с помощью теста Уилкоксона. Сравнение качественных признаков проводили при использовании точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при значении р<0,05.
Результаты и обсуждение
Исследуемые группы были сопоставимы по исходной клинико-анамнестической характеристике (табл. 1). Кроме таких параметров, как возраст, паритет, срок беременности при родоразрешении, особенности соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, течение беременности, были проанализированы временные параметры взятия материала, а также частота применения в течение 7–10 дней перед выполнением лабораторного исследования лекарственных средств, способных оказывать влияние на уровни макро- и микроэлементов в крови.
Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте составила в основной группе и в группе сравнения 8 (8; 8) и 8 (8; 8) баллов соответственно (р=0,05). При этом низкий балл (от 3 до 6) был у 4 новорожденных основной группы и не наблюдался в группе сравнения: 4/46 (8,7%) и 0/40 (0%) (p=0,12).
На 5-й минуте у всех новорожденных оценка состояния по шкале Апгар составила от 7 до 9 баллов, но в основной группе балл оценки был статистически значимо ниже, чем в группе сравнения: 8 (8; 9) и 9 (9; 9) баллов соответственно (p<0,001).
При анализе антропометрических данных новорожденных не было установлено статистически значимых различий между основной группой и группой сравнения по массе тела детей при рождении: 3470 (3250; 3800) г и 3405 (3200; 3730) г соответственно (p=0,32) и по длине тела детей при рождении: 53 (52; 54) см и 53 (51; 54) см соответственно (p=0,74). Частота рождения крупных детей (масса тела 4000 г и более) составила 7/46 (15,2%) и 2/40 (5,0%) в основной группе и в группе сравнения соответственно (p=0,17).
При анализе методов родоразрешения установлено, что экстренное кесарево сечение статистически значимо чаще выполнялось в основной группе, чем в группе сравнения: 16/46 (34,8%) и 1/40 (2,5%) соответственно (p<0,001). Показаниями для проведения кесарева сечения в основной группе являлись: острая гипоксия плода (изменение частоты сердечных сокращений плода по данным кардиотокографии и/или выход мекония в амниотическую жидкость) – 7/16 (43,8%) случаев; отсутствие эффекта от родостимуляции – 9/16 (56,2%) случаев. В группе сравнения экстренное кесарево сечение было проведено по поводу клинически узкого таза.
Содержание макро- и микроэлементов в сыворотке крови накануне родов у женщин исследуемых групп представлено в таблице 2.
При анализе концентрации макро- и микроэлементов накануне родов было установлено, что у женщин основной группы в сыворотке крови наблюдались более высокие, чем в группе сравнения, но не превышающие референсные значения, уровни K+: 4,49 (4,31; 4,79) ммоль/л и 4,20 (4,04; 4,50) ммоль/л соответственно; а также Fe: 21,9 (14,6; 28,3) мкмоль/л и 14,4 (10,7; 23,1) мкмоль/л соответственно.
Na+/K+-коэффициент, характеризующий процессы возбуждения клеточных мембран, в основной группе был статистически значимо ниже, чем в группе сравнения, за счет увеличения уровня K+: 31,08 (28,86; 33,00) и 33,36 (30,04; 35,11) соответственно.
Баланс K+ внутри и вне клетки создает потенциал покоя на клеточных мембранах и обеспечивает возбудимость мышечных и нервных волокон. K+ является внутриклеточным катионом. При избыточной активности каналов для K+ последний в больших концентрациях покидает клетку и обнаруживается во внеклеточном пространстве, что вызывает гиперполяризацию мембраны и снижение ее возбудимости. Согласно результатам некоторых исследований, активация калиевых каналов приводит к подавлению скоординированной сократительной активности миометрия, необходимой для родовых схваток [8, 9]. Было установлено, что в норме активность калиевых каналов снижается на поздних сроках беременности, что способствует усилению сократимости миометрия и развитию родовой деятельности [9].
Помимо этого, K+ влияет на синтез фибробластами компонентов соединительной ткани за счет участия в осуществлении эффектов кальций-чувствительного рецептора (CASR) и регуляции реабсорбции Сa2+ в почечных канальцах [10].
Уровень K+ в сыворотке крови может увеличиваться при ацидозе, дегидратации, распаде белка и гликогена [3].
Более высокий уровень K+ в сыворотке крови у беременных основной группы может указывать на наличие у них накануне родов более выраженной рефрактерности миометрия; то есть сниженной возбудимости матки на различные стимулы, а также может отражать структурно-функциональные нарушения соединительной ткани.
Ионы Fe являются компонентами миоглобина миоцитов, окислительно-восстановительных ферментов митохондрий; следовательно, оказывают влияние на сократительную способность миометрия [3]. Также Fe является кофактором ферментов, участвующих в образовании тройной спирали коллагена, а также в синтезе протеогликанов – компонентов основного вещества соединительной ткани [4].
Уровень сывороточного Fe уменьшается при системном воспалении [3, 11]. Это происходит за счет повышения уровней провоспалительных цитокинов: интерлейкина 1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и ИЛ-8, которые увеличивают выработку белка гепцидина, а последний, в свою очередь, стимулирует депонирование Fe в макрофагах, угнетает всасывание Fe, его мобилизацию из депо [12]. Процессы дородовой перестройки также реализуются реакциями, протекающими по типу локального и системного воспалительных ответов, в которых задействованы провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. Благодаря воспалительно-подобным процессам накануне родов происходят изменения в соединительнотканном остове шейки матки, приводящие к ее «созреванию» [13], увеличивается выработка простагландинов, повышающих сократительную активность матки [14]. При недостаточности, неполноценности указанных процессов можно ожидать нарушения как своевременного начала, так и течения родового процесса.
Более высокий уровень Fe в сыворотке крови у женщин основной группы может указывать на меньшую выраженность у них воспалительно-подобных процессов дородовой перестройки.
Содержание макро- и микроэлементов в сыворотке крови в первом периоде родов у женщин исследуемых групп представлено в таблице 3.
При анализе показателей макро- и микроэлементов в исследуемых группах в начале родового процесса установлено, что статистически значимые различия имелись в показателях Mg2+ и Сa2+/Mg2+-коэффициента.
Так, в основной группе уровень Mg2+ был ниже, чем в группе сравнения: 0,71 (0,65; 0,82) ммоль/л и 0,85 (0,74; 0,92) ммоль/л соответственно, а Сa2+/Mg2+-коэффициент, характеризующий процессы сокращения миоцитов, был выше: 1,68 (1,36; 1,86) и 1,31 (1,23; 1,45) соответственно; при этом показатель Сa2+ значимо не различался в исследуемых группах.
Существуют различные мнения относительно оптимального уровня Mg2+ в крови. Его референсные значения в зависимости от автора могут составлять: 0,65–1,10 ммоль/л [3], 0,75–0,95 ммоль/л [15, 16], 0,70–1,0 ммоль/л [17]. Однако в большинстве современных исследований уровень Mg2+ в сыворотке крови, равный 0,80 ммоль/л, рассматривается, как порог, ниже которого повышаются риски развития разнообразной патологии [18, 19]. Концентрация Mg2+ в крови не отражает достоверно его тканевой уровень, который, как правило, всегда значительно ниже. Существует мнение, что показатель сывороточного Mg2+ ниже 0,80 ммоль/л соответствует наличию его тканевого дефицита [19]. Еще более чувствительным индикатором дефицита Mg2+ может являться отношение Mg2+ к Сa2+ в сыворотке крови [16].
Mg2+ является антагонистом Сa2+ и играет ведущую роль в расслаблении миоцитов. В клинической практике препараты магния используются для профилактики судорожного синдрома, для токолиза. Исходя из этого, дефицит Mg2+ должен приводить к повышению сократительной функции миометрия, следовательно, к невынашиванию беременности, преждевременным родам, и не должен вызывать патологию, обусловленную снижением сократительной деятельности матки, – слабость родовой деятельности.
Полученные нами у рожениц основной группы низкие уровни Mg2+ в сыворотке крови и более высокие показатели Сa2+/Mg2+-коэффициента на фоне отсутствия различий между показателями Сa2+ в исследуемых группах могут свидетельствовать о том, что ионы Mg2+ участвуют в патогенезе слабости родовой деятельности, но не за счет антагонизма с Сa2+.
Так, Mg2+ регулирует работу ионных каналов для Na+, K+, участвует в производстве аденозинтрифосфата [6, 15]. Дефицит Mg2+ нарушает работу натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы; это приводит к уменьшению захвата K+ клетками и повышению его концентрации во внеклеточном пространстве [20], что и отмечалось в нашем исследовании у женщин основной группы накануне родов. Указанный ионный дисбаланс снижает возбудимость мышечных клеток миометрия.
Кроме того, ионы Mg2+ являются составной частью ферментов, синтезирующих и деградирующих гиалуроновую кислоту – элемент внеклеточного матрикса соединительной ткани [5]. Также Mg2+ ингибирует активность ферментов, обеспечивающих поперечную сшивку цепей коллагена и эластина [7]. Недостаток Mg2+ сопровождается дефектами соединительной ткани, дисфункцией сосудов [6, 21]. Следовательно, при дефиците Mg2+ возникают предпосылки для нарушения маточной гемодинамики, играющей важную роль в родовом процессе согласно дискретно-волновой теории родов [22].
Также гипомагниемия достоверно коррелирует с дисбалансом между симпатической и парасимпатической системами, нарушением обмена катехоламинов, развитием хронического эндотелиального воспаления, изменением метаболизма нейромедиаторов в центральной нервной системе [6, 16, 18, 21]. Указанные процессы тоже могут являться патогенетическими механизмами слабости родовой деятельности.
Таким образом, полученные нами данные еще раз подчеркивают сложность и неоднозначность теории этиопатогенеза слабости родовой деятельности. При этом более низкие уровни Mg2+ в сыворотке крови и более высокие показатели Сa2/Mg2+-коэффициента у женщин основной группы могут свидетельствовать о наличии у них тканевого дефицита Mg2+, который сопровождается широким спектром биологических эффектов, способных негативно влиять на родовую деятельность.
Учитывая, что накануне родов и в первом периоде родов были обнаружены статистически значимые различия в уровнях K+ и Mg2+, играющих важную роль в процессах возбуждения и сокращения миоцитов миометрия, было решено рассчитать K+/Mg2+-коэффициент в исследуемых группах.
Величина K+/Mg2+-коэффициента в исследуемых группах накануне родов и в первом периоде родов отражена на рисунке.
В основной группе K+/Mg2+-коэффициент был статистически значимо выше, чем в группе сравнения, как накануне родов: 6,02 (5,56; 6,39) и 5,41 (4,72; 5,63) соответственно (р=0,01), так и в первом периоде родов: 5,86 (4,89; 6,44) и 4,82 (4,42; 5,58) соответственно (р=0,01). Выявленные изменения могут указывать на нарушения возбудимости и сократимости миометрия у женщин со слабостью родовой деятельности не только во время родов, но и накануне их.
С целью изучения динамики макро- и микроэлементов в сыворотке крови от беременности к родам было проведено сравнение вышеуказанных показателей накануне родов и в первом периоде родов. Было установлено, что статистически значимые изменения наблюдались для сывороточных показателей К+, Mg2+, Fe. При этом уровень К+ уменьшался и в основной группе (p=0,02), и в группе сравнения (p=0,01); уровень Fe также снижался и в основной группе (p=0,003), и в группе сравнения (p=0,03); а уровень Mg2+ статистически значимо уменьшался лишь в основной группе (p=0,03), в то время как в группе сравнения статистически значимых изменений этого показателя не было (p=0,34).
Уменьшение уровней К+ в динамике может отражать снижение активности калиевых каналов к моменту родов [9], а также может быть связано с усилением продукции глюкокортикоидов, альдостерона, инсулина, с изменением кислотно-щелочного состояния [3], что требует дальнейших исследований. Снижение уровня Fe может указывать на усиление активности воспалительно-подобных процессов в динамике, ведущих к началу родового процесса. Выявленные особенности изменения уровня Mg2+ могут свидетельствовать о наличии у женщин основной группы его тканевого дефицита, проявившегося уменьшением сывороточного уровня при усиленном потреблении Mg2+ с началом родов.
В процессе перехода от беременности к родам статистически значимо не изменялись и в основной группе, и в группе сравнения уровни следующих макроэлементов: Са (p=0,94 и p=0,07 соответственно), Ca2+ (p=0,33 и p=0,59 соответственно), P (p=0,87 и p=0,75 соответственно), Na+ (p=0,07 и p=0,23 соответственно).
Заключение
У женщин со слабостью родовой деятельности имеются изменения макро- и микроэлементного состава сыворотки крови. Накануне родов отмечаются более высокие, чем у женщин с физиологическим течением родов, уровни K+, Fe, K+/Mg2+-коэффициента и более низкий показатель Na+/K+-коэффициента. В родах при гипоактивности матки обнаруживаются низкий уровень Mg2+и более высокие, чем в группе сравнения, значения Сa2+/Mg2+-коэффициента и K+/Mg2+-коэффициента.
Полученные результаты могут указывать на причины нарушения возбудимости и сократимости миометрия у женщин со слабостью родовой деятельности.
Вопросом дальнейшего исследования является возможность разработки прогностических критериев слабости родовой деятельности на основе содержания макро- и микроэлементов в крови.
