Миома матки является наиболее распространенной доброкачественной опухолью в гинекологической практике, частота встречаемости которой у женщин 50-летнего возраста достигает 70–80% [1]. В качестве основных факторов, оказывающих влияние на развитие данного заболевания, рассматривают расовую принадлежность, возраст, срок менархе, прием гормональных контрацептивов, кофеина и алкоголя, курение, семейный анамнез, репродуктивный статус [2]. В зависимости от морфологических характеристик данные опухоли могут быть представлены простой, пролиферирующей миомой, предсаркомой матки [3].
Клинические проявления миомы матки зависят от ее размера и расположения (подслизистая, интрамуральная, субсерозная). Данная опухоль является эстрогензависимой и может быть подвержена различным дегенеративным изменениям в процессе роста, что приводит к выраженной вариабельности ее структуры при использовании различных методов визуализации [4]. Симптомы наличия миомы матки наблюдаются у 30–40% пациенток и могут быть представлены меноррагией с развитием анемии, дисменореей, тазовыми болями, симптомами сдавления кишечника и мочевого пузыря (вздутие живота, ложные позывы к дефекации, учащенное мочеиспускание, недержание мочи), мочеточников (гидронефротическая трансформация почек), подвздошных сосудов [5].
Миоматозные узлы, значительно деформирующие контур полости матки, могут способствовать развитию бесплодия и повторных самопроизвольных абортов [6]. Основными механизмами снижения фертильности при миоме матки являются: анатомические нарушения и изменение функции эндометрия; повышение сократительной способности матки; нарушение кровоснабжения эндометрия и миометрия; локальные эндокринные и паракринные молекулярные изменения, затрудняющие транспорт гамет и имплантацию бластоцисты [7].
Кроме того, наличие миомы матки ассоциируется с преждевременными родами, первичным кесаревым сечением, тазовым предлежанием плода, низкой массой тела младенцев при рождении [8, 9].
В настоящее время для лечения миомы матки применяются различные методы: медикаментозный (агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, селективные модуляторы рецепторов прогестерона), хирургический (гистерэктомия и миомэктомия лапаротомным, лапароскопическим, гистероскопическим доступами), интервенционный (эмболизация маточных артерий (ЭМА)), абляционный (радиочастотная и микроволновая абляция, криомиолиз, лазерная абляция, интерстициальная лазерная фотокоагуляция, высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия (High Intensity Focused Ultrasound, HIFU-терапия)) [10]. Каждый из них характеризуется различными особенностями выполнения/проведения, строгими критериями отбора пациенток, определенным уровнем эффективности и безопасности, технической оснащенности и экономичности.
В связи с активным внедрением в практику минимально травматичных локальных методов воздействия особый интерес сегодня вызывает возможность проведения у больных миомой матки HIFU-терапии – неинвазивного метода термической абляции солидных новообразований различной локализации.
Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия (HIFU-терапия)
HIFU-терапия основана на развитии в ткани ряда биологических эффектов при фокусировке ультразвуковых лучей в одной зоне. Для достижения коагуляционного некроза интенсивность ультразвука во время процедуры достигает 10 000 Вт/см2 [11]. Помимо непосредственного термического эффекта, при проведении HIFU-терапии в области воздействия возникают явления акустической кавитации, деструкция кровеносных сосудов диаметром менее 5 мм, активация коагуляционного каскада, иммуностимуляция [12–15].
Основными преимуществами данного метода абляции являются полная неинвазивность, деликатность воздействия, отсутствие влияния на окружающие целевую зону ткани и физиологические процессы в организме в целом, возможность многократного повторения процедуры и проведения лечения в амбулаторных условиях. К недостаткам HIFU-терапии могут быть отнесены значительная продолжительность лечения крупных очагов, ограниченное фокусное расстояние аппаратов, влияние на процесс абляции дыхательных движений, выраженное снижение эффективности лечения образований, расположенных вблизи крупных кровеносных сосудов, за счет эффекта теплоотведения, невозможность применения для терапии патологических образований газосодержащих органов [16–19].
В настоящее время HIFU-терапия миомы матки может быть выполнена под контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ) (MRgFUS) или ультразвукового исследования (УЗИ) (USgHIFU); однако только первый вариант абляции был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (The Food and Drug Administration, FDA) для лечения данной патологии [16, 17]. В Российской Федерации возможность проведения MRgFUS у пациенток с миомой матки в качестве метода органосохраняющего лечения при наличии условий и отсутствии противопоказаний указана в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения по лечению данной патологии от 2020 г. с уровнем достоверности доказательств 4 [20]. Однако ввиду высокой стоимости оборудования в нашей стране данный метод не нашел широкого клинического применения.
Возможности применения HIFU-терапии у пациенток с миомой матки
Показанием к проведению HIFU-терапии миомы матки является симптоматическая форма болезни. Абсолютные противопоказания к неинвазивной термической абляции включают: подозрение на злокачественность процесса, беременность, острый воспалительный процесс органов брюшной полости, забрюшинного пространства или таза, отсутствие приемлемого акустического доступа к патологическому образованию, например, в результате расположения подпаянных петель кишки на пути ультразвукового пучка, декомпенсированная сопутствующая соматическая патология, невозможность длительного поддержания требуемого во время процедуры неподвижного положения тела, противопоказания к проведению МРТ (ферромагнитные имплантаты, кардиостимуляторы, металлические инородные тела) [21].
В качестве относительных противопоказаний к HIFU-терапии миомы матки рассматривают: наличие 5 и более миом, диаметр опухоли более 10 см, грубые рубцовые изменения на коже передней брюшной стенки в области акустического окна, расположение миоматозного узла вблизи крестца (более 12–13 см от кожи передней брюшной стенки), наличие субсерозной миомы на тонкой ножке в связи с риском повреждения питающей ножки, некроза и отделения опухоли (однако имеются единичные сообщения о безопасности проведения абляции при данном расположении узла), общие противопоказания к применению МР-контрастных средств, прием препаратов для экстренной контрацепции (улипристала ацетата), III тип миомы по Funaki, периферическая кальцификация опухоли [22, 23]. Если у пациентки стоит внутриматочная спираль, то ее удаляют до начала лечения.
В 2007 г. Funaki K. et al. предложили классифицировать миомы матки на 3 типа в зависимости от интенсивности сигнала на Т2-взвешенных МР-изображениях, по сравнению с нормальным миометрием: 1-й тип – гипоинтенсивные; 2-й тип – изоинтенсивные; 3-й тип – гиперинтенсивные. Отношение полученного объема некроза к общему объему миоматозного узла 3-го типа было самым низким среди всех вариантов (Р<0,01). Авторы сделали вывод о том, что эффективность MRgFUS обратно коррелирует с интенсивностью сигнала Т2-взвешенных МР-изображений и наличие миомы матки 3-го типа является критерием исключения пациентов от проведения HIFU [24].
Кроме того, исследование Yeo S.Y. (2017) показало, что наличие в миоматозном узле периферического ободка с высокой интенсивностью сигнала на T2-взвешенных изображениях, возникающего в результате расширения венозных или лимфатических сосудов и выраженного отека ткани, значительно снижает терапевтический ответ на MRgFUS [25].
В качестве основных осложнений HIFU-терапии миомы матки описывают боли в животе и пояснице, ожоги кожи, очаговый отек мягких тканей передней брюшной стенки, болевые ощущения и парестезии в нижних конечностях в результате временного раздражения или повреждения седалищного нерва, эндометрит, тромбоз глубоких вен, перфорацию кишечника [26, 27]. Проведение данного вида абляции в 58% случаев может способствовать появлению или увеличению объема нерегулярных маточных кровотечений в связи с изгнанием некротизированной ткани [28].
Наличие рубцов на коже передней брюшной стенки может ограничить акустический доступ и привести к термическому повреждению мягких тканей данной области. Для профилактики развития осложнений термического воздействия могут быть использованы накожные акустические патчи (водостойкие полиэтиленовые пластыри), изменение общего угла наклона излучающего комплекса, отключение части активных излучателей [29, 30]. Для минимизации риска повреждения нервных сплетений и костей таза при планировании лечения обращают внимание на расстояние между дорзальной поверхностью миоматозного узла и крестцом, которое не должно быть менее 4 см [31]. В случае расположения петель кишечника перед маткой их отводят посредством наполнения мочевого пузыря и/или прямой кишки физиологическим раствором, а также использования эластичных баллонов с дегазированной водой [32].
Процедура HIFU-терапии состоит из трех основных этапов: разметки опухолевого очага и планирования воздействия, самой инсонации, контрольного обследования (УЗИ или контрастно-усиленной МРТ) для оценки объема полученной зоны абляции [11]. Само воздействие осуществляется под анальгезией и седацией на уровне 3–4 по шкале Ramsay. В настоящее время для проведения MRgFUS миомы матки используют аппараты ExAblate 2000 (InSightec, Haifa, Israel), ExAblate 2100 (InSightec, Haifa, Israel) и Sonalleve MR-HIFU (Philips Medical Systems, Vantaa, Finland); USgHIFU – JC Focused Ultrasound Tumor Therapeutic System и JC 200 (Chongqing Haifu Medical Technology Co. Ltd., China) [33, 34].
Критериями клинического успеха проведения HIFU-терапии у пациенток с миомой матки являются уменьшение объема патологического очага и выраженности симптомов заболевания, а также повышение качества жизни пациенток. По данным Peregrino P.F.M. et al. (2017), проведение MRgFUS позволяет получить уменьшение объема миомы матки в диапазоне от 9,3 до 90%, снижение выраженности клинической симптоматики по шкале оценки тяжести симптомов (Symptom Severity Score, SSS) на 32–74%, увеличить качество жизни, определяемое при помощи опросника UFS-QOL (Uterine Fibroid Symptom and Health-Related Quality of Life Questionnaire), на 20–47% [27]. Исследователи отмечают прямую корреляционную связь между значением коэффициента некровоснабжаемого объема (nonperfused volume, NPV – отношение объема полученной после лечения зоны абляции к общему объему миоматозного узла, выраженное в процентах) и степенью разрешения клинических симптомов; причем более выраженный терапевтический эффект имеет место у пациентов с NPV более 50–60% [35]. В работе Park M.J. (2014) было показано, что 3-месячный коэффициент уменьшения объема миомы матки достоверно выше у пациенток с NPV более 80% по сравнению с больными с NPV менее 80% (Р=0,002); однако статистически значимой разницы в степени снижения выраженности симптомов болезни в данных группах отмечено не было (Р=0,097) [36].
По данным ряда авторов, значение коэффициента NPV в наибольшей степени зависит от следующих признаков: диаметр и объем миомы матки, толщина подкожной жировой клетчатки и индекс массы тела пациентки, расстояние от кожи до вентральной поверхности опухоли, тип миомы по Funaki, положение миомы относительно анатомических частей и слоев матки, возраст пациентки [37–40]. Энергия ультразвука в значительной степени ослабляется подкожным жировым слоем, что влияет на эффективность нагрева целевой области и увеличивает время инсонации. Увеличение расстояния от кожи до опухоли приводит к удлинению пути распространения ультразвуковых волн и выраженному затуханию энергии. Кроме того, глубина расположения опухоли влияет на достижимость миомы, так как терапевтические преобразователи в аппаратах HIFU имеют фиксированное фокусное расстояние [39]. Миоматозные узлы, расположенные в области дна антевертированной матки, характеризуются высокой доступностью для неинвазивной абляции, а положение миомы в непосредственной близости от мочевого пузыря (наличие дизурических явлений у пациентки) является благоприятным фактором с точки зрения эффективности терапии в связи с минимальными явлениями затухания ультразвука при прохождении через наполненный мочевой пузырь [39, 41].
В своем исследовании Mindjuk I. et al. (2015) отмечают отсутствие клинического эффекта или ухудшение симптоматики после проведения MRgFUS, требующее реализации других методов лечения у 12,7% пациенток с миомой матки при среднем периоде наблюдения в 19,4 месяца [42]. По данным Funaki K. (2009), частота реинтервенции зависит от типа миомы матки в зависимости от интенсивности МР-сигнала на T2WI. Частота проведения повторного лечения за 2-летний период наблюдения у больных с низкой и средней интенсивностью сигнала миомы матки составляет 14,0%, с высокой – 21,6% [43]. Выраженную необходимость в проведении повторных вмешательств отметил и Froeling V. (2013) при оценке отдаленных результатов проспективного сравнительного исследования эффективности MRgFUS у 36 больных и ЭМА у 41 пациентки с симптоматической миомой матки. При медиане наблюдения, равной 61,9 месяца в группе рентгенэндоваскулярного вмешательства и 60,7 месяца в группе HIFU, частота реинтервенции составила 12,2 и 66,7% соответственно (Р<0,001). При этом степень уменьшения симптомов болезни и улучшения качества жизни была достоверно выше у больных группы эмболизации (Р=0,019 и Р=0,049 соответственно) [44].
В 2018 г. Lozinski T. et al. продемонстрировали тенденцию к увеличению показателей эффективности лечения больных с симптоматической миомой матки при использовании комбинации MRgFUS и окситоцина. Больным исследуемой группы вводили 40МЕ окситоцина, разведенного в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия в течение всей процедуры внутривенно со скоростью 5 мл/мин. Все пациенты получали MRgFUS на аппарате Sonalleve. Среднее время процедуры составляло 220 минут, время инсонации – 111 минут. Авторы отметили статистически достоверную разницу NPV через 6 месяцев после процедуры у пациентов, получающих окситоцин во время HIFU-терапии, в сравнении с больными группы самостоятельного локального лечения (76,2% против 62,8%, Р=0,0019). Однако изменение объема миоматозных узлов не имело достоверных различий и составило 38,2 и 51,7% в контрольной и опытной группах соответственно (Р=0,103) [32].
В работе Cui Y. (2019) показано отсутствие влияния HIFU на чувствительность эндометрия и уровень половых гормонов у пациенток с миомой матки. В исследование вошли 143 пациентки, которым была выполнена USgHIFU, и 123 пациента контрольной группы миомэктомии. Индексы пульсации и сопротивления маточных артерий, а также значения сывороточных лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола не имели статистически достоверных различий в пред- и послеоперационном периоде в каждой группе и между группами (Р>0,05) [45].
Сравнение эффективности, безопасности, энергетической эффективности параметров и времени проведения процедур MRgFUS и USgHIFU у пациенток с миомой матки проведено Wang Y. et al. в 2018 г. Полная абляция миомы (NPV=100%) была отмечена у 23,3% (10/43) больных группы МР-наведения и 43,1% (22/51) пациенток группы УЗ-контроля; однако среднее значение объема деструкции не имело достоверной разницы и составило 127,8 см3 и 118,9 см3 (Р=0,632). Для получения полной абляции средний коэффициент энергетической эффективности для MRgFUS составил 5,1 Дж/мм3, для USgHIFU – 4,7 Дж/мм3 (Р=0,165), при этом авторами выявлена отрицательная линейная корреляция между коэффициентом энергетической эффективности и объемом абляции при лечении миомы матки в обеих группах (Р=0,016 и Р=0,001 соответственно). Среднее время проведения процедур составило 174,5 и 114,4 минут в группах MRgFUS и USgHIFU (Р=0,021), а средняя акустическая мощность – 310,2 и 391,6 Вт соответственно (Р=0,048). Частота развития и характер осложнений не имели достоверной разницы между группами. Средняя величина редукции объема миомы составила 59,1 и 52,7% в группах MRgFUS и USgHIFU соответственно, а средний уровень тяжести симптомов по шкале SSS снизился с 26,6 до 14,6 в группе MRgFUS и с 25,3 до 15,1 в группе USgHIFU (Р>0,05) [46].
В 2010 г. Rabinovici J. et al. описали исходы беременности у 51 пациентки с симптоматической миомой матки, получавших MRgFUS в 13 медицинских центрах 7 стран, включая США, Великобританию, Германию, Израиль и Японию. Среди них у 45% была одиночная миома, у 37% – 2–6 опухолей, у 14% – более 6 миом, у 4% – сочетанная с аденомиозом патология. Двадцать пациенток (39%) были старше 40 лет, 30 (58%) – не имели детородного анамнеза. Средний период времени от окончания лечения до момента зачатия составил 8 месяцев, живорождения имели место в 41% случаев беременности, а частота родов через естественные родовые пути составила 64%. Авторы отметили отсутствие каких-либо осложнений HIFU-терапии у пациенток во время беременности и родов [47].
По данным Zou M. et al. (2017), при проведении USgHIFU у больных миомой матки, планирующих беременность, частота ее наступления достигает 19,2%. В исследовании приняли участие 406 женщин, средний возраст которых составил 34,5 года. В 47% случаев на предоперационном этапе были диагностированы одиночные миомы, в 53% – множественные. Количество миоматозных узлов колебалось от 1 до 29, максимальный диаметр опухоли составил 16 см, средний – 5,4 см. Часть миом (9%)располагались субсерозно, 78,2% – интрамурально, 9% – в подслизистом слое, 3,8% – имели смешанный тип роста. HIFU-терапия проводилась под седацией препаратами фентанил и мидазолам. Во время лечения расстояние между зоной воздействия и нормальным эндометрием/серозной оболочкой поддерживалось на уровне 15 мм и более, средняя акустическая мощность воздействия составила 400 Вт. После HIFU средняя продолжительность до наступления беременности составила 5,6 месяца: 3 месяца и менее – у 7,5%, 3–6 месяцев – у 16,3%, более 6 месяцев – у 76,2% пациенток. Среди всех беременностей 95% являлись естественными, 5% – путем экстракорпорального оплодотворения. Среди 71 случая родов 19,2% проходили через естественные родовые пути, 80,8% – путем кесарева сечения, 95,8% являлись своевременными и 4,2% – преждевременными. Среднее время гестации составило 38,1 недели [48].
По результатам исследования Li J.S. (2017), проведение USgHIFU миомы матки на аппарате JC Focused Ultrasound Tumor Therapeutic System позволило достичь частоты наступления беременности у 69,3% (131/189) пациенток, а самопроизвольного зачатия – у 95,4% (125/131) больных. Роды при доношенной беременности наблюдались у 76,3% (87/114) пациенток, а частота кесарева сечения составила 72,0% (67/93). Частота развития осложнений во время беременности и родов достигала 10,8 и 7,5% соответственно. Среди данных нежелательных явлений были выявлены плацентарная недостаточность, предлежание плаценты, внутрипеченочный холестаз, преждевременный разрыв плодных оболочек, аномальное увеличение кист яичников в III триместре беременности, истмико-цервикальная недостаточность, маточные кровотечения в 3-м периоде родов [49].
По данным ряда авторов, внедрение в широкую практику как MRgFUS, так и USgHIFU позволяет снизить общие затраты на лечение пациенток с миомой матки благодаря невысокому числу осложнений, возможности проведения лечения в амбулаторном режиме либо во время короткой госпитализации, ускоренному сроку реабилитации больных [50–54].
По данным O’Sullivan A.K. et al. (2009), ЭМА, MRgFUS, миомэктомия, гистерэктомия и фармакотерапевтическое лечение демонстрировали сопоставимые результаты по числу качественных лет жизни (QALYs) пациенток с диагнозом миомы матки – 17,39, 17,36, 17,31, 17,18 и 16,7 года соответственно. Однако фармакотерапия являлась наименее дорогостоящей стратегией (9200 долларов США на пациента), за ней следовали гистерэктомия (19 800 долларов), MRgFUS (27 300 долларов), ЭМА (28 900 долларов) и миомэктомия (35 100 долларов). Общие затраты на каждый полученный QALY составили 21 800 долларов США для гистерэктомии, 41 400 долларов США для MRgFUS и 54 200 долларов США для ЭМА. Миомэктомия была более дорогостоящей и менее эффективной, чем MRgFUS и ЭМА [51].
В исследовании Borah B.J. et al. (2014) продемонстрирована экономическая сопоставимость MRgFUS, миомэктомии и ЭМА при оценке прямых затрат на лечение 14 426 больных миомой матки в течение одного года. Скорректированная средняя стоимость всех видов лечения в течение года была самой низкой для MRgFUS (19 763 доллара США, n=14); вторую позицию занимала миомэктомия (20 407 долларов, n=10320) и третью – ЭМА (25 019 долларов, n=4092). При этом полученные результаты не имели статистически значимых различий [52].
Аналогичные данные были получены в работе Cain-Nielsen A.H. et al. (2014), в которой экономическая эффективность была рассчитана в пересчете на доллары США за год жизни с поправкой на ее качество (QALY) в течение 5 лет. Были рассчитаны два типа затрат: только прямые и сумма прямых и косвенных затрат (производительность). В результате миомэктомия, MRgFUS и ЭМА имели следующую среднюю стоимость одного QALY: 15 459,957 доллара США; 15 274,953 доллара и 18 653,943 доллара соответственно. При учете затрат на производительность средние затраты на MRgFUS составили 21 232 доллара США, миомэктомию – 22 599 долларов, ЭМА – 22 819 долларов [53].
В 2018 г. Chen J. et al. продемонстрировали сравнительный анализ клинической эффективности, безопасности, а также денежных затрат на проведение USgHIFU, миомэктомии и гистерэктомии у пациенток с миомой матки. В группу USgHIFU вошли 1353 пациентки, гистерэктомии – 472 человека, миомэктомии – 586 больных. Почти половина (48%) миомэктомий была выполнена лапароскопическим доступом, 40% – посредством лапаротомии, 12% – трансвагинально. Из 472 гистерэктомий 53% были осуществлены открытым доступом, 20% – лапароскопическим, 27% – трансвагинальным. Процедуры USgHIFU проводили на аппарате JC 200. Авторы отметили развитие основных и второстепенных (незначительных) нежелательных явлений, возникающих в течение 30 дней после лечения. Первые наблюдались у 0,2% пациенток группы USgHIFU, 10,2% – миомэктомии, 15,5% – гистерэктомии; вторые – у 24,8, 68,2 и 67,7% больных соответственно. Среди основных осложнений процедуры USgHIFU были выявлены только ожоги 2-й степени (0,2%); наиболее частые второстепенные осложнения были представлены болью в спине и/или крестце (11,1%), кровянистыми маточными выделениями (6,5%), онемением, слабостью, болевыми ощущениями в нижних конечностях (3,2%), тошнотой и рвотой (1,6%), болью или чувством распирания в промежности (0,8%), гематурией (0,2%). Основные нежелательные явления в группах оперативного вмешательства были представлены интраоперационной кровопотерей более 400 мл, гемотрансфузией, лихорадкой более 38°C, инфекционными осложнениями, тромбозом глубоких вен нижних конечностей.
В течение 1 года после лечения 14 (1%) пациенткам группы USgHIFU было выполнено повторное лечение: вторая процедура HIFU – у 1, миомэктомия – у 12, гистерэктомия – у 1 больного. В группах хирургического лечения выполнение повторного вмешательства в течение данного времени не потребовалось. Показатели выраженности симптомов миомы матки и качества жизни имели положительную динамику как в группе USgHIFU, так и миомэктомии; однако неинвазивная абляция характеризовалась статистически достоверным преимуществом по данным параметрам через 6 и 12 месяцев наблюдения (Р<0,05).
Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 3,6 дня в группе USgHIFU, 9 дней – миомэктомии и 10,5 дня – гистерэктомии. Срок полного возвращения трудоспособности был достоверно ниже в группе неинвазивного вмешательства (Р<0,001) и составил 4,1, 24,0 и 29,5 дня для описанных групп соответственно. Средние затраты (прямые и косвенные) на лечение пациенток с миомой матки методом USgHIFU составили 1953 доллара США (курс на 2013 г.), миомэктомии – 2146, гистерэктомии – 2524 (Р<0,001) [54].
Заключение
Таким образом, HIFU-терапия может быть рассмотрена в качестве доступного, эффективного, относительно безопасного способа лечения больных миомой матки. Неинвазивная термическая абляция удовлетворительно переносится пациентами и способствует быстрому восстановлению трудоспособности больных. Данный метод требует строгого соблюдения критериев отбора пациентов, их качественной подготовки к лечению, постпроцедурного контроля за течением заболевания, а также наличия специального дорогостоящего медицинского оборудования. Низкая частота развития осложнений HIFU-терапии, связанная с ее неинвазивностью, короткий срок пребывания пациентов в стационаре и сопоставимая со стандартными методами лечения терапевтическая результативность делают данную методику перспективной для дальнейшего изучения.
