В настоящее время частота преждевременных родов составляет 6–10% всех родов в Российской Федерации [1]. Клиническая картина угрожающих преждевременных родов складывается из жалоб беременной при сроке 220/7–366/7 недель на тянущие боли внизу живота и в пояснице, схватки, выявлении при объективном осмотре повышенного маточного тонуса, а также изменений со стороны шейки матки при вагинальном осмотре (а именно, ее размягчение и укорочение). При наличии клинических проявлений угрожающих преждевременных родов принято в подавляющем большинстве случаев госпитализировать беременную в стационар, назначать препараты токолитического действия, а также глюкортикостероиды с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома плода. В настоящее время отсутствуют четкие критерии необходимости госпитализации при наличии угрозы преждевременных родов и, соответственно, снижается процент лечения пациенток с данной патологией в амбулаторных условиях. Имеются сведения, что 30% случаев угрозы преждевременных родов купируются спонтанно, без медикаментозного лечения [2].
В уточнении критериев диагностики и вероятности наступления спонтанных преждевременных родов заложена возможность снижения случаев необоснованного стационарного лечения и медикаментозной агрессии.
Для уточнения вероятности наступления преждевременных родов в настоящее время используются следующие методы: инструментальные (ультразвуковая оценка шейки матки) и биохимические (тесты, основанные на определении фибронектина (FFN), плацентарного α-микроглобуллина (ПАМГ-1) и фосфорилированного белка-I, связывающего инсулиноподобный фактор роста (phIGFBP-I).
Перечисленные биохимические маркеры в основном используются для диагностики преждевременного излития околоплодных вод, однако концентрация данных белков повышается в вагинальном секрете и при наличии маточных сокращений в интактных плодных оболочках [3–6]. В частности ПАМГ-1 находится в очень высокой концентрации в амниотической жидкости и в очень низкой – в вагинальном секрете. Lee, Romero и соавт. выдвинули две причины повышения концентрации данного белка в вагинальном секрете в случаях угрожающих преждевременных родов при интактном плодном пузыре: 1) транссудация ПАМГ-1 через поры плодных оболочек при маточных сокращениях и 2) деградация экстрацеллюлярного матрикса плодных оболочек вследствие воспалительного процесса, являющегося, в свою очередь, первопричиной угрожающих преждевременных родов [7].
По сравнению с тестами на определение FFN и phIGFBP-I, тест на определение ПАМГ-1 обладает более высокой прогностической ценностью положительного результата: положительный результат теста Partosure у беременных с симптомами угрожающих преждевременных родов с высокой вероятностью указывает на возможность наступления родов в течение 7 дней; отрицательный же результат теста свидетельствует о малой вероятности наступления родов в течение 14 дней после проведения теста [8].
Длина цервикального канала 30 мм и более при трансвагинальном ультразвуковом исследовании (УЗИ) свидетельствует о малой вероятности наступления преждевременных родов даже при наличии тонуса матки при недоношенной беременности [2]. Тогда как, согласно данным R.E. Bittar и соавт., при наличии изменений со стороны шейки матки в виде ее укорочения менее 2 см вероятность наступления родов до 37-й недели беременности составляет 69,6% [5].
Имеются данные о том, что сочетанное применение биохимического теста (FFN) и УЗИ шейки матки усиливает диагностическую ценность последнего, особенно при длине шейки матки менее 30 мм [2]. Согласно исследованию D. Paternoster, длина цервикального канала и результат теста на определение phIGFBP-I являются независимыми друг от друга предикторами вероятности преждевременных родов; при этом длина цервикального канала более 26 мм и отрицательный результат теста свидетельствуют о низкой вероятности наступления преждевременных родов при наличии маточных сокращений при сроке менее 37 недель [9].
Данных об исследовании сочетанного применения при угрожающих преждевременных родах трансвагинальной ультразвуковой оценки шейки матки и теста, определяющего наличие ПАМГ-1 в вагинальном секрете, в доступной литературе найдено не было.
Цель исследования состояла в оценке сочетанного применения теста, определяющего ПАМГ-1 в вагинальном секрете, и трансвагинальной цервикометрии для определения степени риска преждевременных родов.
Материал и методы исследования
Проспективное исследование было проведено у 50 беременных с признаками угрожающих преждевременных родов с января по сентябрь 2014 г. Одна пациентка была исключена из исследования в связи с отказом от продолжения стационарного лечения. Критериями включения в исследование являлись следующие параметры: срок беременности 220/7–366/7 недель, наличие жалоб на тянущие боли внизу живота и/или схватки, наличие схваток по данным кардиотокографии, отсутствие клинических данных за преждевременное излитие околоплодных вод (целый плодный пузырь при вагинальном исследовании), одноплодная беременность, головное предлежание плода. Всем беременным проводили клинико-лабораторное обследование: сбор анамнеза, общее клиническое и специальное акушерское обследование, тест PartoSure time-to-delivery (TTD) (AmniSure International, Boston, MA, USA) на определение наличия во влагалищных выделениях ПАМГ-1), вагинальный осмотр с оценкой состояния шейки матки, а именно ее длины, степени размягчения и проходимости цервикального канала; УЗИ с цервикометрией, оценку функционального состояния плода и характера сократительной активности матки (кардиотокография) с получением информированного согласия пациенток на проведение всех вышеперечисленных процедур. В случаях наступления преждевременных родов оценивали временной интервал теста прогнозирования спонтанных родов (интервал между временем и датой теста и временем и датой родов).
Тест PartoSure TTD проводили по следующей методике: проба выделений из влагалища, взятая влагалищным тампоном, помещалась в пробирку с растворителем. В течение 1 минуты происходила экстракция растворителем пробы из тампона, после чего в пробирку погружалась тестовая полоска. Результат теста визуально считывался по наличию одной или двух полос: отсутствие полосок – тест некачественный, одна полоска – отрицательный результат, две полоски – положительный результат (высока вероятность наступления преждевременных родов в течение 7 последующих дней).
Трансвагинальная цервикометрия проводилась после применения теста PartoSure TTD с использованием трансвагинального датчика 5 МГц, помещаемого в передний свод влагалища. Длина цервикального канала определялась как расстояние между внутренним и наружным зевами шейки матки.
Всем пациенткам проводилась терапия, направленная на сохранение беременности (β-адреномиметики, антагонисты кальция, сульфат магнезии, глюкокортикоиды).
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel 2007 (Microsoft Corporation, США) и STATISTICA v.8 (Statsoft Inc., Tulsa, США).
Результаты исследования
Первым этапом нашего исследования было клиническое обследование беременных с угрожающими преждевременными родами (табл. 1).
Как представлено в табл. 1, средний срок гестации обследованных пациенток составил 32 недели (интерквартильный размах 29–35 недель). Примерно у 15% женщин в анамнезе имели место преждевременные роды, у 30% – самопроизвольные выкидыши до 22 недель. Необходимо отметить, что треть обследованных беременных имели недостаточность функции яичников до беременности и инфекционные заболевания урогенитального тракта (бактериальный вагиноз и цервициты различной этиологии) во время настоящей беременности, которые могли бы рассматриваться в качестве этиологического фактора угрозы прерывания беременности. Обращает на себя внимание многократность госпитализаций в течение данной беременности (данная госпитализация была как минимум повторной у половины женщин).
При поступлении все беременные предъявляли жалобы на тянущие боли внизу живота и/или схватки. При кардиотокографии у всех пациенток регистрировалось удовлетворительное состояние плода и нерегулярные схватки (от 2 до 20 схваток за 1 час, медиана 10, интерквартильный размах 5–13 схваток). PartoSure TTD тест был положительным у 4 из 49 пациенток (8%). При вагинальном осмотре отмечены изменения со стороны шейки матки: ее укорочение (менее 3 см) и/или размягчение у 38 (88%) беременных. При этом отсутствие изменений со стороны шейки матки было выявлено у 11 (22%) женщин с жалобами, характерными для угрозы прерывания беременности при наличии схваток на кардиотокографии. При трансвагинальной цервикометрии у 3 (6%) женщин длина цервикального канала составила 1,5 см и менее; у 42 (85%) пациенток – от 1,5 до 3 см: у 4 (8%) пациенток длина цервикального канала составила 3 и более см. Расширение внутреннего зева было выявлено у 2 из 49 женщин (4%). При этом у восьми пациенток, не имеющих изменений со стороны шейки матки при вагинальном исследовании, выявлено укорочение шейки матки менее 3 см при трансвагинальной цервикометрии. Таким образом, при наличии клинических проявлений угрозы прерывания беременности можно рекомендовать выполнение трансвагинальной цервикометрии.
Несмотря на проводимую в полном объеме терапию, направленную на сохранение беременности, роды произошли у 3 женщин из 49 (6%) в течение 7 дней после поступления; временной интервал теста прогнозирования спонтанных родов (интервал между временем и датой обследования и временем и датой родов) составил 18, 44 и 140 ч.
Вторым этапом нашего исследования было определение взаимосвязей между результатами теста PartoSure TTD и данными ультразвуковой цервикометрии в оценке риска преждевременных родов. В зависимости от длины шейки матки при ультразвуковой цервикометрии беременные были разделены на 3 группы: 1,5 см и менее (1-я группа), от 1,5 до 3 см (2-я группа), более 3 см (3-я группа) (табл. 2).
Среди обследованных беременных с угрожающими преждевременными родами достоверно большую часть составили пациентки с укороченной шейкой при ультразвуковой цервикометрии (1-я и 2-я группы), тогда как 3-я группа (с неизмененной шейкой матки) составила достоверно меньшую часть (p<0,05). Тест PartoSure TTD в 3-й группе также в 100% случаев показал отрицательное значение.
Эти факты подтверждают результаты других исследователей [5] и могут свидетельствовать, в частности, о том, что пациентки с жалобами, характерными для угрожающих преждевременных родов и сохраненной шейкой матки при объективном обследовании (ультразвуковая цервикометрия), а также отрицательным результатом теста на определение ПАМГ-1, могут получать терапию амбулаторно.
В 1-й группе (длина шейки матки 1,5 см и менее) у всех женщин результат теста PartoSure TTD был положительный, при этом, несмотря на проводимую терапию, 2 женщины из 3 родили преждевременно (при сроке 34 и 35 недель), а третья пациентка родила через 16 дней при сроке беременности 38 недель. Таким образом, эти данные подтверждают высочайший уровень риска наступления преждевременных родов при длине шейки матки менее 1,5 см и наличии положительного результата биохимического теста.
Особый интерес для изучения представляет 2-я группа, которую составили пациентки с длиной цервикального канала от 1,5 до 3 см по данным ультразвуковой цервикометрии. Из 42 женщин данной группы (85% обследованных пациенток) только в 1 случае выявлен положительный результат биохимического тест PartoSure TTD. Временной интервал теста прогнозирования спонтанных родов в данном случае составил 140 часов. Все остальные пациентки были выписаны домой максимум через 18 дней с прогрессирующей беременностью. Таким образом, пациентки при наличии жалоб, а также таких объективных данных угрозы прерывания беременности, как укорочение цервикального канала (от 1,5 до 3 см при трансвагинальной цервикометрии), несомненно, входят в «зону риска» преждевременных родов и требуют проведения медикаментозной терапии, однако необходимость госпитализации в данном случае остается спорной. В данной ситуации именно сочетанное применение ультразвуковых и биохимических методов может решить вопрос о необходимости стационарного лечения. При длине цервикального канала более 1,5 см и отрицательном результате теста PartoSure TTD возможно обсудить вопрос об амбулаторном лечении беременной.
Также нами была оценена корреляционная взаимосвязь между результатами теста и цервикометрии. Коэффициент корреляции Спирмена составил -0,47, p<0,05. Таким образом, чем короче цервикальный канал, тем более вероятен положительный результат теста PartoSure TTD.
В нашем исследовании выявлена очень низкая диагностическая специфичность (11%) определения длины цервикального канала менее 3 см при трансвагинальной цервикометрии относительно вероятности наступления преждевременных родов в течение 14 дней. При этом диагностическая чувствительность данного метода составила 100%. В то же время диагностическая чувствительность теста PartoSure TTD относительно вероятности наступления преждевременных родов в течение 14 дней после выполнения теста по нашим данным составила 100%, а специфичность – 98%; прогностическая ценность положительного результата – 75%, прогностическая ценность отрицательного результата – 100%, что подтверждает данные других исследователей [8].
Заключение
Таким образом, для диагностики угрожающих преждевременных родов и определения показаний к стационарному лечению, помимо оценки жалоб и объективного осмотра пациенток, большое значение имеют инструментальные методы (трансвагинальная ультразвуковая цервикометрия) и биохимические маркеры угрожающих преждевременных родов. Выполнение трансвагинальной цервикометрии всем пациенткам с жалобами, характерными для угрожающих преждевременных родов, позволяет выявить пациенток, требующих медикаментозной терапии. Однако, учитывая низкую специфичность данного метода, следует рекомендовать одновременное с цервикометрией применение теста на определение ПАМГ-1 в вагинальном секрете как метода с высокой специфичностью и прогностической ценностью для определения возможности амбулаторного лечения данной группы пациенток.
