Синдром резистентных яичников (СРЯ) является редким заболеванием неизвестной этиологии, представляющим серьезную угрозу для репродуктивного здоровья женщин [1]. Проявления включают первичную или вторичную аменорею, нормальный кариотип, повышение уровня гонадотропных гормонов, отсутствие реакции на стимуляцию гонадотропином, нормальное развитие вторичных половых признаков, соответствующее возрасту количество малых антральных фолликулов, что и является отличительным признаком от синдрома преждевременного истощения яичников [2]. В другом же источнике авторы утверждают, что главное отличие синдрома преждевременного истощения яичников от СРЯ заключается именно в отсутствии реакции антрального фолликула на эндогенные или экзогенные гонадотропины, а не в различии овариального резерва [3].
Бесплодие является распространенной проблемой среди женщин с СРЯ [4]. Возможность наступления беременности в стандартной программе ЭКО с гормональной стимуляцией у такой группы пациенток исключена в связи с отсутствием реакции антральных фолликулов на эндогенный и экзогенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Единственной тактикой преодоления бесплодия у таких женщин до недавнего времени оставалось лишь использование донорских ооцитов [5]. На сегодня имеется прогресс в достижении живорождения у пациенток с СРЯ с помощью собственных ооцитов после созревания незрелых ооцит-кумулюсных комплексов (ОКК), полученных из антральных фолликулов яичников (in vitro maturation, IVM), – один из методов лечения бесплодия [6].
В этом исследовании мы описываем наш положительный опыт наступления беременности и живорождения после программы ЭКО с IVM с переносом «свежих» эмбрионов у пациентки с CРЯ, где возможно эффективно синхронизировать программу IVM и перенос эмбриона в одном протоколе.
Клиническое наблюдение
Пациентка Д., 28 лет, обратилась в Медицинский центр «Семья» г. Уфы в июле 2021 г. с 7-летним стажем первичного бесплодия. Анамнез болезни: в июне 2016 г. гистероскопия с биопсией эндометрия с гистологическим ответом – фиброзно-железистый полип; множество неудачных попыток стимуляции моноовуляции, множественные неудачные попытки ЭКО с гормональной стимуляцией. Менархе с 13 лет, менструации нерегулярные, варьируют от 28 до 180 дней; индекс массы тела – 33,2 кг/м2; кариотип – 46,ХХ; уровень ФСГ – 26 мМЕ/мл; антимюллерова гормона – 10,5 нг/мл. Ультразвуковое исследование (УЗИ) показало нормальные размеры матки и яичников с мультифолликулярным строением с общим количеством антральных фолликулов – 50 диаметром до 4–5 мм. Муж обследован, нормозооспермия.
Ниже приведены в хронологическом порядке описания ранее проводимых протоколов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Март 2017 г. – стимуляция моноовуляции кломифена цитратом в дозировке 50 мг. Роста фолликулов нет. Снята со стимуляции.
Апрель 2017 г. – стимуляция кломифена цитратом в стартовой дозе 100 мг. Добавлены гонадотропины в общей дозе 975 МЕ. Длительность стимуляции суперовуляции составила 15 дней. Роста фолликулов нет.
Июнь 2018 г. – планировался протокол ЭКО с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона; стартовая доза препаратов ФСГ 150 МЕ. На 6-й день стимуляции УЗИ показало, что диаметр фолликула не превышает 8 мм, а толщина эндометрия менее 4 мм. Стимуляция была продолжена в той же дозе. На 11-й день снята со стимуляции в связи с отсутствием роста фолликулов.
Апрель 2020 г. – смена клиники. Планировался протокол ЭКО с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Снята со стимуляции в связи с отсутствием роста фолликулов.
Июль 2021 г. – обращение в Медицинский центр «Семья». На момент осмотра у пациентки нерегулярный менструальный цикл. Цикл восстановлен на 20 мг дидрогестерона. Пациентка вступила в протокол ЭКО с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона на 2-й день менструального цикла. Для стимуляции яичников использовался препарат ФСГ в стартовой дозе 150 МЕ. Спустя 9 дней стимуляции УЗИ показало, что фолликулы в размерах не превышают 8 мм, эндометрий 8 мм. В связи с отсутствием ответа яичников – перевод пациентки в программу IVM. В последующие дни после отмены стимуляции назначен наружно эстрадиол по 2 г/день для подготовки эндометрия к «свежему» переносу
Пункция фолликулов с дозреванием в in vitro состоялась на 13-й день менструального цикла. По данным УЗИ в день пункции исключена спонтанная овуляция, доминантного фолликула не выявлено, все антральные фолликулы размером 8–9 мм, М-Эхо 9 мм.
Ооциты извлекались под ультразвуковым контролем методом стандартной аспирации иглой 18G (Wallace Cooper surgical). Незрелые ОКК идентифицировали визуально в микроскопе (Nikon SMZ18, Nikon SMZ800, Zeiss Stemi 2000-C). ОКК помещали в отдельную чашку со средой для сбора ооцитов Oocyte Washing Medium (Sage) под минеральным маслом (Sage). После все ооциты перемещались в лунку со средой для дозревания ооцитов Oocyte Maturation Medium (Sage) 600 мкл под минеральным маслом Oil for tissue culture (Sage). Через 24 ч после получения ОКК выполнялась денудация раствором гиалуронидазы (Sage IVF Inc.). Оценка зрелости проводилась через 24, 36 и 48 ч. Через 48 ч дозревания получили ооциты на стадии MII. Часть яйцеклеток была активирована электропоратором NEPA GENE. Оплодотворение проводилось методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) с использованием криоконсервированной спермы (сперма супруга была криоконсервирована в связи с вахтовым методом работы). Показатели спермы: концентрация сперматозоидов 11,8 млн/мл, объем эякулята 1,4 мл, 3% морфологически нормальных форм, 19% прогрессивно подвижных. Олигоастенотератозооспермия.
Культивирование эмбрионов проводилось в среде Embryo Maintenance Medium в инкубаторе Planer BT37 СО2 6% при 37°С. На 5-й день после ИКСИ были получены эмбрионы (1B, M4, M4, 3AB, 3AB). Из них два эмбриона (3AB и M4), полученные из активированных ооцитов, перенесены в среде Blastocyst Medium (Sage) в матку (7-й день от пункции фолликулов). Три эмбриона криоконсервированы.
Назначена поддержка лютеиновой фазы с помощью 600 мг/день прогестерона со дня проведения ИКСИ и наружного непрерывного нанесения эстрадиола по 2 г/день. Через 10 дней после переноса эмбрионов сывороточный β-хорионический гонадотропин (β-ХГЧ) был положительным и составил 252 Ед/л. На 21-е сутки после переноса при УЗИ определяется плодное яйцо в полости матки, эмбрион 1,5 мм, сердцебиение четкое, ритмичное. Лютеиновая поддержка продолжалась до 12 недель беременности. Пренатальный скрининг I триместра выполнен в сроке 12 недель и 3 дня: копчико-теменной размер – 63,4 мм, уровень свободного β-ХГЧ – 0,89 МоМ, уровень РАРР-А белка – 0,87 МоМ, носовые кости определяются, толщина воротникового пространства – 0,92 МоМ (1,47 мм). Расчетный риск анеуплоидий составил менее 1:12 000.
Беременность протекала физиологически. 8 апреля 2022 г. произошли роды путем экстренного кесарева сечения, произведенного в связи со слабой родовой деятельностью, на сроке 41 неделя здоровым плодом женского пола, масса тела 3180 г, длина 50 см, оценка по шкале Апгар 8–9 баллов. В настоящее время девочке 7 месяцев, развивается соответственно возрасту. Осмотр пациентки после родов проведен спустя 7 месяцев. Менструальный цикл не восстановился, последние менструации 04.07.2021. Лактационная аменорея исключена. При УЗИ – мультифолликулярное строение яичников, гиперплазия эндометрия.
Заключение
Таким образом, наш опыт рождения здорового ребенка показывает возможность эффективной синхронизации проведения ЭКО с IVM с собственными ооцитами и переноса эмбриона в одном цикле у пациенток с СРЯ без сегментации цикла, что позволяет минимизировать расходы и время на программу.
