Репродуктивное здоровье женщины во многом определяется сексуальным и репродуктивным поведением. Проблема повышения приверженности к контрацепции, в том числе и гормональной, сохраняет свою актуальность по сей день [1]. Во многих странах комбинированные оральные контрацептивы (КОК) широко используются для предотвращения нежелательной беременности, а также как терапевтические инструменты в гинекологической практике [2].
В то же время в Российской Федерации сохраняется относительно низкая приверженность к использованию гормональных контрацептивов. Большую проблему представляет высокая распространенность гормонофобии, причем как среди женщин репродуктивного возраста, так и среди врачей, в том числе акушеров-гинекологов [3]. Основными аргументами россиянок против гормональных контрацептивов остаются риски тромботических осложнений и стойкий миф о повышении массы тела на фоне их приема [4].
Именно в этих двух направлениях с конца ХХ века и происходит эволюция гормональной контрацепции. Основные требования к современным пероральным контрацептивам — отсутствие влияния на массу тела и низкие риски тромботических осложнений. В последние годы появились КОК, которые имеют дополнительное преимущество за счет содержания оптимальной суточной дозы фолатов, потребность в которых особенно велика у женщин, планирующих зачатие [5].
Известно, что фолаты незаменимы для осуществления основных обменных процессов в организме, таких как синтез нуклеотидов и репликация ДНК, физиологического деления клеток и их нормального роста [6–8]. При дефиците фолатов процесс репликации нарушается, что в первую очередь отражается на быстро пролиферирующих клетках. Недостаток фолатов приводит к накоплению гомоцистеина, повышенный уровень которого токсичен для организма, создает предпосылки для нарушений в системе гемостаза и является одним из возможных пусковых механизмов канцерогенеза [9]. Так, в рамках 6-летнего когортного исследования NHANES на основании анализа выживаемости когорты 28 845 участников была продемонстрирована взаимосвязь низкого содержания фолатов и повышенного уровня смертности от онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Также показано, что дефицит фолатов является фактором, играющим важную роль в генезе эндогенной депрессии [11].
Во время беременности дефицит фолатов может быть причиной целого спектра различных аномалий развития плода. Прежде всего, наблюдается четкая взаимосвязь между низким уровнем фолатов и дефектами нервной трубки (ДНТ) плода [12]. Фолатсодержащие КОК восполняют дефицит фолатов и обеспечивают их оптимальную концентрацию в крови, что особенно важно для женщин, планирующих беременность. На популяционном уровне восполнение дефицита фолатов способствует профилактике и сокращению рисков развития ДНТ, аутизма, ряда наследственных синдромов, онкологических заболеваний новорожденных и т.д.
Таким образом, фолатсодержащие гормональные контрацептивы, проявляя надежный противозачаточный эффект, обеспечивают и многокомпонентную подготовку к беременности, вероятность наступления которой довольно велика после их отмены.
Джес® Плюс представляет собой комбинацию препарата Джес® с кальциевой солью левомефолата (Метафолин®) в дозе, эквимолярной 400 мкг фолиевой кислоты, рекомендованной для ежедневного профилактического приема. Метафолин® представляет собой стабильную биологически активную форму фолатов, которая содержится в пищевых продуктах (например, фруктах и овощах). Метафолин® отличается от фолиевой кислоты тем, что ему не требуется дополнительных превращений с помощью ферментов в организме, чтобы стать биологически активной формой. Это особенно важно с учетом высокой распространенности в популяции полиморфизма гена одного из ферментов метаболизма фолиевой кислоты — метилтетрагидрофолатредуктазы [13].
Прием Метафолина может быть рекомендован женщинам репродуктивного возраста в качестве препарата первой линии для восполнения или профилактики дефицита фолатов. Фолатсодержащие КОК имеют официальное показание в инструкции — контрацепция у женщин с дефицитом фолатов. Согласно нормам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), необходимый для профилактики ДНТ уровень фолатов в эритроцитах составляет ≥906 нмоль/л. Этот показатель достигается в большинстве случаев у женщин с дефицитом фолатов уже к 8-й неделе приема фолатсодержащего КОК [14].
Кроме того, в состав КОК Джес® Плюс входит дроспиренон (ДРСП), который обладает выраженной антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью. Доказано, что применение КОК, содержащих ДРСП, улучшает состояние женщин, склонных к гормонозависимой задержке жидкости в организме.
Вместе с этим, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, Джес® Плюс [15] может быть назначен для лечения угревой сыпи средней степени тяжести [16] и тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС) у женщин, нуждающихся в контрацепции.
Эффективность, безопасность и удовлетворенность женщин препаратом Джес® Плюс ранее оценивалась только в рамках контролируемых клинических исследований [17]. До сих пор отсутствовали данные о его применении в рамках реальной клинической практики, что и определило цель настоящего исследования.
Цель исследования: оценка удовлетворенности женщин и врачей применением КОК Джес® Плюс на протяжении 13 циклов приема препарата. Дополнительно оценивали приверженность к приему препарата, переносимость препарата Джес® Плюс, а также профиль безопасности и частоту наступления беременности. В рамках исследования предполагалось проанализировать факторы, влияющие на принятие решения о назначении Джес® Плюс, и причины прекращения приема препарата.
Материал и методы
Проспективное многоцентровое наблюдательное исследование с единственной когортой женщин, нуждавшихся в контрацепции. Данные были получены непосредственно от врачей, работающих в условиях амбулаторной практики. Наблюдение за участницами проводилось на базе 71 центра в 45 городах Российской Федерации. В исследовании принял участие 81 врач акушер-гинеколог. Женщин наблюдали в течение 12 месяцев, при этом в ходе исследования было предусмотрено, что каждая участница исследования посетит исследовательский центр трижды: во время первого визита-скрининга, через 3–5 месяцев после начала приема препарата и через год после начала наблюдения.
В ходе каждого визита врачи-исследователи осуществляли осмотр, заполнение опросников, уточняли характер сопутствующей терапии и анализировали информацию о возможных нежелательных явлениях. На заключительном визите участницам исследования были даны рекомендации по использованию методов контрацепции в дальнейшем.
Все обследования проводились согласно принятой практике в соответствии с действующими на территории РФ нормативными документами.
Источниками данных служили индивидуальные регистрационные карты (ИРК). Оценка безопасности проводилась в популяции всех женщин, получивших хотя бы одну дозу Джес® Плюс. Анализ всех остальных показателей был проведен в группе женщин, завершивших исследование в соответствии с протоколом.
В исследовании приняли участие женщины старше 18 лет, которым Джес®Плюс был назначен впервые с целью контрацепции. Критериями исключения являлись противопоказания к приему исследуемого препарата в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению.
В ходе исследования на каждом визите оценивалась удовлетворенность назначенной терапией (по шкале Лайкерта: от 1 — «плохо» до 5 — «отлично»). При этом шкалу удовлетворенности заполняли как врач, так и сама участница исследования.
Оценку переносимости препарата проводили по шкале переносимости контрацептивов EVAPIL®, которая содержит 14 вопросов, оценивающих изменение состояния женщины после начала приема препарата. Степень выраженности различных симптомов оценивали по балльной шкале — от 0 до 4, где высший балл (4 балла) — максимальная выраженность симптома. В случае выраженной реакции дополнительно оценивали степень влияния данного симптома на общее самочувствие и его непосредственное восприятие: не беспокоит (0 баллов), немного беспокоит (1 балл), в какой-то степени беспокоит (2 балла), сильно беспокоит (3 балла).
Кроме того, были проанализированы частота преждевременного прекращения приема препарата, частота наступления беременности и частота нежелательных явлений (НЯ). Анализ безопасности проводили на основании фактов регистрации НЯ по данным жалоб и опроса женщин, их физикального обследования, результатов лабораторного и инструментального обследования.
С целью снижения риска возникновения ошибок для участия в исследовании были отобраны специализированные центры, имеющие большой пул женщин, нуждающихся в контрацепции. В исследование также включали участниц, которым препарат Джес® Плюс был назначен до момента включения в исследование при условии наличия у врача всей необходимой документально подтвержденной информации.
Размер выборки был рассчитан на основании допустимого стандартного отклонения, которое предполагалось рассчитать при оценке удовлетворенности терапией с поправкой на ожидаемую частоту нежелательных явлений и 18% выпадение женщин из исследования. Предполагалось, что включение 1500 участниц позволит подвергнуть окончательному анализу данные 1230 женщин, что являлось достаточным для изучения вышеуказанных параметров.
Анализ данных проводили с помощью базовых методов описательной статистики. Для непрерывных переменных были рассчитаны средние значения, стандартное отклонение, 95% доверительный интервал, медиана, нижний и верхний процентили, минимальное и максимальное значение. Для дискретных переменных были определены показатели частоты, доли и 95% доверительный интервал. Различия в полученных показателях оценивали при помощи P-критерия и двустороннего доверительного интервала, для оценки статистической значимости использовали значение двустороннего теста <0,05. Статистическая обработка данных велась с использованием программного обеспечения SAS версии 9.3.
Клиническое исследование было одобрено Независимым этическим комитетом. Исследование было проведено в соответствии с правилами Надлежащей клинической практики (ICH GCP) и этическими принципами, изложенными в Хельсинкской Декларации.
Спонсор клинического исследования — компания АО BAYER.
Результаты исследования
В исследовании приняли участие 1499 женщин. Одна участница выбыла из исследования на этапе отбора до проведения визитов. Из 1499 ИРК, заполненных по результатам наблюдения участниц исследования, 10 оказались недоступны для финального анализа в связи с техническими причинами. 5 женщин были исключены в связи с отказом от приема препарата. Все участницы, не принимавшие препарат, были исключены из анализа согласно протоколу исследования. Для анализа были доступны данные 1484 участниц исследования.
Средний возраст женщин, включенных в исследование, составил 28,2±6,36 лет, средняя масса тела 60,2±10,16, рост — 165,7±5,75 см. Средний возраст наступления менархе составлял 13,1±1,26 года, сексуальный дебют в среднем состоялся в 18,2±1,88 года. Из всех участниц 84,9% (1260) женщин в дальнейшем планировали иметь детей. Средняя длительность менструального цикла на момент включения в исследование составила 29,7±8,53 дня.
Большинство женщин до момента включения в исследование использовали барьерные методы контрацепции — 1097 (73,9%), оральными контрацептивами пользовались 309 (20,8%) участниц и естественными методами — 308 (20,8%) участниц. Длительность приема КОК среди женщин, использующих оральные контрацептивы до момента включения в исследование, составляла около года.
Проведенный анализ показал высокую степень удовлетворенности использованием препарата Джес® Плюс как участницами исследования, так и врачами. Средние показатели удовлетворенности применением препарата к концу исследования по оценке врачей составили 4,8±0,45 баллов по шкале Лайкерта (из 5 максимальных), по оценке участниц — 4,7±0,53 баллов. Отмечено повышение удовлетворенности приемом препарата от промежуточного визита к заключительному, данные представлены на рис. 1.
Большая часть женщин (52,7%) на наблюдательном визите, то есть через 3–5 месяцев после начала приема препарата, не отметила какой-либо симптоматики; по окончанию наблюдения доля таких участниц возросла до 63,3%. Средний балл по шкале EVAPIL® к визиту наблюдения составил 1,0±1,54, а к заключительному визиту — 0,7±1,43. Данные представлены на рис. 2.
Дополнительно с целью оценки динамики среднего балла был проведен анализ в подгруппе участниц, которые дали ответы на все вопросы анкеты (1218 женщин). В этой группе снижение среднего балла между визитом наблюдения и заключительным визитом составило 0,24±1,6 балла, р<0,0001. Принимая во внимание, что более выраженному симптому соответствует более высокий балл, уменьшение общего балла свидетельствует об уменьшении интенсивности жалоб женщин по всем симптомам, которые охватывает опросник.
Значимые изменения в сторону уменьшения балльной оценки симптоматики были получены в отношении показателей «раздражительность», «тошнота», «головная боль», «внешний вид угрей», «межменструальные кровотечения», «боли в молочной железе», «частота менструаций и их обильность».
Средняя продолжительность приема Джес® Плюс за время наблюдения составила 11,4±2,27 месяца. В пересчете на всю исследуемую популяцию включенных женщин общая длительность наблюдения составила 1406,69 женщин-лет применения препарата.
Большая часть участниц (88,9%) продолжали принимать назначенный препарат до момента окончания исследования. Незначительная доля женщин прекратили прием препарата в связи с планируемой беременностью.
Основными факторами, определявшими выбор исследуемого препарата врачом в качестве метода контрацепции, были названы надежность контрацепции (отметили 75,4% врачей) и наличие фолатов в составе препарата (отметили 46,8% врачей).
Встречаемость НЯ в ходе исследования составила 1 событие на 8,85 женщин-лет применения Джес® Плюс. За время наблюдения у 113 (7,61%) женщин всего было зарегистрировано 159 НЯ, отмеченных за 1406,69 женщин-лет применения препарата. Чаще всего (3,57% участниц) встречались НЯ со стороны органов репродуктивной системы и молочной железы (54 НЯ у 53 участниц). Большая часть НЯ (131 и 28) были отнесены к легкой и средней степени тяжести, их отметили 6,54% (97) и 1,55% (23) участниц исследования соответственно.
К моменту окончания исследования 108 зарегистрированных в его ходе НЯ у 87 (5,86%) женщин разрешились, 24 НЯ у 21 (1,42%) женщины находились на стадии разрешения.
Лишь у 59 (3,98%) женщин НЯ (всего 81 НЯ), по мнению исследователей, были связаны с приемом исследуемого препарата.
За время наблюдения было зарегистрировано 4 серьезных НЯ (СНЯ) у трех участниц: тромбоз подвздошных вен, незапланированный случай беременности и два случая СНЯ у одной участницы (случай наступления многоплодной беременности, который завершился замершей беременностью). Два случая из 4 описанных были расценены как связанные с приемом препарата.
В ходе исследования было зарегистрировано 4 случая беременности, из которых 2 исследователи расценили как неосложненные и запланированные. Две другие беременности были расценены как СНЯ.
У одной женщины (с ее слов по телефону) был зафиксирован тромбоз подвздошных вен, который потребовал госпитализации и консервативного лечения антикоагулянтами в течение 10 дней. Результатом лечения данного СНЯ явилось полное выздоровление. Других СНЯ в исследовании зафиксировано не было.
Обсуждение полученных результатов
В исследовании были проанализированы результаты годового наблюдения за 1484 женщинами, принимавшими Джес® Плюс с целью контрацепции.
Основной целью исследования была оценка удовлетворенности врачей и женщин использованием контрацептивного препарата Джес® Плюс. Проведенный анализ показал высокую степень удовлетворенности приемом как женщинами — 4,7±0,53 балла из 5 возможных, так и врачами — 4,8±0,45 балла.
Приверженность к назначению и продолжению приема Джес® Плюс составила 88,9% (1319 женщин продолжали прием препарата до окончания исследования, согласно протоколу).
Согласно данным опросника EVAPIL® , на фоне приема Джес® Плюс было продемонстрировано снижение суммы баллов, отражающих выраженность оцениваемых симптомов (раздражительность, тошнота, головная боль, себорея, угревая сыпь, боли в нижней части живота и вздутие, межменструальные кровотечения, частота менструаций и их обильность, набухание, напряжение или боль в молочной железе, ощущение тяжести в нижних конечностях, степень удовлетворенности половой жизнью). Если во время визита наблюдения средняя сумма баллов составляла 1,0±1,54 балла, то к финальному визиту она снизилась до 0,7±1,43 балла. В группе женщин, которые дали ответы на все вопросы анкеты, динамика изменения между визитами наблюдения и заключительным визитом составила -0,24±1,6 балла, при этом изменения были статистически значимы (р<0,0001).
Вероятность прекращения приема препарата Джес® Плюс составила 1,7% в течение года. Основными причинами преждевременного прекращения послужили добровольное решение женщины и решение врача.
Основными факторами, определяющими выбор препарата врачом, в настоящем исследовании оказались надежность контрацепции и наличие фолатов в составе препарата.
В рамках нескольких других исследований [18–20] комбинации 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ)/3 мг ДРСП, которые были проведены ранее, также была показана высокая удовлетворенность применением препарата. В исследовании [18], проведенном в Азии (режим дозирования 24/4), 84,2% участниц, завершивших исследование, сообщили, что удовлетворены или очень удовлетворены приемом препарата. Только 2,8% женщин были не удовлетворены использованием контрацептива. Кроме того, 73,3% женщин продолжили бы прием данного КОК, что подтверждает его хорошую переносимость. Исследование этой же комбинации веществ, проведенное в Европе [20], в режиме дозирования 21/7 (Yasminelle®) показало, что большинство (87%) женщин, принимавших препарат в течение 2 лет, были либо удовлетворены, либо очень удовлетворены приемом препарата, а 73% женщин планировали продолжить прием данного КОК в дальнейшем. Исследователи из США в 2004 г. [19] также показали, что 86,0% женщин были удовлетворены или очень удовлетворены приемом КОК с 20 мкг ЭЭ/ 3 мг ДРСП. В соответствии с анализом удовлетворенности 854 (87,5%) женщин отметили улучшение физического и 861 (88,2%) эмоционального состояния по сравнению с исходным. Кроме того, 710 (72,7%) женщин сообщили, что они продолжат прием исследуемого препарата, если им будет предоставлен выбор.
Следует отметить, что высокая и очень высокая удовлетворенность приемом препарата Джес® Плюс, продемонстрированная в данном исследовании, превышает аналогичные показатели, зафиксированные другими авторами (рис. 3) и составляет 97,8%. Дизайн исследования не позволяет дать точный ответ на вопрос о природе этих различий. Возможным объяснением данного феномена может являться наличие Метафолина в составе Джес® Плюс. Известно, что дефицит фолатов у женщин может проявляться рядом симптомов, ухудшающих качество жизни, в том числе общей слабостью, анемией, нарушением памяти, снижением показателей эластичности кожи, ломкостью волос, а также другой неспецифической симптоматикой [21]. Включение Метафолина в состав препарата Джес® Плюс позволяет восполнить дефицит фолатов, обеспечить улучшение самочувствия, повышение качества жизни и более высокую удовлетворенность препаратом.
Исследования реальной клинической практики не позволяют определенно ответить на вопросы сравнительного характера, а также точно оценить преимущества одного препарата по сравнению с другим. В этой связи гипотеза об относительно высокой степени удовлетворенности приемом препарата за счет содержания в нем активной формы фолатов (Метафолин®) может быть предметом дополнительных контролируемых испытаний.
В исследование были включены как женщины, которые ранее не получали КОК, так и женщины, которые уже использовали оральные контрацептивы. Это не позволило полноценно оценить исходное состояние женщин по шкале EVAPIL® ввиду значительной гетерогенности представленной выборки в начале исследования. По этой причине в результатах исследования приведены данные по сравнению балла EVAPIL® в динамике между визитом наблюдения и финальным визитом, без анализа изменений от исходного уровня.
Заключение
Исследование показало высокую удовлетворенность женщин и врачей приемом препарата Джес® Плюс, а также высокую приверженность участниц к данному виду контрацепции. Высокая контрацептивная надежность и наличие биологически активной формы фолатов в составе препарата являются основными критериями при принятии решения врачом о назначении Джес® Плюс.
Кроме того, в исследовании было показано, что прием Джес® Плюс характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью. В исследовании не было выявлено новых, ранее не зафиксированных НЯ, связанных с применением препарата.
Благодарности
Автор выражает глубокую благодарность всем врачам, принявшим участие в исследовании. Список врачей, принявших участие в исследовании: Масакова М.В., Курлина И.А, Прокофьева С.В., Быстрова И.Ю., Гармонова Н.А., Слукина Т.В., Писклова Н.М., Криницкая Н.Ю., Бикиняева Ю.А, Шишокина И.М., Каган Е.Э., Горшкова М.Н., Калашников А.С., Бахмурова И.А., Гаменюк О.Ю., Молгачева Е.В., Ефимова Т.В., Кобозева Л.Н., Колесник Т.Ю., Мирошниченко А.Ю., Агранович Т.Ф., Матиенко М.В., Носов В.В., Андрейчук А.В., Круглова Т.Г., Федоренко В.В., Лукина Т.С., Бородина Н.М., Гродницкая Е.Э., Михайлова Т.Б., Дубинина Е.И., Любицкая Н.В., Борцова Н.Г., Фирсова Н.А., Закирова А.К., Панова И.Н., Иванова О.А., Городецкая О.С., Попова И.П., Шурпатова И.Д., Бойченко Т.А., Бердичевская Л.Г., Бушкова А.С., Баныкина И.В., Варфоломеева Е.П., Васильева Ю.Я., Шашкина Е.В., Бухтиярова М.Г., Зеньков А.М., Калинина И.Ю., Коровянская Е.В., Тарасова О.С., Слюсаренко Р.А., Мальцева Т.В., Нуртдинова М.И., Булгакова В.П., Коновалова М.С., Гайчиева М.Н., Мухотина А.Г., Ларионова М.В., Оситковская Ю.Э., Иванова Н.В., Петухов С.Т., Отинова Ж.Н., Лаврушина Е.Н., Воронкова Т.В., Титова Т.В., Меховская Л.Ю., Рязанцева Е.М., Ермолова А.М., Некипелова В.В., Варламова Е.Г., Громова О.В., Михальчук Н.А., Хабибулина Л.М., Евстифеева Г.Б., Шеремет А.Ю., Михайлова С.В., Тимофеева М.В., Клинцова Л.В., Горшкова М.Н.
