Полиморфизмы генов ферментов фолатного цикла: распространенность, взаимосвязь с уровнем гомоцистеина, фолиевой кислоты и витамина В12 плазмы крови
Цель: Изучить распределение генотипов основных генов, контролирующих функции ферментов фолатного цикла: MTHFR-677C>T, MTHFR-1298A>C, MTR-2756A>G, MTRR-66A>G в российской популяции, проанализировать их взаимосвязь с уровнем фолатов, гомоцистеина, витамина В12 плазмы крови.Ших Е.В., Путинцева А.В.
Материалы и методы: Наблюдательное исследование проведено в условиях амбулаторно-поликлинической практики. Участвовали 194 женщины в возрасте от 20 до 38 лет, обратившиеся с целью прег- равидарной подготовки. Генотипирование полиморфных локусов MTHFR-677C>T, MTHFR-1298A>C, MTR-2756A>G, MTRR-66A>G проведено методом полимеразной цепной реакции с анализом кривых плавления. Количественный анализ уровня фолатов, гомоцистеина и витамина В12 выполнен хемилюминесцентным иммунным методом. Для статистической обработки применен программный пакет IBM SPSS Statistics версии 26 и среды вычислений R версии 4.0.5.
Результаты: Распространенность генотипов у исследуемых женщин: MTHFR-677CT — 48,5%, MTHFR-1298AC - 27,3%, MTR-2756 AG - 32,5%, MTRR-66AG - 68,6%, MTHFR-677TT - 7,7%, MTHFR-1298CC - 12,9%, MTR 2756-GG - 15%, MTRR-66GG - 4,1%. Статистически значимо установлено, что генотипы MTHFR-677TT, MTR 2756-GG ассоциированы с низкими средними уровнями фолатов (3,6±0,3; 4,3±0,3 нг/мл), витамина В12 (124,3±4,0; 136,8±1,0 пг/мл соответственно) и высоким средним уровнем гомоцистеина (15,1±0,2 мкмоль/л; 15,2±0,3 мкмоль/л соответственно); генотипы MTHFR-1298CC, MTHFR-1298AC, MTR-2756AG, MTRR-66GG ассоциированы с низким уровнем фолатов (3,5±0,2; 5,6±0,4; 5,8±0,3; 4,5±0,6 нг/мл соответственно) и повышенным уровнем гомоцистеина (15,3±0,2; 14,3±0,3; 13,5±0,3; 14,4±0,6 мкмоль/л соответственно).
Заключение: Полученные данные о распространенности полиморфизмов генов ферментов фолатного цикла у участниц исследования аналогичны мировым общепопуляционным показателям. Генотипы MTHFR-677TT, MTR-2756GG ассоциированы с повышенным уровнем гомоцистеина, пониженными уровнями фолатов и витамина В 12; генотипы MTHFR-1298CC, MTHFR-1298AC, MTR-2756AG, MTRR-66GG ассоциированы с пониженным уровнем фолатов и повышенным уровнем гомоцистеина. Представленные данные могут учитываться при прогнозировании рисков акушерских осложнений и для разработки персонализированного режима микронутриентной поддержки.
Ключевые слова
генетический полиморфизм
гены ферментов фолатного цикла
фолаты
гомоцисте¬ин
витамин В12
прегравидарная подготовка
SNP
Список литературы
1. Федеральная служба государственной статистики. Рождаемость, смертность и естественный прирост (дата обращения 09.02.2022).
2. Федеральная служба государственной статистики. Состояние здоровья беременных, рожениц, родильниц и новорожденных (дата обращения 09.02.2022).
3. United Nations Secretary-General Ban Ki-moon. Global Strategy for Women’s and Children’s Health. N.Y.: United Nations, 2010. URL: http://www.who. int/pmnch/topics/maternal/20100914_gswch_en.pdf (дата обращения 23.02.2023).
4. Progress Report on the EWEC Global Strategy. Protect the Progress: Rise, Refocus, 2020 (accessed 23.02.2022) URL: https://www.everywomaneverychild. org/wp-content/uploads/2017/10/EWEC_GSUpdate_Brochure_RU_2017_ web.pdf
5. Rogers L.M., Cordero A.M., Pfeiffer C.M., Hausman D.B., Tsang B.L. et al. Global folate status in women of reproductive age: a systematic review with emphasis on methodological issues. Ann N Y Acad Sci. 2018; 1431(1): 35-57. https://doi.org/10.1111/nyas.13963.
6. Abdollahi Z., Elmadfa I., Djazayeri A., Sadeghian S., Freisling H., Mazandarani F.S., Mohamed K. Folate, Vitamin B 12 and Homocysteine Status in Women of Childbearing Age: Baseline Data of Folic Acid Wheat Flour Fortification in Iran. Ann Nutr Metab. 2008; 53(2):143-50. https://doi.org/10.1159/ 000170890.
7. WHO. Guideline: Optimal serum and red blood cell folate concentrations in women of reproductive age for prevention of neural tube defects. 2015.
8. Farrell C.-J.L., Kirsch S.H., Herrmann M. Red cell or serum folate: what to do in clinical practice? Clin Chem Lab Med. 2013; 51(3): 555-69. https://doi.org/ 10.1515/cclm-2012-0639.
9. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Витамин В12 дефицитная анемия». 2020.
10. Peker E., Demir N., Tuncer O., Ustyol L., Balahoroglu R., Kaba S., Karaman K. The levels of vitamin B12, folate and homocysteine in mothers and their babies with neural tube defects. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29(18): 2944-8. https://doi.org/10.3109/14767058.2015.1109620.
11. House S.H., Nichols J.A., Rae S. Folates, folic acid and preconception care - a review. JRSM Open. 2021; 12(5): 2054270420980875. https://doi.org/ 10.1177/2054270420980875.
12. Hiraoka M., Kagawa Y. Genetic polymorphisms and folate status. Congenit Anom (Kyoto). 2017; 57(5): 142-9. https://dx.doi.org/10.1111/cga.12232.
13. Sah A.K., Shrestha N., Joshi P., Lakha R., Shrestha S. et al. Association of parental methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T gene polymorphism in couples with unexplained recurrent pregnancy loss. BMC Res Notes. 2018; 11(1): 233. https://doi.org/10.1186/s13104-018-3321-x.
14. Weisberg I., Tran P., Christensen B., Sibani S., Rozen R. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. Mol Genet Metab. 1998; 64(3): 169-72. https://doi.org/10.1006/mgme.1998.2714.
15. Yang H.-L., Yang Y.-L., Yu C.H., Shiao S.P.K. Meta-Prediction of MTHFR Gene Polymorphism and Air Pollution on the Risks of Congenital Heart Defects Worldwide: A Transgenerational Analysis. Int J Environ Res Public Health. 2018; 15(8): 1660. https://doi.org/10.3390/ijerph15081660.
16. Clement A., Menezo Y., Cohen M., Cornet D., Clement P. 5-Methyltetrahydrofolate reduces blood homocysteine level significantly in C677T methyltetrahydrofolate reductase single-nucleotide polymorphism carriers consulting for infertility. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2020; 49(1): 101622. https://doi.org/10.1016/ j.jogoh.2019.08.005.
17. Zetterberg H., Regland B., Palmer M., Ricksten A., Palmqvist L. et al. Increased frequency of combined methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C mutated alleles in spontaneously aborted embryos. Eur J Hum Genet. 2002; 10(2): 113-8. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200767.
18. Zhang Y., Zhan W., Du Q., Wu L., Ding H., Liu F., Yin A. Variants c.677 C>T, c.1298 A>C in MTHFR, and c.66 A>G in MTRR Affect the Occurrence of Recurrent Pregnancy Loss in Chinese Women. Genet Test Mol Biomarkers. 2020; 24(11): 717-22. https://doi.org/10.1089/gtmb.2020.0106.
19. Bosco P., Gueant-Rodriguez R.M., Anello G., Barone C., Namor F. et al. Methionine synthase (MTR) 2756 (A --> G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three risk factors for having a child with Down syndrome. Am J Med Genet A. 2003; 121A(3): 219-24. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.20234.
20. Bae J., Shin S.J., Cha S.H., Choi D.H., Lee S., Kim N.K. Prevalent genotypes of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T and A1298C) in spontaneously aborted embryos. Fertil Steril. 2007; 87(2): 351-5. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.06.027.
21. Balderrabano-Saucedo N.A., Sanchez-Urbina R., Sierra-Ramirez J.A., Garcia-Hernandez N., Sanchez-Boiso A. et al. Polymorphism 677C ^ T MTHFR gene in Mexican mothers of children with complex congenital heart disease. Pediatr Cardiol. 2013; 34(1): 46-51. https://doi.org/10.1007/ s00246-012-0380-y.
22. Agodi A., Barchitta M., Valenti G., Marzagalli R., Frontini V., Marchese A.E. Increase in the prevalence of the MTHFR 677 TT polymorphism in women born since 1959: potential implications for folate requirements. Eur J Clin Nutr. 2011; 65(12): 1302-8. https://doi.org/10.1038/ejcn.2011.125.
23. Cirillo M., Coccia M.E., Attanasio M., Fatini C. Homocysteine, vitamin B status and MTHFR polymorphisms in Italian infertile women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021; 263: 72-8. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.06.003.
24. Allen L.H., Miller J.W., de Groot L., Rosenberg I.H., Smith A.D., Refsum H., Raiten D.J. Biomarkers of Nutrition for Development (BOND): Vitamin B-12 Review. J Nutr. 2018; 148(suppl 4):1995S-2027S. https://doi.org/10.1093/ jn/nxy201.
25. Zara-Lopes T., Gimenez-Martins A.P.A., Nascimento-Filho C.H.V., Castanhole- Nunes M.M.U., Galbiatti-Dias A.L.S. et al. Role of MTHFR C677T and MTR A2756G polymorphisms in thyroid and breast cancer development. Genet Mol Res. 2016; 15(2). https://doi.org/10.4238/gmr.15028222.
26. Barbosa P.R., Stabler S.P., Machado A.L.K., Braga R.C., Hirata R.D.C. et al. Association between decreased vitamin levels and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total homocysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr. 2008; 62(8): 1010-21. https://doi.org/10.1038/sj.ejcn.1602810.
27. Li W.-X., Lv W.-W., Dai S.-X., Pan M.-L., Huang J.-F. Joint associations of folate, homocysteine and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms with dyslipidemia in a Chinese hypertensive population: a cross-sectional study. Lipids Health Dis. 2015; 14:101. https://doi.org/10.1186/s12944-015-0099-x.
28. Brandalize A.P.C., Bandinelli E., Borba J.B., Felix T.M., Roisenberg I., Schuler- Faccini L. Polymorphisms in genes MTHFR, MTR and MTRR are not risk factors for cleft lip/palate in South Brazil. Braz J Med Biol Res. 2007; 40(6): 787-91. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2006005000112.
29. Фролова Н.И., Белокриницкая Т.Е. Потребление фолатов и полиморфизм генов фолатного цикла у здоровых студенток с позиций прогноза репро-дуктивных нарушений. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2015; 5: 86-92.
Поступила 11.03.2022
Принята в печать 21.03.2022
Об авторах / Для корреспонденции
Ших Евгения Валерьевна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), shikh_e_v@staff.sechenov.ru, 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.Путинцева Анна Викторовна, аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), +7(985)506-51-59, putintseva@list.ru, 1 19991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Вклад авторов: Ших Е.В. — постановка проблемы, разработка концепции статьи, критический анализ литературы; Путинцева А.В. — сбор статистических данных, табличное и графическое представление результатов, описание результатов и формирование выводов исследования.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Проведение работы одобрено локальным Этическим комитетом, протокол № 07/01 заседания Комиссии по этике биомедицинских исследований при ООО «Медицинские технологии» (Санкт-Петербург) от 26.12.2018 г.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на обработку полученных результатов и публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Ших Е.В., Путинцева А.В. Полиморфизмы генов ферментов фолатного цикла: распространенность, взаимосвязь с уровнем гомоцистеина, фолиевой кислоты и витамина В12 плазмы крови.
Акушерство и гинекология. 2022; 3: 104-111
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.3.104-111
Также по теме
