Полиморфизм генов эстрогеновых рецепторов первого типа и сосудисто-эндотелиального фактора роста как предиктор особенностей течения синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения
Цель исследования. Поиск молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с различными вариантами клинического течения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в программе ЭКО.Стрельченко Д.А., Перминова С.Г., Донников А.Е.
Материал и методы. Проведен анализ особенностей клинического течения СГЯ в программе ЭКО у 59 пациенток, госпитализированных в стационар для проведения терапии, направленной на купирование симптомов данного осложнения. В зависимости от времени начала манифестации СГЯ, пациентки были распределены на две группы: 1 группа – пациентки с ранней формой СГЯ (n=42), 2-я группа – пациентки с поздней формой СГЯ (n=17).
Проведено исследование широкой панели генетических маркеров, потенциально участвующих в развитии и клинических проявлениях СГЯ. Проанализирована частота встречаемости различных аллелей каждого гена-кандидата в двух группах пациенток (с ранней и поздней формой СГЯ).
Результаты. В ходе проведенного анализа связи генов-кандидатов с временем начала манифестации СГЯ выявлена статистически значимая ассоциация полиморфизма генов сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGFA) -2578(-2595) A>C [rs699947], VEGFA -634 G>C [rs2010963], эстрогенового рецептора 1 (ESR1) -351 A>G [XbaI] [rs9340799] и ESR1 -397 T>С [PvuII] [rs2234693] со временем начала клинических проявлений СГЯ. Согласно аутосомно-рецессивной модели генотип VEGFA -634G/G и генотип VEGFA -2578А/А ассоциированы с поздней формой СГЯ (р=0,016; ОШ=5,87 (95% ДИ 1,22–28,19) и р=0,035; ОШ=2,38( 95% ДИ 1,05–5,38) соответственно). При исследовании полиморфизма гена ESR1 установлено, что согласно аутосомно-рецессивной модели генотип -397C/C и генотип -351G/G повышают риск развития поздних форм СГЯ (ОШ= 2,32 (95% ДИ 1,03–5,23), р=0,039 и ОШ=3,17 (95% ДИ 1,38–7,28), р=0,005 соответственно). При анализе сцепления исследуемых локусов гена VEGFA было выявлено выраженное неравновесное сцепление между локусами -2578 A>C и -634 G>C, а также выраженное неравновесное сцепление полиморфных локусов -397C>T (PvuII) и -351G>A (XbaI) в гене ESR1.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о возможном различии ранней и поздней форм СГЯ по молекулярным механизмам развития, определяющим патогенетические особенности течения данного осложнения.
Ключевые слова
экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)
синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)
ранние формы СГЯ
поздние формы СГЯ
молекулярно-генетические предикторы
сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF)
эстрогеновый рецептор 1 (ESR1)
генный полиморфизм
Список литературы
1. Madill J.J., Mulle N.B., Harrison B.P. Ovarian hyperstimulation syndrome: a potentially fatal complication of early pregnancy. J. Emerg. Med. 2008;35(3): 283-6.
2. Alama P., Bellver J., Vidal C., Giles J. GnRH analogues in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Int. J. Endocrinol. Metab. 2013 Spring; 11(2): 107-16.
3. Li H.W., Lee V.C., Lau E.Y., Yeung W.S., Ho P.C., Ng E.H. Cumulative live-birth rate in women with polycystic ovary syndrome or isolated polycystic ovaries undergoing in-vitro fertilisation treatment. J. Assist. Reprod. Genet. 2014;31(2): 205-11.
4. Nastri C.O., Teixeira D.M., Moroni R.M., Leitão V.M., Martins W.P. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology, staging, prediction and prevention. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2015; 45(4): 377-93.
5. Vloeberghs V., Peeraer K., Pexsters A., D’Hooghe T. Ovarian hyperstimulation syndrome and complications of ART. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2009; 23(5): 691-709.
6. Lyons C.A., Wheeler C.A., Frishman G.N., Hackett R.J., Seifer D.B., Haning R.V. Jr. Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation syndrome: two distinct entities with different risk factors. Hum. Reprod. 1994; 9(5): 792-9.
7. Mathur R.S., Akande A.V., Keay S.D., Hunt L.P., Jenkins J.M. Distinction between early and late ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil. Steril. 2000; 73(5): 901-7.
8. Dieterich M., Bolz M., Reimer T., Costagliola S., Gerber B. Two different entities of spontaneous ovarian hyperstimulation in a woman with FSH receptor mutation. Reprod. Biomed. Online. 2010; 20(6): 751-8.
9. Osaikhuwuomwan J.A., Osemwenkha A.P. Ovarian hyperstimulation syndrome in a spontaneous pregnancy: A potential for missed-diagnosis. Niger. Med. J. 2016; 57(1): 74-6.
10. Edwards-Silva R.N., Han C.S., Hoang Y., Kao L.C. Spontaneous ovarian hyperstimulation in a naturally conceived pregnancy with uncontrolled hypothyroidism. Obstet. Gynecol. 2008; 111(2, Pt 2): 498-501.
11. Borna S., Nasery A. Spontaneous ovarian hyperstimulation in a pregnant woman with hypothyroidism. Fertil. Steril. 2007; 88(3): 705. e1-3.
12. Dey A.K., Dubey A., Mittal K., Kale S. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome – understanding the dilemma. Gynecol. Endocrinol. 2015; 31(8): 587-9.
13. Cabar F.R. Ovarian hyperstimulation syndrome in a spontaneous singleton pregnancy. Einstein (Sao Paulo). 2016; 14(2): 231-4.
14. Kim M.K., Won H.J., Shim S.H., Cha D.H., Yoon T.K. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome following a thawed embryo transfer cycle. Clin. Exp. Reprod. Med. 2014; 41(3): 140-5.
15. De Leener A., Montanelli L., Van Durme J., Chae H., Smits G., Vassart G., Costagliola S. Presence and absence of follicle-stimulating hormone receptor mutations provide some insights into spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome physiopathology. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(2): 555-62.
16. Montanelli L., Van Durme J.J., Smits G., Bonomi M., Rodien P., Devor E.J. et al. Modulation of ligand selectivity associated with activation of the transmembrane region of the human follitropin receptor. Mol. Endocrinol. 2004; 18(8): 2061-73.
17. Корнеева И.Е., Перминова С.Г., Павлович С.В., Смольникова В.Ю., Мишиева Н.Г., Юренева С.В., Сароян Т.Т., Краснова Н.А., Ермакова Е.И. Диагностика, лечение и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников. Учебно-методическое пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016.
18. Lee T.H., Liu C.H., Huang C.C., Wu Y.L., Shih Y.T., Ho H.N. et al. Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum. Reprod. 2008;23(1): 160-7.
19. Humaidan P., Quartarolo J., Papanikolaou E.G. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil. Steril. 2010; 94(2): 389-400.
20. Kwee J., Elting M.E., Schats R., McDonnell J., Lambalk C.B. Ovarian volume and antral follicle count for the prediction of low and hyper responders with in vitro fertilization. Reprod. Biol. Endocrinol. 2007; 5: 9.
21. Корнеева И.Е., Калинина Е.А., Сароян Т.Т., Смольникова В.Ю., Серебренникова К.Г., Пырегов А.В., Сухих Г.Т. Федеральные клинические рекомендации. Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции синдрома яичников. М.: Российское общество акушеров-гинекологов; 2013.
22. Sandrim V.C., Palei A.C., Cavalli RC., Araújo F.M., Ramos ES., Duarte G., Tanus-Santos J.E. Vascule endothelial growth factor genotypes and haplotypes are associated with preeclampsia but not with gestational hypertension. Mol. Hum. Reprod. 2009; 15(2): 115-20.
23. Zhai R., Gong M.N., Zhou W., Thompson T.B., Kraft P., Su L., Christiani D.C. Genotypes and haplotypes of the VEGF gene are associated with higher mortality and lower VEGF plasma levels in patients with ARDS. Thorax. 2007; 62(8): 718-22.
24. Сухих Г.Т., Кесова М.И., Донников А.Е., Кан Н.Е., Болотова О.В., Коган Е.А., Демура Т.А., Климанцев И.В., Амирасланов Э.Ю., Санникова М.В., Абрамов Д.Д., Кадочникова В.В., Орджоникидзе Н.В., Трофимов Д.Ю. Роль полиморфизма гена эстрогенового рецептора альфа (ESR 1) в формировании неполноценного рубца на матке после кесарева сечения. Акушерство и гинекология. 2011; 4: 40-4. [Sukhikh G.T., Kesova M.I, Donnikov A.E., Kan N.E., Bolotova O.V., Kogan E.A., Demura T.A., Klimantsev I.V., Amiraslanov E.Yu., Sannikova M.V., Abramov D.D., Kadochnikova V.V., Ordzhonikidze N.V., Trifonov D.Yu. Role of estrogen receptor-alpha (ESR1) gene polymorphism in inadequate uterine scar formation after cesarean section. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2011; (4): 40-4. (in Russian)
25. Tobias J.H., Steer C.D., Vilarino-Güell C., Brown M.A. Estrogen receptor alpha regulates area-adjusted bone mineral content in late pubertal girls. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(2): 641-7.
26. Monteiro J.P., Wise C., Morine M.J., Teitel C., Pence L., Williams A. et al. Methylation potential associated with diet, genotype, protein, and metabolite levels in the Delta Obesity Vitamin Study. Genes Nutr. 2014; 9(3): 403.
27. Nouri K., Haslinger P., Szabo L., Sator M., Schreiber M., Schneeberger C., Pietrowski D. Polymorphisms of VEGF and VEGF receptors are associated with the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)-a retrospective case-control study. J. Ovarian Res. 2014; 7: 54.
28. Hanevik H.I., Hilmarsen H.T., Skjelbred C.F., Tanbo T., Kahn J.A. Increased risk of ovarian hyperstimulation syndrome following controlled ovarian hyperstimulation in patients with vascular endothelial growth factor +405 cc genotype. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(11): 845-9.
29. Ayvaz O.U., Ekmekçi A., Baltaci V., Onen H.I., Unsal E. Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility. J. Assist. Reprod. Genet. 2009; 26(9-10): 503-10.
30. Altmäe S., Hovatta O., Stavreus-Evers A., Salumets A. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: where do we stand today? Hum. Reprod. Update. 2011; 17(6): 813-28.
Поступила 31.08.2016
Принята в печать 02.09.2016
Об авторах / Для корреспонденции
Стрельченко Дарья Андреевна, аспирант 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д.4.Телефон: 8 (909) 983-29-44. E-mail: da_strelchenko@mail.ru
Перминова Светлана Григорьевна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 202-16-87. E-mail: perisvet@list.ru
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-13-41. Е-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Для цитирования: Стрельченко Д.А., Перминова С.Г., Донников А.Е.
Полиморфизм генов эстрогеновых рецепторов первого типа
и сосудисто-эндотелиального фактора роста как предиктор
особенностей течения синдрома гиперстимуляции яичников в программе
экстракорпорального оплодотворения. Акушерство и гинекология. 2017; 5: 90-7.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.5.90-7
Также по теме
