Задержка роста плода (ЗРП) является распространенной акушерской патологией, при которой будущий новорожденный не может достигнуть биологически запрограммированного росто-весового потенциала вследствие плацентарной дисфункции [1, 2]. В настоящее время ЗРП включена в, так называемую, группу «больших акушерских синдромов» наряду с преждевременными родами и преэклампсией [3, 4].
Частота данного осложнения беременности в различных популяциях может достигать 5–15% [1, 5, 6]. Факторы риска достаточно хорошо изучены эмпирически и по этиологии условно делятся на материнские, фетальные и плацентарные [7–9]. Известно, что по времени развития ЗРП делится на раннюю и позднюю форму, а границей между ними является срок гестации 32 недели [2]. Существует классификация ЗРП, основанная на расчете соотношения между окружностью головки и живота плода, что позволяет выделить симметричную и ассиметричную формы. В настоящее время установлено, что форма ЗРП не является независимым предиктором неблагоприятных исходов [2].
ЗРП ассоциируется с высоким уровнем перинатальной заболеваемости и смертности, имеет серьезные долговременные осложнения. Именно поэтому для специалистов в области акушерства и перинатологии приоритетным является дальнейший поиск факторов риска с целью предикции ЗРП, ранняя диагностика с учетом достижений современной науки и новых технических возможностей [6].
На протяжении последнего столетия прослеживаются попытки контроля за ростом и состоянием плода во время беременности. Применение наружной фетометрии для выявления отклонений со стороны развития плода имеет длительную историю и начинается с простой сантиметровой ленты. В XIX в. американским гинекологом Ellice McDonald предложено измерение матки от верхней границы лобкового сочленения до линии, касательной к маточному дну с помощью сантиметровой ленты [10]. Правило McDonald гласило, что высота матки в сантиметрах в интервале от 20 до 34 недель приблизительно соответствует сроку беременности. Многие авторы скептически относятся к измерению высоты дна матки для выявления ЗРП в связи с низким предиктивным уровнем [11, 12]. Недостаточно доказательств того, что измерение высоты матки во время антенатального наблюдения приводит к улучшению перинатальных исходов. Приводятся данные о том, что пальпация живота и беременной матки может быть более эффективной для диагностики ЗРП [12]. В российских клинических рекомендациях «Нормальная беременность» [13] «рекомендовано измерять окружность живота, высоту дна матки и вести гравидограммы при каждом визите беременной пациентки после 20 недель беременности». Клинические рекомендации «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (ЗРП)» [1] предусматривают измерение высоты дна матки с 22 недель беременности с использованием специальных таблиц роста, как первого уровня скрининговой диагностики ЗРП, несмотря на ограниченную значимость.
Имеется множество формул для вычисления предполагаемого веса плода при динамическом наблюдении за беременной, подробно описанные в классическом акушерстве и предусматривающие простейшие математические действия [7]. После внедрения методов ультразвуковой диагностики в акушерскую практику появилась определенная возможность объективизации основных показателей фетометрии плода (окружность живота и головки, бипариетальный размер, длина бедра и др.). Некоторые считают, что окружность живота плода является наиболее перспективным прогностическим параметром в плане ЗРП, особенно, в поздние сроки гестации [14]. Предполагается, что длина бедра генетически связана с ростом отца и может влиять на совокупную сонографическую оценку веса плода [15].
Были разработаны специальные формулы для расчета массы плода при ультразвуковом исследовании, из которых наиболее известны четыре формулы F.P. Hadlock и одна формула M.J. Shepard [15, 16]. Дальнейший анализ показал, что точность расчетов по пяти перечисленным формулам составила соответственно 66,9; 73,3; 77,3; 78,4 и 69,7% [17].
При ведении беременности с подозрением на ЗРП российские и международные рекомендации [1, 2] предусматривают проведение ультразвуковой допплерографии маточно-плацентарного кровотока в динамике (пупочные сосуды, средняя мозговая артерия, маточные артерии, венозный проток, церебрально-плацентарное отношение); кардиотокографию; определение объема амниотической жидкости [1, 18].
Как известно, плацентарная дисфункция подразумевает целый спектр перинатальной патологии, включая преэклампсию и ЗРП. Изучены некоторые биомаркеры, которые могут играть важную роль в развитии указанных осложнений [19]. В первую очередь, это ассоциированный с беременностью протеин плазмы А (PAPP-A) и факторы, связанные с ангиогенезом: плацентарный фактор роста (PIGF) и растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt-1) [20–23]. В российских клинических рекомендациях [1, 24] указывается на необходимость исследования уровня перечисленных биомаркеров в сыворотке крови беременной женщины в программе скрининга первого триместра для выявления риска преэклампсии и ЗРП. Может быть полезным расчет соотношения PlGF и sFlt-1. Многие авторы считают, что перечисленные биомаркеры могут быть ценным скрининговым инструментом при беременности в I триместре. Но в связи с недостаточной доказательной базой эти дополнительные методы исследования имеют ограниченную прогностическую значимость в оценке риска развития обсуждаемых плацента-ассоциированных осложнений и не всегда доступны [2, 21–23].
Приводятся данные о том, что современные методы прогнозирования (например, на основе теоремы Байеса) позволяют анализировать комбинации значений биомаркеров с материнскими факторами риска, улучшают предикцию ЗРП [20]. Разработаны прогностические таблицы балльной оценки степени риска ЗРП [25]. Представлен перечень основных факторов риска, имеющих сильную связь с ЗРП (ряд экстрагенитальных заболеваний, образ жизни, неблагоприятный исход предшествующей беременности, осложнения во время данной беременности) [2]. Среди 150 возможных факторов риска ЗРП выделены управляемые и неуправляемые [26].
Проведенный нами анализ возможных факторов риска развития ЗРП в современной литературе показал их значительное количество, варианты сочетаний и неоднородность. Например, в одной статье [9] в структуре материнских факторов описано 29 показателей; фетальных – 13; плацентарных – 11. В другом исследовании [8] число материнских факторов достигло 46, появились отцовские и ультразвуковые. В рекомендациях FIGO [18] представлены 21 фактор риска, в том числе, демографические, материнские состояния, акушерский анамнез, биохимические и ультразвуковые маркеры.
На сайте Фонда медицины плода (https://fetalmedicine.org/research/assess/sga) доступен калькулятор оценки риска ЗРП, куда включены возраст, рост, вес, раса, сахарный диабет, хроническая артериальная гипертензия, системная красная волчанка, курение, метод фертилизации, предшествующий анамнез и паритет, рождение маловесного ребенка в прошлом, а также результаты обследования беременной женщины при сроке 11–13 недель (длина копчико-теменного размера; пульсационный индекс маточных артерий; среднее артериальное давление; факторы, связанные с ангиогенезом).
В одном из исследований изучалось значение различных тестов для диагностики ЗРП [27]. У 260 беременных проводилось обследование, которое включало ультразвуковое измерение окружности живота плода, скорость роста этого параметра в динамике. Исследовался индекс амниотической жидкости, пульсационный индекс в пупочной артерии. Рассчитывался предполагаемый вес. Анализировались пол плода, гестационный возраст, паритет, рост и вес матери, этническое происхождение. Использовалась бинарная логистическая регрессия с построением кривой ROC (receiver operating characteristic curve) и оценкой площади (Area Under the ROC Curve, AUC) для окружности живота, скорости роста окружности, расчетного веса плода. Площадь под кривой составила соответственно 0,819; 0,784; 0,74. При дополнительном включении таких параметров, как индекс амниотической жидкости и пульсационный индекс в пупочной артерии, существенного увеличения AUC не произошло. Авторы подчеркивают, что полученные результаты исследования на данном этапе нецелесообразно широко использовать в клинической практике, но они могут служить в качестве рекомендаций для будущих исследований с использованием больших наборов данных [27]. Таким образом, почти двадцать лет назад были намечены пути к исследованию массивов данных большого объема и значительного многообразия («Big Data» – с англ. «большие данные») для прогнозирования ЗРП с помощью специальных компьютерных технологий.
Прогнозирование неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов обычно основывалось на традиционных регрессионных моделях и не использовало новые методы, такие, как машинное обучение. Машинное обучение описывает методологию разработки алгоритмов, которые извлекают информацию из существующих данных для прогнозирования новых данных [28]. В последние годы повысился интерес к использованию возможностей искусственного интеллекта в различных областях медицинской науки, в том числе, акушерстве и перинатологии [29–33].
Понятие искусственного интеллекта (artificial intelligence), приведенное в словаре Merriam–Webster (https://www.merriam-webster.com/), звучит как «раздел информатики, занимающийся моделированием интеллектуального поведения в компьютерах» или это «способность машины имитировать разумное поведение человека» (перевод авторов). Согласно другому определению – это «извлечение знаний из больших объемов данных» (перевод авторов) [34].
В одной из работ [28] сделана попытка идентификации предикторов патологии роста плода при использовании популяционных данных (30705 случаев одноплодной беременности за 2009–2014 гг.) с одновременным использованием методов логистической регрессии и машинного обучения. Изучались материнские характеристики до беременности и в 26 недель гестации. Стратификация групп осуществлялась с учетом паритета. Частота ЗРП составила 7,9%. Ключевыми предикторами ЗРП оказались курение, рождение ребенка с низкой массой тела в анамнезе, прибавка веса во время беременности. Показано, что прогнозирование ЗРП на основе только социально-демографической и клинической информации имеет ограниченную ценность для первородящих женщин и улучшается в группе повторнородящих. Авторы сделали вывод, что методы машинного обучения, использованные в текущем исследовании, пока не дали особых преимуществ в прогнозировании ЗРП, по сравнению с обычной логистической регрессией.
Известно одно из первых исследований [35], в котором для прогнозирования предполагаемого веса плода применялось машинное обучение с клиническими и ультразвуковыми маркерами. Были проанализированы данные 24910 акушерских пациенток и их новорожденных, зарегистрированных в базе данных Magee Obstetric Medical and Infant. Изучены результаты 31948 посещений для проведения ультразвукового исследования. Зависимой переменной была расчетная масса плода. В качестве независимых переменных анализировались гестационный возраст в момент родов, паритет, оценки по шкале Апгар в динамике и пол новорожденного. Алгоритмы машинного обучения показали перспективные результаты для предикции веса плода с высокой точностью [35].
В исследовании M.G. Signorini et al. [36] для предикции ЗРП были включены такие независимые переменные, как материнский возраст, срок беременности при проведении кардиотокографии, пол плода, вес новорожденного, оценка по шкале Апгар, тип родоразрешения. Использовались 12 физиологических характеристик сердечного ритма, извлеченных из кардиотокографической записи во время беременности. Произведено тестирование эффективности 15 методик машинного обучения, способных различить нормальные и маловесные плоды. Проверка осуществлялась на базе данных из 60 здоровых и 60 плодов с ЗРП, что обеспечило валидацию точности системы искусственного интеллекта для диагностики ЗРП в антенатальном периоде [37].
Целью следующей работы [37] была оптимизация оценки гестационного возраста и разработка персонофицированной траектории будущего роста плода. В качестве переменных использовались ультразвуковые биометрические данные. Разработанный алгоритм машинного обучения имел тесную связь с интервалами проведения ультразвукового исследования. Точность исследования составила не более трех дней 10-недельного окна во II и III триместрах беременности, что значительно превышает ранее достигнутые показатели. По мнению авторов, машинное обучение позволяет обойти ряд ограничений в определении гестационного возраста плода и будущей траектории роста, без использования такой малодостоверной информации как дата последней менструации матери.
Считается, что в стандартной клинической практике диагноз поздней формы ЗРП может быть заподозрен только в III триместре и подтвержден при рождении [38]. Основной задачей исследования [39] явилась разработка модели машинного обучения, которая сможет точно и последовательно предсказывать ЗРП в поздние сроки (340–376 недель беременности). Использовалась база данных Safe Passage Study. Анализировались ЭКГ матери и плода, фетальная биометрия, допплеровское исследование при сроке 200–236 и 340–376 недель гестации. Исследование подтвердило сильную корреляцию между кровотоком в пупочной артерии и ЗРП; акцелерациями сердечного ритма плода, синхронизированными с движениями плода и ЗРП. Было представлено несколько прогностических моделей с использованием методов контролируемого обучения. Обсуждается эффективность предложенной модели в прогнозировании ЗРП.
Ряд авторов [38] представили доказательства успешного применения машинного обучения для выявления поздней формы ЗРП на основе рутинной кардиотокографии в популяции из 160 здоровых и 102 плодов с задержкой роста. Точная настройка модели привела к удовлетворительной эффективности классификации в обучающем наборе (точность 0,93, чувствительность 0,93, специфичность 0,84).
В дальнейшем были представлены подходы для прогнозирования индекса массы тела новорожденного [40]. Это первое подобное исследование на платформе машинного обучения с использованием 64 клинических и ультразвуковых маркеров. Данные получены от 3159 женщин и их новорожденных, включенных в многоцентровое ретроспективное исследование. Ультразвуковые измерения включали бипариетальный диаметр, окружность живота и расчет массы плода, при этом оценка параметров проводилась трижды при сроке 21–35 недель гестационного возраста и один раз на 36-й неделе или позже. По мнению авторов, срок беременности ≥36 недель является наиболее эффективным для проведения ультразвуковых измерений, а окружность живота плода и предполагаемый вес являются лучшими предикторами индекса массы тела новорожденного наряду с гестационным возрастом и индексом массы тела матери к моменту родов.
Предлагается модель прогнозирования веса при рождении, которая обучается на большом наборе материнских данных, основанных на результатах классического акушерского обследования и анализе исходов беременности [41]. Под наблюдением находилось 5759 беременных. В ретроспективном исследовании вводились 16 параметров, в том числе, данные женщин (возраст, рост, вес, высота дна матки, окружность живота, изменение веса); результаты ультразвукового обследования плода (длина бедра, окружность живота, бипариетальный размер, окружность головки, индекс амниотической жидкости). Все модели машинного обучения показали лучшие результаты, чем эмпирическая формула. Авторы считают полезным внедрение системы поддержки принятия решений с использованием модели прогнозирования на платформе машинного обучения, поскольку она может помочь врачам принимать правильные решения во время антенатального ведения.
Ретроспективное исследование [42] было выполнено на выборке из 347 пациенток во втором триместре беременности. Изучались демографические данные матерей и ультразвуковые параметры плода. Установлено, что пульсационный индекс маточной артерии является важным прогностическим фактором. Неожиданно для авторов такие же данные были получены в отношении толщины шейной складки плода. Включение данной переменной улучшало производительность модели машинного обучения.
В другой работе [6] на небольшой выборке (145 здоровых и 97 маловесных плодов) в качестве независимых переменных анализировались бипариетальный размер, окружность головки и живота, длина бедра, расчетный вес плода, поперечный диаметр мозжечка, размеры полушарий, а также толщина шейной складки. Известно, что шейная складка часто используется для сонографического выявления синдрома Дауна. В работе показано влияние толщины шейной складки на производительность моделей машинного обучения. Максимальная сила взаимодействия других указанных переменных с шейной складкой была невысокой (0,387). Это позволило говорить о том, что на прогностическую силу толщины шейной складки другие факторы практически не влияют. Установлено, что во II триместре беременности шейная складка была главным предиктором в прогнозировании ЗРП при рождении. Пороговое значение данного показателя для проведения различий между здоровым и маловесным плодом составила 5,4 мм. Вероятность рождения плодов с ЗРП резко возрастала, когда толщина шеечной складки становилась меньше 3,7 мм. Авторы сделали заключение, что в разработанной прогностической модели машинного обучения наибольший вклад внесли такие переменные, как индекс резистентности и пульсационный индекс маточной артерии, толщина шейной складки и окружность живота у плода [6].
Поиск предикторов ЗРП с использованием искусственного интеллекта и машинного обучения продолжается. Например, уже описан полностью автоматизированный метод искусственного интеллекта для оценки риска ЗРП, для которого требуются изображения трансталамической плоскости, получаемые во время стандартного ультразвукового исследования. Этот метод можно комбинировать с биометрическими параметрами плода для более точного прогнозирования ЗРП. Полученные результаты поддерживают дальнейшие исследования по повышению эффективности прогностических моделей в крупных многоцентровых исследованиях [43].
Появились принципиально новые работы, в которых изучались возможности искусственного интеллекта для метаболомного анализа возможных биомаркеров с целью прогнозирования и выявления ЗРП на современной платформе (спектроскопия ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрия). Использовалась пуповинная кровь, полученная при рождении. Модель, использующая все метаболиты (15) в изученном наборе данных, достигла высокой точности прогнозирования (AUC=0,91; чувствительность 0,83; специфичность 0,80). При наличии ЗРП отмечены значительные нарушения множественных метаболических путей. Авторы считают, что маркеры метаболитов плода могут иметь перспективное клиническое применение для предикции и диагностики ЗРП, если их удастся идентифицировать пренатально в сыворотке крови матери [44].
Таким образом, наступила эпоха искусственного интеллекта и машинного обучения, в которой нашлось место для акушерства и перинатологии [45, 46].
Заключение
В этом обзоре мы проследили историю вопроса о поиске предикторов ЗРП «от сантиметровой ленты до искусственного интеллекта». Это был непростой и долгий путь: наружное акушерское исследование; ультразвуковая фетометрия; допплерография маточно-плацентарных сосудов; биомаркеры; факторы риска; методы балльной оценки и прогнозирования с использованием традиционных статистических методов; искусственный интеллект и машинное обучение. За последние годы предложены различные алгоритмы и модели для предикции ЗРП во время беременности. Раннее прогнозирование позволяет проводить более тщательный клинический мониторинг и обеспечивать персонифицированное ведение на всех этапах с целью оптимизации перинатального здоровья.
