Папилломавирусная (ПВИ) инфекция является самой распространенной инфекцией в Европе, передающейся половым путем, и значимой проблемой общественного здравоохранения [1]. Трудно оценить ежегодные темпы распространения ПВИ, поскольку подавляющее большинство первичных случаев протекают бессимптомно или остаются нераспознанными, что существенно затрудняет возможность прогнозировать течение ПВИ у каждой конкретной женщины [2].
Около 20 млн человек в настоящее время инфицированы вирусом папилломы человека (ВПЧ). По крайней мере половина сексуально активных мужчин и женщин инфицируются ВПЧ в какой-то момент своей жизни. К возрасту 50 лет по крайней мере 80% женщин будут инфицированы ВПЧ. Около 6,2 млн американцев заражаются ВПЧ каждый год.
На долю ВПЧ, который является причиной рака шейки матки, приходится примерно 20–60 млн случаев в год. Анализ распространенности ВПЧ в мире был опубликован в 2005 году. [2] Среди изученных стран в Испании была выявлена самая низкая распространенность ВПЧ – только 1,4% женщин имели положительный тест на ВПЧ [3]. Самая высокая распространенность ВПЧ была отмечена в странах Африки южнее Сахары: 26% женщин Нигерии имели положительный результат ВПЧ-теста. В странах Южной Америки распространенность ВПЧ имела такую же тенденцию, как и в странах Европы и Африки южнее Сахары, в то время как аналогичные показатели в Азии варьировали в широких пределах (самые низкие цифры – в Ханое, Вьетнаме, самые высокие – в Индии и Корее) [3].
Папилломавирусы представляют собой разнообразную группу ДНК-содержащих вирусов диаметром 40–55 нм. ВПЧ — высококонтагиозные вирусы с инкубационным периодом 1–8 месяцев. Передача ВПЧ происходит при непосредственном контакте кожных покровов и слизистых оболочек, преимущественно при половом контакте (в том числе нетрадиционном): носители передают ВПЧ половому партнеру в 46–67% случаев. Более 80% женщин заражаются ВПЧ уже через 2 года после начала половой жизни. Даже при наличии одного полового партнера 20% из них являются зараженными вирусом. Частое инфицирование характерно для молодых пациенток и особенно для подростков. ВПЧ обнаруживается у 99,7% женщин с гистологически подтвержденным диагнозом рака шейки матки.
Доказана возможность передачи ПВИ от матери к плоду с поражением гортани у ребенка: предполагают, что ВПЧ может поражать клетки трофобласта и являться причиной преждевременного прерывания беременности. Перинатальное заражение происходит при аспирации вагинального и цервикального содержимого роженицы.
Не исключена возможность контактной трансмиссии ВПЧ через руки и медицинские инструменты. ВПЧ попадает в клетки слизистых оболочек и/или кожных покровов при контакте через микроповреждения и поражает базальные слои эпителия.
Доказанными факторами риска инфицирования ВПЧ являются: раннее начало половой жизни, наличие более 3 половых партнеров, наличие одного полового партнера, у которого множество половых партнеров, курение, наличие других инфекций, передающихся половым путем, нарушение иммунитета, факторы окружающей среды, условия жизни и работы.
В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах: эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном. Интеграция вирусной ДНК ведет к нестабильности клеточного генома и хромосомным нарушениям. Присутствуя в макроорганизме, вирусы не всегда вызывают заболевание. Установлено транзиторное и постоянное носительство ВПЧ. В 70–80% случаев ПВИ спонтанно регрессирует, у 20–30% прогрессирует. После элиминации ВПЧ у части женщин могут сохраняться субклинические проявления инфекции, которые приводят к нарушению иммунитета. Длительная персистенция ВПЧ способствует рецидивированию заболевания [4].
ВПЧ связан с высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире, так как он приводит к предраковым поражениям и раку шейки матки. Рак шейки матки занимает второе место среди злокачественных опухолей у женщин и почти всегда обусловлен ВПЧ-инфекцией [5]. Существует более чем 150 типов ВПЧ, и около 40 из них поражают аногенитальную зону. Типы ВПЧ подразделяются на типы низкого и высокого онкогенного риска.
Наиболее распространенными типами ВПЧ низкого риска являются 6 и 11, высокого риска: 16, 18, 45, 31 и 33-й тип. Рак шейки матки в основном вызван типами ВПЧ высокого риска [6]. Поражение ВПЧ многослойного плоского или цилиндрического эпителия приводит к морфологическим изменениям, которые способствуют формированию интраэпителиальной неоплазии. Тяжесть предракового состояния зависит от степени, места, а также от глубины поражения инфицированного эпителиального слоя [5, 7]. В связи с высокой распространенностью, тяжелыми последствиями и отсутствием эффективного лечения рака шейки матки основной акцент должен быть сделан на профилактику и диагностику на самой ранней стадии процесса.
Профилактические вакцины против ВПЧ позволяют предотвратить около 98% случаев инфицирования ВПЧ 16-го и 18-го типов, а также частично, в связи с феноменом перекрестной защиты, предотвращать случаи поражения типами ВПЧ 31 (89%), ВПЧ 33 (82%), ВПЧ 45 (100%) и любых типов ВПЧ высокого риска – 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68 (70%). Таким образом, вакцинация против ВПЧ позволит предотвратить около 70–80% всех случаев рака шейки матки [8, 9]. Завершаются клинические испытания девятивалентной вакцины против ВПЧ, которая могла бы потенциально предотвратить 90% всех случаев рака шейки матки в будущем.
Следует отметить то, что ПВИ часто сочетается с другими заболеваниями, передающимися половым путем. Наиболее частым является ее сочетание с бактериальным вагинозом, урогенитальным хламидиозом, микоплазмозом, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями, что оказывает заметное влияние на клинические проявления, особенности течения и прогноз, может определять устойчивость к терапии.
Суммируя данные о заболеваниях урогенитального тракта, этиологически связанных с ВПЧ, можно выделить среди них: хронический эндоцервицит и вагинит, кондиломы шейки матки и наружных половых органов, цервикальные интраэпителиальные неоплазии (СIN) I, II и III, рак шейки матки (плоскоклеточный, аденокарцинома), интраэпителиальные неоплазии вульвы и вагины, а также интраэпителиальные неоплазии пениса, анальную интраэпителиальную неоплазию [10].
Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным и персистирующим. Согласно данным C.M. Wheeler и соавт. [11], длительная (более 2 лет) персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки. В настоящее время молекулярно-биологические методы оценки вирусной нагрузки ДНК ВПЧ онкогенных типов совместно с цитологическим методом позволяют отобрать пациенток с риском прогрессирования начальных проявлений CIN. Особую озабоченность также вызывают пациентки с длительной персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ в сочетании с ASCUS [12].
Естественное течение ВПЧ-инфекции характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. Такое состояние требует наблюдения, постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы и комплаенса в лечении, направленном на элиминацию вируса.
Субклинические формы – плоские кондиломы, вирусные цервициты и вагиниты – являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией.
Клинические формы течения ВПЧ-инфекции – экзофитные кондиломы могут быть незначительны по размерам и площади поражения, но вызывать нестерпимый зуд у пациенток, и, наоборот, достаточно большие образования бывают врачебной находкой во время профилактического осмотра.
В настоящее время по-прежнему основным в диагностике является регулярный скрининг женщин в возрасте от 25 до 65 лет с помощью ПАП-теста (метод жидкостной цитологии), предпочтительно с ВПЧ-типированием.
Скрининг с помощью классического теста по Папаниколау привел к значительному снижению смертности от рака шейки матки в странах, где он широко использовался, но у современных скрининговых программ имеются недостатки. Традиционный цитологический скрининг – это трудоемкий метод, во многом зависящий от квалификации и субъективной оценки цитолога [13–15]. Кроме того, имеющиеся исследования показали, что несмотря на интенсивные кампании по проведению скрининга, осведомленность о нем в большинстве стран остается неудовлетворительной [16]. Жидкостная цитология позволяет увеличить чувствительность и информативность цитологического исследования, но в настоящее время она находится на этапе внедрения. Тестирование на наличие ДНК или РНК ВПЧ, увеличивает чувствительность метода, но не является предиктором прогрессирования и исхода интраэпителиальной неоплазии.
Высокочувствительной методикой определения ВПЧ является Digene-тест. Данная методика позволяет выявить папилломавирус, определить его тип и принадлежность к высоко- или низкоонкогенной группе и зафиксировать его клинически значимую концентрацию в тканях. Это служит важным прогностическим признаком. Digene-тест является общепринятым во всем мире, поскольку, опираясь на его результаты, можно разработать единые критерии тактики лечения. Кроме того, в силу высокой клинической чувствительности и специфичности данный метод рекомендуется для проведения скрининга.
На сегодняшний день существуют программы скрининга рака шейки матки, включающие в себя цитологическое исследование по Папаниколау (ПАП-тест) и при его аномальных результатах – кольпоскопию и гистологическое исследование.
Альтернативные методы скрининга, основанные на определении белковых маркеров, присутствующих в цервико-вагинальной жидкости, более чувствительны и специфичны, но так же еще не внедрены в широкую клиническую практику. Новым в диагностике предраковых заболеваний и рака шейки матки является определение маркеров пролиферации Р16ink4a и Ki67. У женщин с СIN отмечено достоверное повышение экспрессии Р16ink4a и Ki67.
Р16ink4a – клеточный протеин, участвующий в регуляции клеточного цикла, может рассматриваться как непрямой маркер активной онкогенной экспрессии ВПЧ высокого онкологического риска. Ki67 является показателем пролиферативной активности опухолевой ткани, коррелирует с гистологической степенью дифференцировки опухоли, определяет ее злокачественный потенциал. Таким образом, определение Р16ink4a и Ki67 позволяет выявить участки, подозрительные на наличие неопластических изменений в визуально не измененном эпителии, помогает отличить диспластически измененные клетки от дистрофических и атрофических.
Идентификация белкового маркера с высокой чувствительностью и специфичностью в цервико-вагинальной жидкости будет означать существенное улучшение как в клинической, так и в социально-экономической области, поскольку высокоточный маркер для обнаружения неоплазии шейки матки, несомненно, позволит проводить более точный и эффективный скрининг, который в дальнейшем приведет к сокращению заболеваемости предраком и раком шейки матки и смертности от них [17].
Таким образом, огромное значение имеет дальнейшее развитие скрининговых программ, направленных на раннее выявление ВПЧ-ассоциированной патологии и своевременное лечение, целью которого является элиминация ВПЧ и предотвращение рецидивов.
Цели лечения ВПЧ инфекции – это удаление экзофитных кондилом наружных половых органов и атипически измененного эпителия шейки матки, противорецидивная терапия, противовирусная и иммуномоделирующая терапия. Принципом лечения является комплексный подход, включающий использование различных методов деструкции гиперпластических/неопластических образований. Значимым фактором, который влияет на положительный прогноз лечения, является понимание пациенткой необходимости длительного наблюдения и следования полному курсу терапии. Потому особенно важна роль врача в ведении пациентки, необходимости предоставления полной информации о возможностях хирургического лечения, фармакотерапии и соблюдении комплаенса в лечении.
Доказанное участие иммунных механизмов в развитии ВПЧ-инфекции, проявляющееся вторичным иммунодефицитом, является обоснованием для использования в терапии иммуномоделирующих лекарственных средств. Иммуномодулирующее лечение подавляет репликацию вируса, усиливает защитные механизмы иммунной системы, особенно у пациентов с ее нарушениями. В статье представлен опыт комплексного лечения ПВИ с применением изопринозина.
Изопринозин (инозин пранобекс) включен в европейские стандарты ведения больных с ПВИ. Двойное противовирусное действие препарата заключается в ингибировании фермента дигидроптероатсинтетазы, который участвует в репликации вирусов и блокировании образования вирусных белков за счет изменения стереохимической структуры рибосом зараженной клетки. Неспецифическое противовирусное действие заключается в повышении продукции интерферонов α и γ лимфоцитами, обладающими противовирусными свойствами. Также изопринозин снижает образование провоспалительных цитокинов, повышает образование интерлейкинов 1 и 2, восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов. Изопринозин повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, Т-супрессоров и Т-хелперов; потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [10]. Таким образом, использование инозина пранобекса может способствовать быстрой элиминации вируса.
В медицинской практике препарат начал применяться с 1973 г в США, а в странах Европейского Союза – с 1978. Под различными торговыми названиями он зарегистрирован в 73 странах в качестве лекарственного средства для лечения ряда вирусных и иммунодефицитных заболеваний, всего по 22 показаниям. За более чем 35-летний период медицинского применения было проведено около 60 клинических исследований препарата с целью получения данных о его эффективности и безопасности [10].
В период с 2008 по 2009 г. была осуществлена программа «АСТРА» – общероссийская многоцентровая программа мониторинга, обобщения и формирования статистической отчетности об особенностях и результатах применения изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в условиях обычной медицинской практики. «АСТРА» разработана и внедрена на основе принципов доказательной медицины. В программе принимали участие 250 практикующих гинекологов и дерматовенерологов из 26 городов России, 6191 пациент (5896 женщин и 295 мужчин).
Рекомендуемые терапевтические дозы изопринозина, применявшиеся в исследовании, соответствовали тяжести поражения эпителия ВПЧ. При выявлении остроконечных кондилом в области вульвы и влагалища назначался изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 5 дней тремя курсами с перерывом в месяц. При цитологических и гистологических данных, соответствующих CIN I–II, применяли Изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 10 дней в месяц 3 курсами с перерывом в месяц. Субклиническую форму ВПЧ поражения эпителия лечили изопринозином по 50 мг/кг в сутки, от 10 до 21 дня (1 курс).
Основными методами оценки эффективности были выбраны цитологический при поражениях шейки матки и влагалища, а для остроконечных кондилом вульвы – вульвоскопия как наиболее информативный метод; кроме того, использовалась ПЦР-диагностика.
Результаты исследования можно оценить очень позитивно. Если до лечения койлоцитоз был выявлен у 1367 пациенток, то после лечения – только у 71 пациентки при нормальной кольпоскопической картине. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированное лечение CIN I – у 90% пациенток, комбинированное лечение CIN II – в 82% случаев, при лечении субклинической формы ВПЧ эффективность достигала 91% [10].
Результаты исследования, проведенного в ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова (В.Н. Прилепская, М.Н. Костава, 2009), показали, что изопринозин подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки [18]. В исследовании, проведенном Л.И. Линаск и Е.Е. Григорьевой (2011), эффективность монотерапии изопринозином у пациенток с СIN I составила 95,3% по показателю полной элиминации вируса [19]. Результаты исследования А.Г. Кедровой, С.А. Левакова и соавт. (2011) показали высокую эффективность инозина пранобекс у 85% пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки [20]. Уникальная способность препарата стимулировать клеточное звено иммунитета способствует полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний.
21 апреля 2012 г. в Риме российскими специалистами был проведен круглый стол, посвященный разработке эффективных подходов к ведению пациентов с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки и ВПЧ-инфекцией в рамках XI Международного симпозиума по проблемам патологии нижнего отдела генитального тракта: «Папилломавирусная инфекция: глобальная битва».
Одним из основных направлений профилактики рака шейки матки является раннее выявление и лечение женщин с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями. Так, если врачебная тактика при CIN четко определена, то в отношении пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки и ВПЧ-инфекцией до настоящего времени нет единого мнения. Известно, что хирургическое лечение может повлечь за собой осложнения. В настоящее время большое значение придается изучению ускорения элиминации высокоонкогенных типов ВПЧ при их персистенции, разрабатываются наиболее эффективные, малотравматичные и безопасные методы лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний.
Участники круглого стола рекомендовали шире внедрять метод применение препарата изопринозин (инозин пранобекс) у женщин с длительной персистенцией ВПЧ высокоонкогенных типов. [12]. При применении изопринозина важно соблюдение рекомендованных курсов лечения: по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 14–28 дней в виде монотерапии, при рецидивирующих остроконечных кондиломах в монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением тремя курсами с интервалами в 1 месяц, при CIN по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней 2–3 курсами с интервалом 10–14 дней.
При четком следовании рекомендованной врачом схемы назначения и проведении полного курса фармакотерапии изопринозином элиминация ВПЧ может достигать 98%, а рецидивы отсутствуют. Именно приверженность к терапии является необходимым фактором благоприятного прогноза заболевания. Поэтому необходимо информировать пациенток о важности обязательного соблюдения рекомендованной врачом продолжительности курсового лечения.
Таким образом, ПВИ вызывает различные заболевания у женщин и мужчин, приводящие к развитию доброкачественных и злокачественных заболеваний различных отделов половых путей. В настоящее время разработаны и разрабатываются различные методы лечения и профилактики ПВИ. Одним из эффективных методов профилактики, безусловно, является вакцинация, которая еще широко не внедрена в клиническую практику. Раннее лечение минимальных изменений позволяет предотвратить дальнейшее прогрессирование процесса и развитие предраковых заболеваний и рака шейки матки. С каждым годом разрабатываются новые возможности лечения пациенток, инфицированных ВПЧ, в том числе противовирусная и иммуномодулирующая терапия, эффективность которых интенсивно изучается.
