Немедикаментозная терапия занимает свою прочную нишу в числе средств лечения многих заболеваний. Это связано с частыми ограничениями при приеме фармакологических препаратов из-за их побочных эффектов или наличия противопоказаний, когда врачи стремятся минимизировать их использование или полностью заменить. Одним из немедикаментозных средств лечения является медицинский озон, применение которого демонстрирует свою эффективность в различных областях медицины, в том числе в акушерстве и гинекологии.
История открытия и использования в медицине
Озон (от греч. «озос» – пахучий) был открыт в 40-х годах XIX века благодаря характерному резкому запаху. При нормальных условиях озон (О3) представляет собой газ, однако он способен существовать во всех трех агрегатных состояниях. Молекула О3 не стабильна, и это свойство затрудняет его применение, а также оценку его терапевтической эффективности [1]. В атмосфере озон самопроизвольно превращается в кислород с выделением тепла, а в больших концентрациях эта реакция может носить взрывной характер. Озон является мощным окислителем, с его участием проходит множество реакций с выделением свободных радикалов. Дискуссии в среде ученых по вопросам использования озона с терапевтической целью продолжаются до настоящего времени. Озон является токсичной молекулой, особенно при вдыхании его вместе с воздухом при высоком содержании в нем O3 [2, 3]. Это связано с активацией процессов окисления, высвобождения свободных радикалов, реализацией провоспалительных путей посредством стимуляции синтеза интерлейкинов 2, 8 (IL-2,8) и следующих за этим реакций [4]. Однако токсический эффект озона зависит от концентрации, путей его введения и длительности воздействия. Терапевтические концентрации О3 вызывают дозированный окислительный стресс и ряд других процессов в организме, когда отмечаются терапевтические преимущества [5].
Впервые озон был использован во время Первой мировой войны немецким врачом A. Wolf как антисептическое средство. Была отмечена его высокая эффективность в лечении гнойных ран, ожогов, а также гангрены конечностей и анаэробных флегмон [6]. В последующем интерес к озонотерапии возрастал, проводились многочисленные научные исследования, в ходе которых были получены данные о его противовоспалительных, антимикробных, иммуностимулирующих, гемодинамических и ряде других свойств.
Механизм действия озона
Озон способен инактивировать различные микроорганизмы: бактерии, вирусы, грибы, дрожжи и простейшие. На этом свойстве было основано первоначальное его применение для дезинфекции воды [6]. При воздействии О3 на бактерии in vitro фосфолипиды и гликопротеины в составе их клеточных стенок подвергаются окислению, вследствие чего нарушается их целостность [7]. Противовирусная активность основана на том, что озон препятствует контакту клетки и вируса, воздействуя на его капсульную оболочку (повреждая или блокируя), а также повреждает его рецепторы, ДНК и РНК [1, 6–8]. Озон проявляет фунгицидную активность, подавляя рост клеток грибов на определенных стадиях [7].
Озон способен воздействовать на иммунную систему организма. Его молекула реагирует с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), инициируя образование пероксида водорода (H2O2) с его производными, органическими пероксидами, которые диффундируют в иммунные клетки, что впоследствии облегчает множество иммунных реакций [9]. При воздействии озоном наблюдается также повышение количества интерферона, интерлейкинов (IL-2,6,8) и других цитокинов, в частности фактора некроза опухоли (TNF-α), происходит активация нуклеарного фактора NF-κB. Следует отметить, что эффект на иммунную систему является дозозависимым [10], а экспрессирующиеся под воздействием озона цитокины проявляют зачастую антагонистическую активность, поэтому важно подбирать адекватные дозы терапии для достижения иммуномодулирующего эффекта и нормализации функции иммунной системы.
Терапевтические дозы озона проявляют антиоксидантную активность за счет способности вызывать мягкий окислительный стресс, в результате которого в организме активируются факторы антиоксидантной защитной системы: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатионпероксидаза (Gpx) и ряд других [1, 11]. Озон активирует экспрессию Hsp70 – клеточного белка-шаперона, который синтезируется в ответ на тепловой шок и другие виды стресса. Его основная функция – цитопротективная, он участвует в процессах репарации и инактивации поврежденных белков внутри клетки, а также в синтезе белка de novo [12].
Отмечено благоприятное воздействие на микроциркуляцию, благодаря способности озона увеличивать количество кислорода внутри клетки и потенцировать вазодилатацию [1]. Oзон улучшает реологические свойства крови путем влияния на способность эритроцитов изменять свою форму при неизменных объеме и площади поверхности [6], а также улучшает доставку кислорода в ишемизированные ткани [13]. В исследовании на животных при проведении трансфузии озонированной эритроцитарной массы продемонстрирована способность озона улучшать кислородтранспортную функцию эритроцитов за счет влияния на их метаболизм посредством повышения активности фермента Nа-K-АТФазы и увеличения количества АТФ [14].
Доказана дезинтоксикационная активность озона путем усиления почечной фильтрации, а также его нефро- и гепатопротективные свойства [15, 16]. В условиях in vitro воздействие на донорскую кровь активных форм кислорода (АФК), в том числе O3, вызывает состояние метаболического алкалоза и выраженную оксигенацию крови, а также снижение уровня глюкозы [17].
Исследования F. Sweet продемонстрировали способность озона селективно подавлять клетки опухолей, в том числе рака молочной железы и матки, за счет снижения уровня лактата, необходимого для их роста [18]. Эффект на опухолевые клетки также является дозозависимым.
Методы и способы применения озона
Озонотерапия чаще всего применяется в составе комплексной терапии, потенцируя эффекты основного лечения и улучшая его показатели. Местное лечение озоном, как правило, основано на его бактерицидных свойствах. Высокие концентрации O3 применяются для дезинфекции, например, при гангрене и обработке гнойных ран, более низкие концентрации оказывают положительный эффект на процессы заживления. Газовую смесь озона можно вводить непосредственно или после пропускания через нейтральный носитель, например, физиологический раствор. Кислородно-озоновую газовую смесь получают на специальных озонаторных установках. Применяются методы энтерального, а также парентерального введения озонированных растворов: внутривенно, внутриартериально и подкожно. Высокоэффективна аутогемотерапия озонированной кровью [7]. Способы применения озона зависят от характера заболевания, его интенсивности и длительности, стадии воспалительного процесса, сопутствующих заболеваний, и, наконец, состояния организма. Концентрация озона также может быть различной. Низкие концентрации (0,4 мкг/мл) используют, например, для активации иммунной системы; средние (0,8 мкг/мл) – при хронических воспалительных заболеваниях различной этиологии; высокие (2 мкг/мл) – в лечении гнойных процессов заболеваний. Для единого подхода к практике озонотерапии во всем мире существует декларация, принятая членами Международного научного комитета по озонотерапии (ISCO3) в 2010 году с обновлениями в 2015 году [19].
Применение озона в различных областях медицины
Пожалуй, трудно найти ту область медицины, в которой не осуществлялись бы попытки применить озон в качестве средства терапии. Приведем некоторые последние данные.
Доказанной эффективностью обладает использование озонированного масла при лечении опоясывающего лишая [20], атопического дерматита [21] и других кожных заболеваний [22]. Терапия с местным применением O3 уменьшала тяжесть клинических симптомов, сокращала время до выздоровления, потенцировала эффект основной терапии. Подобные положительные характеристики отмечены при использовании озона в стоматологии в ходе большого количества исследований [23–25]. Широко применятся озон в хирургии для дезинфекции ран, а также как дополнительное средство в лечении некоторых заболеваний, например, парапроктита [26]. Есть положительный опыт применения медицинского озона в составе комплексной терапии сахарного диабета, в том числе при беременности [27].
Стоит отметить, что в некоторых исследованиях озонотерапия вызвала ряд побочных эффектов, в том числе симптомы гиперкалиемии при аутогемотерапии [28]. Необходимо учитывать возможные негативные реакции при использовании медицинского озона, соблюдать протоколы по его использованию и осуществлять мониторинг состояния пациента.
Применение озона в акушерстве и гинекологии
Повсеместно, в том числе в нашей стране, есть достаточно накопленный опыт применения озонотерапии в акушерстве и гинекологии. Проведено много исследований, доказывающих эффективность этого метода в лечении и профилактике гинекологических заболеваний. Комплексная терапия с применением O3 снижает длительность антибиотикотерапии и ее дозы, а также количество рецидивов и осложнений [29].
Озонотерапия применяется в лечении кольпитов различной этиологии методом орошения озонированным физиологическим раствором (ОФР) [7]. В лечении атрофических кольпитов ОФР применяется в сочетании с аппликациями озонированным маслом. Фунгицидное действие O3 подтверждено в ходе недавних исследований, где оценивали его эффективность в отношении рецидивирующих вульвовагинитов, вызванных Candida albicans [30]. Было показано, что при использовании О3 методами влагалищных орошений в сочетании с интравагинальным применением озонированного масла и аутогемотерапией озонированной кровью отмечался не только клинически значимый эффект в 85% случаев, но зарегистрировано увеличение иммуноглобулина А (Ig A) и лактобактерий во влагалищном содержимом. В другом исследовании также были получены результаты, свидетельствующие об эффективности озонотерапии в отношении грибов рода Candida, в частности Candida albicans [31]. Озон продемонстрировал способность ингибировать образование зародышевых трубок (их появление – один из видовых идентификационных лабораторных тестов для дрожжеподобных грибов), однако не было получено положительных результатов в отношении формирующихся биопленок даже после увеличения времени экспозиции препарата. Также получены данные об увеличении устойчивости к амфотерицину В после воздействия озона. В то же время на устойчивость к другим фунгицидам, например, флуконазолу он не оказывал влияния – все штаммы были чувствительны к его воздействию.
В ряде исследований показано, что совместное применение озонотерапии с бактериофагами в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы высокоэффективно за счет их потенцирующего действия, поскольку озон не оказывает негативного воздействия на функции бактериофагов [32]. В клинике нашла свое место методика профилактики послеабортных осложнений в виде вагинальных инсуффляций озоно-кислородной смеси на этапе подготовки к медицинскому аборту. Озонотерапия оказала позитивное воздействие на ряд параметров иммунитета влагалища, способствуя увеличению уровней sIgA и лизоцима, являющихся важными антимикробными и противовоспалительными факторами и снижению провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-6. Причем данные эффекты имели пролонгированный характер, что повышает резистентность полового тракта к микробной инвазии. Авторы показали, что при применении озонотерапии на этапе подготовки к медицинскому аборту у больных с бактериальным вагинозом частота этой патологии составляет 2,5%, в случае традиционной профилактики – 10% [33].
В 2017 году было опубликовано исследование по использованию озона в лечении непроходимости маточных труб [34]. Всего в исследовании приняло участие 116 женщин, половине из которых была выполнена гидротубация с применением ОФР, другая половина получала стандартную противовоспалительную и антиадгезионную терапию. Результаты лечения оценивались в течение последующих 6 месяцев. Восстановление проходимости маточных труб было сопоставимо в обеих группах (93,1% (54/58) и 91,4% (53/58) в группе контроля). Тогда как частота наступления беременности (79,3% (46/58) и 60,3% (35/58) соответственно) и частота рецидивов (5,2% (3/58) против 17,2% (10/58) в контрольной группе) статистически значимо отличались.
В другом исследовании приняло участие 400 женщин, у которых был выявлен трубно-перитонеальный фактор бесплодия. При применении озонотерапии методом гидротубации рецидивы отмечались значительно реже в группе лечения, чем в группе контроля (Р<0,01). Частота беременностей в группе с применением озонотерапии в течение 12 месяцев наблюдалась в 50% случаев (против 43% в контрольной группе, Р<0,05) [35]. Таким образом, данный метод достоверно улучшал прогноз в отношении наступления беременности и снижения числа рецидивов после восстановления проходимости маточных труб.
Имеются данные о положительных результатах применения метода озонотерапии в лечении и профилактике привычного невынашивания беременности (ПНБ). Они основаны, как предполагается, на способности озона активировать антиоксидантную защитную систему организма, а также благодаря бактерицидным и вирусолитическим его свойствам, когда ПНБ ассоциировано с герпетической, цитомегаловирусной или хламидийной инфекцией [7, 36]. На основании проведенных клинических исследований было выдвинуто предложение о включении метода внутривенной капельной инфузии ОФР в комплексную терапию угрозы прерывания беременности (в том числе, в первом триместре) у женщин с ПНБ в анамнезе, а также об использовании озонотерапии для профилактики ПНБ вне беременности [36].
Применение озона в терапии преэклампсии у беременных патогенетически оправдано и доказало свою эффективность, что было показано в ряде исследований. В частности, доказана способность озона снижать количество среднемолекулярных олигопептидов в крови – универсальных маркеров эндогенной интоксикации, уменьшая при этом степень катаболических нарушений [37]. При лечении пациенток с плацентарной недостаточностью было установлено, что озонотерапия оказывает влияние на морфофункциональные характеристики плаценты. Под воздействием озона наблюдались рост и дифференциация ее терминальных ворсин, что положительно влияло на гемодинамику и улучшало прогноз заболевания [38]. Более поздние исследования показали, что введение беременным с плацентарной недостаточностью озоно-кислородной смеси активирует аэробный метаболизм и способствует стабилизации клеточных мембран, что улучшает адаптивные возможности организма и модулирует кислородно-транспортную функцию крови [39].
Метод озонотерапии может стать перспективным направлением для комплексной терапии хронического эндометрита и ассоциированной с ним проблемы тонкого эндометрия. Орошения полости матки озонированным раствором в ходе зарубежного проспективного исследования продемонстрировало ряд положительных влияний на эндометрий, в том числе увеличение количества сосудов (0,48±11,38 против 19,12±8,74 контрольной группы, р<0,005), и стромальных клеток (191,30±34,40 против 151,29±29,98, р<0,01) [40]. Требуются дальнейшие исследования этого вопроса с учетом актуальности сегодня проблемы тонкого эндометрия.
Заключение
Анализ современной литературы показал, что озонотерапия является весьма перспективной для лечения многих заболеваний, в том числе гинекологических. Ее можно рассматривать как дополнительный метод, который сумел зарекомендовать себя с положительной стороны. Но многие вопросы применения медицинского озона, его концентрации, методы использования, влияние на рецепторный аппарат эндометрия в гинекологической практике, особенно в репродуктологии, остаются открытыми, что требует дальнейших исследований.
