В настоящее время при неоспоримых успехах акушерско-гинекологической службы в решении медико-социальных проблем снижения материнской и младенческой смертности, искусственных абортов нерешенными остаются вопросы преждевременных родов, мертворождаемости, заболеваемости новорожденных детей. Известно, что нарушение здоровья человека и его репродуктивной функции связаны со множеством факторов, среди которых часто лидируют вирусные инфекции. По данным ВОЗ ежедневно более одного миллиона человек приобретают инфекцию, передаваемую половым путем (ИППП). Более 500 млн человек имеют вирус, вызывающий генитальный герпес, и более 290 млн женщин имеют инфекцию, вызванную вирусом папилломы человека (ВПЧ) [1]. Во многом сложившаяся ситуация объясняется отсутствием в стране системы полового воспитания детей и подростков, поощрением со стороны общества и родителей гражданского брака молодых людей, ранним началом половой жизни, частой сменой половых партнеров, отсутствием элементарных знаний о безопасном сексе и интимной гигиене [2]. Среди значимых генитальных инфекций герпетическая и папилломавирусная являются наиболее распространенными. С ними связаны воспалительные заболевания гениталий, предраковые и раковые процессы, повреждение женских и мужских гамет, патология зачатия, повреждение плаценты и плода и как следствие – репродуктивные потери, перинатальная заболеваемость и смертность [3].
На способность женщины к зачатию чрезвычайно неблагоприятно влияют воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ): даже однократно возникшее воспаление тазовых органов приводит к бесплодию по меньшей мере 8% пациенток (в зависимости от срока начала этиотропного лечения); рецидив заболевания повышает риск инфертильности до 19,5%, третий эпизод — до 40% [4].
В современных условиях существенно изменился спектр этиологических факторов ВЗОМТ с преобладанием вирусов и условных патогенов. По данным ПЦР отделяемого из цервикального канала и полости матки на долю генитального герпеса приходится 33,6%, цитомегаловируса – 17,9%, ВПЧ – 12,2%, уреаплазмы – 14,8%, хламидий – 11,6%, микоплазмы – 9,9% [5].
Известно, что ВЗОМТ лидируют среди причин снижения овариального резерва и развития овариальной дисфункции в связи с нарушением кровообращения, аутоиммунным повреждения тканей, извращением гормонорецепции в тканях яичников [6].
Герпетические вирусы и ВПЧ обнаруживаются при хроническом эндометрите в 50,7% случаев [7].
В работе авторов Г.Т. Cухих, Л.В Ванько сказано: «Персистенция в эндометрии условно-патогенных микроорганизмов и вирусов вызывает активационные процессы в лимфоцитах, которые сопровождаются повышением экспрессии ранних (CD25, CD71) и поздних (HLA-DR, CD95) активационных маркеров и синтеза провоспалительных цитокинов. Это служит препятствием созданию в предимплантационный период локальной иммуносупрессии, необходимой для формирования защитного барьера, что может привести к прерыванию беременности» [8].
Исследования, проведенные в период с 2004 по 2014 год, показали, что у пациенток с хроническим эндометритом почти в 2 раза сократилась частота выявления бактериальных возбудителей (с 71 до 37%), а определение вирусов в качестве этиологических агентов возросло почти на треть. При хроническом эндометрите лидируют онкогенные штаммы ВПЧ, далее идут герпесвирусы (вирус простого герпеса, Herpes zoster и цитомегаловирус), энтеровирусы (Коксаки А и В) и аденовирусы. При этом почти у половины женщин с хроническим эндометритом какой-либо патогенной микрофлоры выявить не удается [9]. ВПЧ 16/18 обнаруживают с высокой частотой (более чем в 5 раз чаще по сравнению со здоровыми) у больных с гиперпластическими процессами эндометрия [10]. При наличии ВПЧ-инфекции риск возникновения и развития предраковых заболеваний шейки матки констатируют у 48,3% пациенток, при герпетической инфекции – у 26,7% [11]. При гиперпластических процессах эндометрия и ПЦР исследовании удаленных препаратов матки ВПЧ выявляют в 24% наблюдений. При наличии ВПЧ в эндометрии у больных в 36% случаев обнаруживалась гиперплазия с атипией и высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия [12].
Определена роль герпетической инфекции и в развитии миомы матки. У 90% женщин с миомой матки обнаруживаются антитела к ВПГ 2-го типа [13]. Известны ВПЧ-ассоциированные заболевания нижнего отдела гениталий с клиническими проявлениями в виде экзофитных кондиллом, CIN и рака шейки матки, либо бессимптомные (выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом, гистологическом исследовании), латентные (ДНК ВПЧ, выявленные молекулярными методами) [14]. ВПЧ – это единственная группа вирусов, для которых доказано индуцирование опухолей у человека в естественных условиях. ВПЧ (онкогенные типы) способствует развитию рака шейки матки в 99,7% случаев, рака вульвы, влагалища, полового члена, предстательной железы, яичка в 10–30%, рака перианальной области в 10–30%, рака гортани и ротовой полости в 10–30% [15]. Имеется связь вирусной инфекции с репродуктивной функцией. Наличие наиболее разнообразной оппортунистической бактериальной и вирусной микрофлоры при трубно-перитонеальном бесплодии установлено в цервикальном канале, в меньшей степени в эндометрии и перитонеальной жидкости. Вирусная и бактериальная моноинфекции превалирует при поражении яичников [16]. Ученые из Бельгии изучили взаимосвязь между цервикальной ВПЧ-инфекцией и исходом беременности после внутриматочной инсеминации (ВМИ). Обследованы 590 женщин (1529 циклов ВМИ) по инфицированию 18 различными типами ВПЧ (6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 67, 68) – ПЦР в мазках из шейки матки. Показатель распространенности цервикальной ВПЧ инфекции на один цикл внутриматочной инсеминации составлял 11%. При ВПЧ-положительном результате вероятность наступления беременности после ВМИ снижалась в 6 раз (1,87% в сравнении с 11,36%), что могло служить свидетельством низкого качества яйцеклетки и зачатия при ВПЧ-инфекции [17].
Отмечено, что субфертильные женщины имеют ВПЧ-индуцированную патологию шейки матки чаще по сравнению с населением в целом (6,1 и 3,9%) [18].
У мужчин наличие ВПЧ и ВПГ в сперме следует рассматривать как фактор риска снижения фертильности или бесплодия. У всех мужчин из пар со спонтанным и привычным невынашиванием беременности обнаруживаются нарушения микробиома урогенитального тракта, в том числе вирусные инфекции – у 100%, среди них вирус генитального герпеса – у 87,1% [19]. Геном ВПГ обнаружен в головках даже подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов [20]. ВПГ оказывает гаметотоксическое воздействие на герминативный эпителий [21]. При инфицированности мужчин вирусом папилломы человека (ВПЧ), а именно при идентификации у них ДНК ВПЧ 16 или ВПЧ-6/11, снижается подвижность сперматозоидов, создаются условия для образования антиспермальных антител. ВПЧ-инфицированная сперма может передавать вирусную ДНК в ооцит, далее в бластоцисту, нарушается инвазия трофобласта, увеличивается риск неразвивающейся беременности [22]. Имеется связь между ВПЧ-инфекцией у мужчин и результатами ВРТ. Потери беременности при ВПЧ-положительном мужчине составляют 66,7%, при ВПЧ отрицательном – 15% [23].
Если связь между ВПЧ-инфекцией и гаметами будет подтверждена, вакцинация обоих супругов может представлять собой надежный вариант для улучшения фертильности. Некоторые пары с «идиопатическим» бесплодием, возможно, связаны с ВПЧ-инфекцией.
Обнаружение вирусной инфекции (ВПГ, ВПЧ) у беременных женщин или их партнеров можно считать риском преждевременных родов, выкидышей и передачи вируса новорожденному. У матерей с генитальными бородавками или интраэпителиальным поражением шейки матки ВПЧ ДНК в плаценте обнаруживался в 24,5% случаев [24]. Роль инфекции в развитии осложнений беременности подтверждают результаты морфологических исследований плаценты. Так, при тяжелой преэклампсии воспаление в форме базального децидуита, виллузита, интервиллузита диагностируется в 98% случаев, в том числе вирусное в 54%. При мертворождаемости инфекция в плаценте цитологически подтверждается в 100% случаев, при этом бактериально-вирусного характера (преимущественно герпетического) – в 52,3% [25, 26].
Таким образом, реабилитация репродуктивного здоровья супружеской пары с вирусной инфекцией генитального тракта в прегравидарной подготовке имеет своей целью прежде всего идентификацию инфекционного агента для эффективного лечения обоих супругов. Приказом МЗ РФ 572 предусмотрено при оказании медицинской помощи женщине с привычным невынашиванием беременности определение IgG, IgM к вирусу простого герпеса 1-го и 2-го типа, цитомегаловирусу, вирусу краснухи, токсоплазме [27]. При подготовке к беременности женщин с частыми рецидивами генитального герпеса обязательна сдача анализов из цервикального канала на наличие вируса простого герпеса [28]. Что касается идентификации ВПЧ, то это исследование регламентировано клиническим протоколом прегравидарной подготовки (ПП) МАРС 2016 г. [4] и предусматривает ВПЧ-тестирование (методом гибридного захвата или методом ПЦР в реальном времени) на онкогенные типы ВПЧ всех пациенток в программе ПП.
Обследование мужчин на ВПГ, ВПЧ следует проводить в случаях наличия в анамнезе супружеской пары репродуктивных потерь, бесплодия, в том числе неудач ЭКО, а также при ВПГ и/или ВПЧ-положительной женщине. Выявление ВПГ во фракции подвижных сперматозоидов указывает на необходимость исследования эякулята на маркеры вирусов герпеса методом ПЦР перед осуществлением вспомогательных репродуктивных технологий в ходе обследования кандидатов на донорство спермы, а также при планировании семьи [29].
При генитальной герпетической инфекции, независимо от уровня поражения репродуктивной системы, показано как проведение базисной (противовирусной) терапии, так и лечение сопутствующих заболеваний.
К базисным видам лечения относят:
- высоко специфические противовирусные препараты – ациклические нуклеозиды, которые блокируют репликацию ВПГ-1 и ВПГ-2 (ацикловир, валацикловир и фамцикловир);
- проведение стимуляции неспецифической резистентности организма в зависимости от показателей иммунного и интерферонового статуса больных;
- местное применение специфических мазей [30].
Валацикловир имеет исключительно высокую биодоступность, превышающую аналогичный параметр ацикловира в 3–5 раз. Валацикловир представляет собой соединение L-валина и ацикловира эфирной связью. Эта особенность позволяет доставлять проацикловир в неизмененном виде в плазму крови. Метаболизируясь в печени гидролазой, валацикловир распадается на валин и ацикловир. Некоторая часть валацикловира гидролизуется в тонком кишечнике с высвобождением активной формы ацикловира. Особенности фармакокинетики данного препарата позволяют назначать его вне зависимости от приема пищи [31].
Доказана высокая эффективность валацикловира в качестве супрессивной терапии генитального герпеса. При сравнении клинической эффективности препаратов было выявлено, что рецидивы после проведенного лечения у пациенток первой группы, принимающих ацикловир, наблюдались в 2,5 раза чаще, чем у женщин второй группы, принимающих валацикловир. 31,8% респондентов, получавших ацикловир по различным причинам, нарушали предписанный режим приема препарата, в группе валацикловира таких было 7,6%. Последние отмечали хорошую переносимость валацикловира и отсутствие побочных эффектов при длительном применении. Частота выявления ВПГ через год в первой группе была почти в 2 раза выше и составила 13,6% против 7,59% во второй группе женщин [32].
В рамках доказательной медицины было проведено крупномасштабное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности профилактической терапии валацикловиром у дискордантных по ВПГ-2 инфекции гетеросексуальных иммунокомпетентных пар. Клинические исследования 1484 пар проводили в соответствии с требованиями доказательной медицины, при этом 743 инфицированных пациента получали валацикловир в дозе 500 мг 1 раз в день, на протяжении 8 месяцев, а 741 пациент – плацебо. Результаты многоцентрового исследования показали, что применение у пациентов валацикловира на 75% снижало вероятность передачи вируса неинфицированному партнеру и развития манифестного генитального герпеса и на 48% – любой формы ВПГ-2 инфекции по сравнению с плацебо. Помимо этого, применение профилактической терапии у инфицированных партнеров позволило снизить число рецидивов в 2 раза [33].
Длительный опыт применения в отечественной и зарубежной клинической практике и доказательные исследования по эффективности и безопасности валацикловира позволяют считать его несомненным лидером среди системных противовирусных препаратов [33, 34]. Препарат обладает высокой противовирусной активностью против ВПГ-1 и ВПГ-2 и может применяться как для лечения рецидива герпеса (эпизодическая терапия), так и для предупреждения рецидивов инфекции (супрессивная терапия). Пролонгированная терапия имеет первостепенное значение как для адекватного контроля рецидивов инфекции, так в качестве профилактики передачи генитального герпеса половым партнерам. Отсутствие рецидивов инфекции на фоне приема препарата способствует существенному снижению психоэмоциональных переживаний по поводу заболевания, психологической реабилитации пациентов и значительному повышению качества жизни [32].
Заключение
Таким образом, ВПЧ и ВПГ-инфекции играют негативную роль в реализации репродуктивной функции в супружеской паре. В связи с этим необходимо проводить обследование на ВПЧ, ВПГ обоих супругов на этапе прегравидарной подготовки. При выявлении вирусных агентов следует назначить этиотропное лечение, что в будущем является основой формирования благоприятных условий у ВПГ-инфицированных пар для развития, сохранения и вынашивания беременности.
Доказана эффективность и безопасность применения валацикловира в качестве противовирусной терапии ВПГ.
