Хромосомный мозаицизм эмбрионов человека: вариант нормального развития или патология?
Савостина Г.В., Тимофеева А.В., Екимов А.Н., Перминова С.Г., Назаренко Т.А.
Цель: Анализ современных данных о хромосомном мозаицизме эмбрионов человека, механизмах его формирования и клинической значимости в контексте вспомогательных репродуктивных технологий.
Материалы и методы: Проведен систематический обзор литературы, включающий анализ результатов преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А), данных секвенирования отдельных клеток эмбрионов и исходов криопротоколов с переносом мозаичных эмбрионов.
Результаты: Современные методы диагностики выявляют хромосомный мозаицизм в широких пределах в зависимости от применяемых технологий и критериев интерпретации. Секвенирование отдельных клеток демонстрирует высокую распространенность мозаицизма в эмбрионах человека со средней долей анеуплоидных клеток 25%. Механизмы самокоррекции включают селективный апоптоз анеуплоидных клеток, контролируемый костным морфогенетическим белком (BMP4), преимущественное деление эуплоидных клеток и замедление пролиферации анеуплоидных бластомеров. Метаанализ 1106 криоциклов показал отсутствие существенных различий в репродуктивных исходах при уровне мозаицизма менее 50%. Сегментарные хромосомные нарушения ассоциированы с более благоприятными исходами, по сравнению с числовыми аномалиями. Пренатальная диагностика подтверждает нормальный фетальный кариотип в 86% случаев после переноса мозаичных эмбрионов.
Заключение: Результаты исследований указывают на недостаточную диагностическую значимость однократной биопсии трофэктодермы для оценки хромосомного статуса всего эмбриона. Высокая частота мозаицизма и способность эмбриона к самокоррекции позволяют рассматривать определенный уровень хромосомного мозаицизма, как вариант нормального эмбрионального развития, что обосновывает пересмотр критериев отбора эмбрионов для переноса в сторону большей толерантности к низкоуровневому мозаицизму.
Вклад авторов: Савостина Г.В. – анализ данных, составление текста рукописи; Тимофеева А.В., Екимов А.Н. – редактирование рукописи, критический анализ статьи; Назаренко Т.А., Перминова С.Г. – редактирование текста, финальное утверждение рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке Минздрава России в рамках проведения государственного задания 125022002648-0 на тему: «Оценка плоидности клеток бластоцисты и ее имплантационного потенциала по уровню внеклеточных piwiРНК в среде культивирования».
Для цитирования: Савостина Г.В., Тимофеева А.В., Екимов А.Н., Перминова С.Г., Назаренко Т.А. Хромосомный мозаицизм эмбрионов человека: вариант нормального развития или патология?
Акушерство и гинекология. 2025; 9: 30-38
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.157
Ключевые слова
Список литературы
- Boklage C.E. Survival probability of human conceptions from fertilization to term. Int. J. Fertil. 1990; 35(2): 75, 79-94.
- Cram D.S., Leigh D., Handyside A., Rechitsky L., Xu K., Harton G. et al. PGDIS position statement on the transfer of mosaic embryos 2019. Reprod. Biomed. Online. 2019; 39(S.1): e1-e4. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.06.012
- Vera-Rodríguez M., Michel C.-E., Mercader A., Bladon A.J., Rodrigo L., Kokocinski F. et al. Distribution patterns of segmental aneuploidies in human blastocysts identified by next-generation sequencing. Fertil. Steril. 2016; 105(4): 1047-55. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.12.022
- Rodrigo L., Clemente-Ciscar M., Campos-Galindo I., Peinado V., Simón C., Rubio C. Characteristics of the IVF cycle that contribute to the incidence of mosaicism. Genes (Basel). 2020; 11(10): 1151. https://dx.doi.org/10.3390/genes11101151
- Schmitz J., Watrin E., Lénárt P., Mechtler K., Peters J.M. Sororin is required for stable binding of cohesin to chromatin and for sister chromatid cohesion in interphase. Curr. Biol. 2007; 17(7): 630-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2007.02.029
- Kitajima T.S., Kawashima S.A., Watanabe Y. The conserved kinetochore protein shugoshin protects centromeric cohesion during meiosis. Nature. 2004; 427(6974): 510-7. https://dx.doi.org/10.1038/nature02312
- Webster A., Schuh M. Mechanisms of aneuploidy in human eggs. Trends Cell Biol. 2017; 27(1): 55-68. https://dx.doi.org/10.1016/j.tcb.2016.09.002
- Смирнова А.А., Зыряева Н.А., Аншина М.Б. Возрастные изменения и риск хромосомных аномалий в ооцитах человека (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019; 25(2): 16-26.
- Harris K., Fitzgerald O., Paul R.C., Macaldowie A., Lee E., Chambers G.M. Assisted reproductive technology in Australia and New Zealand 2014. Sydney: National Perinatal Epidemiology and Statistics Unit, the University of New South Wales; 2016. 85 p. Available at: https://www.unsw.edu.au/content/dam/pdfs/medicine-health/npesu/research-reports/2023-12-npesu/2024-01-Assisted-reproductive-technology-in-Australia-and-New-Zealand-2014.pdf
- Moghadam A.R.E., Moghadam M.T., Hemadi M., Saki G. Oocyte quality and aging. JBRA Assist. Reprod. 2022; 26(1): 105-22. https://dx.doi.org/10.5935/1518-0557.20210026
- Bolton H., Graham S.J.L., Van der Aa N., Kumar P., Theunis K., Fernandez Gallardo E. et al. Mouse model of chromosome mosaicism reveals lineage-specific depletion of aneuploid cells and normal developmental potential. Nat. Commun. 2016; 7: 11165. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms11165
- Yang M., Rito T., Metzger J., Naftaly J., Soman R., Hu J. et al. Depletion of aneuploid cells in human embryos and gastruloids. Nat. Cell Biol. 2021; 23(4): 314-21. https://dx.doi.org/10.1038/s41556-021-00660-7
- Taylor T.H., Gitlin S.A., Patrick J.L., Crain J.L., Wilson J.M., Griffin D.K. The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(4): 571-81. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmu016
- Harton G.L., Cinnioglu C., Fiorentino F. Current experience concerning mosaic embryos diagnosed during preimplantation genetic screening. Fertil. Steril. 2017; 107(5): 1113-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.03.016
- Kahraman S., Cetinkaya M., Yuksel B., Yesil M., Cetinkaya C.P. Birth of a baby with mosaicism resulting from a known mosaic embryo transfer: a case report. Hum. Reprod. 2020; 35(3): 727-33. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dez309
- Maxwell S.M., Colls P., Hodes-Wertz B., McCulloh D.H., McCaffrey C., Wells D. et al. Why do euploid embryos miscarry? A case-control study comparing the rate of aneuploidy within presumed euploid embryos that resulted in miscarriage or live birth using next-generation sequencing. Fertil. Steril. 2016; 106(6): 1414-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.08.017
- Capalbo A., Poli M., Rienzi L., Girardi L., Patassini C., Fabiani M. et al. Mosaic human preimplantation embryos and their developmental potential in a prospective, non-selection clinical trial. Am. J. Hum. Genet. 2021; 108(12): 2238-47. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.002
- Popovic M., Dheedene A., Christodoulou C., Taelman J., Dhaenens L., Van Nieuwerburgh F. et al. Chromosomal mosaicism in human blastocysts: the ultimate challenge of preimplantation genetic testing? Hum. Reprod. 2018; 33(7): 1342-54. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dey106
- Viotti M., Victor A.R., Barnes F.L., Zouves C.G., Besser A.G., Grifo J.A. et al. Using outcome data from one thousand mosaic embryo transfers to formulate an embryo ranking system for clinical use. Fertil. Steril. 2021; 115(5): 1212-24. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.11.041
- Макарова Н.П., Екимов А.Н., Кулакова Е.В., Драпкина Ю.С., Сысоева А.П., Краснова Н.А., Калинина Е.А. Особенности мозаицизма у эмбрионов человека в программах лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2021; 7: 144-51.
- Zhang L., Wei D., Zhu Y., Gao Y., Yan J., Chen Z.J. Rates of live birth after mosaic embryo transfer compared with euploid embryo transfer. J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(2): 165-72. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-018-1322-2
- Girardi L., Figliuzzi M., Poli M., Serdarogullari M., Patassini C., Caroselli S. et al. The use of copy number loads to designate mosaicism in blastocyst stage PGT-A cycles: fewer is better. Hum. Reprod. 2023; 38(5): 981-91. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dead049
- Zhai F., Kong S., Song S., Guo Q., Ding L., Zhang J. et al. Human embryos harbor complex mosaicism with broad presence of aneuploid cells during early development. Cell Discov. 2024; 10(1): 98. https://dx.doi.org/10.1038/s41421-024-00719-3
- Starostik M.R., Sosina O.A., McCoy R.C. Single-cell analysis of human embryos reveals diverse patterns of aneuploidy and mosaicism. Genome Res. 2020; 30(6): 814-25. https://dx.doi.org/10.1101/gr.262774.120
- Zhou F., Wang R., Yuan P., Ren Y., Mao Y., Li R. et al. Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation. Nature. 2019; 572(7771): 660-4. https://dx.doi.org/10.1038/s41586-019-1500-0
- Sheltzer J.M., Torres E.M., Dunham M.J., Amon A. Transcriptional consequences of aneuploidy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109(31): 12644-9. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1209227109
- Greco E., Minasi M.G., Fiorentino F. Healthy babies after intrauterine transfer of mosaic aneuploid blastocysts. N. Engl. J. Med. 2015; 373(21): 2089-90. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1500421
- Capalbo A., Poli M., Rienzi L., Girardi L., Patassini C., Fabiani M. Mosiac preimplantation embryos and their developmental potential in a prospective, non-selection clinical trial. Am. J. Hum. Genet. 2021; 108(12): 2238-47. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.002
- Rosenbluth E.M., Shelton D.N., Wells L.M., Sparks A.E.T., Van Voorhis B.J. Human embryos secrete microRNAs into culture media--a potential biomarker for implantation. Fertil. Steril. 2014; 101(5): 1493-500. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.01.058
- Timofeeva A.V., Fedorov I.S., Shamina M.A., Chagovets V.V., Makarova N.P., Kalinina E.A. et al. Clinical relevance of secreted small noncoding RNAs in an embryo implantation potential prediction at morula and blastocyst development stages. Life (Basel). 2021; 11(12): 1328. https://dx.doi.org/10.3390/life11121328
- Coll L., Parriego M., Palacios G., Garcia S., Boada M., Coroleu B. et al. Do reproductive history and information given through genetic counselling influence patients' decisions on mosaic embryo transfer? Prenat. Diagn. 2022; 42(13): 1674-82. https://dx.doi.org/10.1002/pd.6267
- Grati F.R., Gallazzi G., Branca L., Maggi F., Simoni G., Yaron Y. An evidence-based scoring system for prioritizing mosaic aneuploid embryos following preimplantation genetic screening. Reprod. Biomed. Online. 2018; 36(4): 442-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.01.005
- Zhang Y.X., Chen J.J., Nabu S., Yeung Q.S.Y., Li Y., Tan J.H. et al. The pregnancy outcome of mosaic embryo transfer: a prospective multicenter study and meta-analysis. Genes (Basel). 2020; 11(9): 973. https://dx.doi.org/10.3390/genes11090973
- Mourad A., Antaki R., Bissonnette F., Baini O.A., Saadeh B., Jamal W. Evidence-based clinical prioritization of embryos with mosaic results: a systematic review and meta-analysis. J. Assist. Reprod. Genet. 2021; 38(11): 2849-60. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-021-02279-6
- Ma Y., Liu L.-W., Liu Y., Shi G., Ai X., Hou W. et al. Which type of chromosomal mosaicism is compatible for embryo transfer: a systematical review and meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2022; 306(6): 1901-11. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-022-06511-6
- Hong Y.M., Kim S.H., Park H.J., Ryu H.M., Cha D.H., Kim M.Y. et al. Prenatal ultrasound findings and chromosomal outcomes of pregnancies with mosaic embryo transfer. Diagnostics (Basel). 2024; 14(24): 2795. https://dx.doi.org/10.3390/diagnostics14242795
- Wang Y., Wang Z., Wu X., Ling X., Zhang J., Liu M. Clinical outcomes of subtypes of mosaic single aneuploid embryos after preimplantation genetic testing for aneuploidy. J. Assist. Reprod. Genet. 2023; 40(3): 639-52. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-023-02728-9
- Hallisey S.M., Koniares K., Taggar A., Godiwala P.N., Grow D.R. Assessing patient compliance with recommended prenatal testing and identifying pregnancy and neonatal outcomes after mosaic embryo transfer. Fertil. Steril. 2022; 118(4): e355. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.09.166
- Abhari S., Kawwass J.F. Pregnancy and neonatal outcomes after transfer of mosaic embryos: a review. J. Clin. Med. 2021; 10(7): 1369. https://dx.doi.org/10.3390/jcm10071369
- Franasiak J.M. Mosaic embryo transfer: a cautionary tale. F. S. Rep. 2022; 3(3): 179-80. https://dx.doi.org/10.1016/j.xfre.2022.07.005
- Huang K.L., Tsai C.C., Cheng H.H., Huang Y.J., Lai Y.J., Wu C.H. et al. Whether to transfer mosaic embryos: a cytogenetic view of true mosaicism by amniocentesis. Reprod. Biomed. Online. 2021; 42(6): 1146-54. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2021.03.003
Поступила 18.06.2025
Принята в печать 13.08.2025
Об авторах / Для корреспонденции
Савостина Гузель Венеровнa, акушер-гинеколог научно-клинического отделения ВРТ им. Ф. Паулсена, м.н.с. лаборатории прикладной транскриптомики отдела системной биологии в репродукции, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(925)633-35-16,g_savostina@oparina4.ru, https://orcid.org/0009-0006-8294-011X
Тимофеева Анжелика Владимировна, к.б.н., заведующая лабораторией прикладной транскриптомики отдела системной биологии в репродукции Института трансляционной медицины, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, a_timofeeva@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0003-2324-9653
Екимов Алексей Николаевич, к.м.н., руководитель лаборатории преимплантационного генетического тестирования и генетической диагностики, НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, a_ekimov@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-5029-0462
Перминова Светлана Григорьевна, д.м.н., профессор, в.н.с. научно-клинического отделения вспомогательных репродуктивных технологий им. Ф. Паулсена,
НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, s_perminova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-4438-1354
Назаренко Татьяна Алексеевна, д.м.н., профессор, руководитель института репродукции, заведующая отделением вспомогательных репродуктивных технологий, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, t_nazarenko@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-5823-1667
Автор, ответственный за переписку: Гузель Венеровна Савостина, g_savostina@oparina4.ru