Понимание роли андрогенов в процессе созревания фолликулов и индукиии овуляции в последнее время претерпело значительные изменения. Согласно общепринятой концепции, андрогены оказывают негативное действие на фолликулогенез [2, 13, 42. 44]. Ярким примером этого отрицательного воздействия является формирование ановуляторных циклов и низкое качество яйцеклетки, что характерно да я гиперандрогенных женшин при синдроме поликистозных яичников[40].
Научные исследования последних лет убедительно демонстрируют существенный вклад андрогенов в процесс фолликулогенеза, что доказано в исследованиях на животных in vivo в биопробах культуры фолликула и при изучении молекулярно-генетических изменений андрогеновых рецепторов. Андрогены секретируются в текаклетках преантральных и антральных фолликулов, их биосинтез осуществляется под воздействием лютеинизирующего гормона и обеспечивается 6 ферментными системами, необходимыми для конверсии холестерина в тестостерон. Транспорт к клеткам-мишеням осуществляется в комплексе с протеин связывающими белками. Диссоциируя от белка носителя, свободные андрогены проникают в клетку, где связываются с андрогеновым рецептором и осуществляют как геномное, так и негеномное воздействие [35].
Являясь предшественниками биосинтеза эстрогенов, андрогены крайне важны для осуществления репродуктивной функции и поддержания гормонального гомеостаза у женщин в различные возрастные периоды [46].
Контроль созревания фолликулов осуществляется гонадотропинами, в то время как андрогены
отвечают за процесс рекрута (отбора) из примордиального пула преантральных фолликулов.
Таким образом, в ближайшем будущем андрогены смогут в отличие от гонадотропинов стать представителями нового класса препаратов для стимуляиии овуляции, оказывающих влияние на более
ранние стадии созревания фолликулов |20|. До настоящего времени РОД (Food and Drags
administrasion) не разрешает использование андрогенных препаратов у женщин, в связи с чем
идет интенсивный поиск гормональных средств. обладающих андрогеноподобным действием [26].
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) — эндогенный стероидный гормон, вырабатываемый сетчатой зоной коры надпочечников и текаклетками яичников. Он является важным звеном в продукции тестостерона, эстрадиола и андростендиона. В последние годы появились доказательства того, что ДГЭА является единственным источником половых стероидов у женщин в пре- и постменопаузальном периодах. Возрастным снижением его уровня можно объяснить развитие различных симптомов дефицита половых гормонов [31], что требует его введения извне для поддержания необходимой концентрации в сыворотке крови и исчезновения симптомов стероидного дефицита [9,25,27.28].
На сегодняшний день в литературе имеется множество противоречивых исследований с разной
степенью доказательности по клиническому применению андрогенов в репродуктологии [20].
В 1980 г. впервые было высказано предположение о трансформации ДГЭА под действием
ферментов в андрогены или эстрогены в периферических тканях мишенях |30, 32]. В 1988 г. Фернанд Лабри обосновал принцип интракринной регуляции, при которой ДГЭА. образующийся в надпочечниках и попадающий в кровоток, достигает периферических тканей, в которых он
трансформируется (внутри самой клетки) с помощью соответствующих ферментативных систем
в биологически активные стероидные гормоны тестостерон и/или эстрадиол, которые, не покидая клетки, осуществляют присущие им биологические воздействия. Этот механизм позволяет внутриклеточно поддерживать биологически активный уровень эстрогенов или андрогенов в
типоспецифических тканях, в то время как в крови уровень стероидов остается крайне низким, таким
образом, исключается негативное их влияние на типонеспецифические ткани.
В возрасте после 27 лет начинается физиологическое старение яичников и снижение продукции
тестостерона, при этом к 45—50 годам его уровень составляет 50% от исходного (за счет истощения
фолликулярного пула). После 30 лет наработка андрогенов из ДГЭА снижается более плавно и к
50 годам уменьшается только на 13% по отношению к пиковому уровню [34|.
Существует точка зрения, что в постменопаузе и при преждевременной недостаточности яичников
(ПНЯ) все андрогены и эстрогены образуются из ДГЭА, уровень которого снижается на 60% от исходного и далее с годами прогрессивно падает до минимальных концентраций, за счет чего во
многом развиваются симптомы дефицита половых гормонов.
Для поддержки интракринного механизма наработки тестостерона и эстрадиола необходимо проведение заместительной терапии препаратом ДГЭА, который способствует исчезновению
симптомов гормонального дефицита [33].
Таким образом, на смену традиционной заместительной гормональной терапии для восполнения
дефицита половых стероидов [ 1 ] у больных ПНЯ приходит инновационный метод лечения, основанный на использовании ДГЭА. Целесообразность проведения подобного вида заместительной терапии диктуется соображениями безопасности, так как восполнение дефицита стероидов необходимо проводить до среднего возраста наступления физиологической менопаузы, то есть около 20 лет [45]. Согласно последним научным исследованиям, на фоне длительного лечения препаратом не
отмечено передозировки и развития побочных эффектов, что объясняется наличием механизма "самозащиты" за счет быстрого насыщения локальных ферментных систем, трансформирующих ДГЭА в половые стероиды [29|.
В 2003 г. Т. Simoncini и А. R. Genazzani доказали геномные и негеномные эффекты ДГЭА [44]. Механизм восстановления ритма менструаций на фоне приема ДГЭА связан с увеличением концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 фолликулярного происхождения, что опосредованно стимулирует воздействие гонадотропинов на растущие фолликулы, подавляя процесс их преждевременной атрезии. В ряде экспериментальных работ показано иммунологическое воздействие ДГЭА на яичник, а именно изменение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов в ткани яичников, за счет чего увеличивается темп роста первичных фолликулов [43]. Luchetti и соавт. [36| и 5апйег и соавт. [41]продемонстрировали увеличение в сыворотке крови фактора некроза опухоли-а на основании чего они сделали вывод о благоприятном воздействии андрогенов у женщин с высоким риском формирования аутоиммунных процессов.
Имеющиеся в литературе данные указывают на то, что ДГЭА способствует рекруту фолликулов за счет подавления процесса апоптоза, улучшает качество ооцитов и эмбрионов, повышает уровень спонтанной и индуцированной беременности у женщин с уменьшенным резервом яичников, снижает частоту самопроизвольных выкидышей, регулируя процессы мейоза в яйцеклетках. Эффект от приема ДГЭА усиливается в зависимости от продолжительности его приема, достигая пика на 4—5-ом мес, то есть сроке, соответствующем инициации одного полного цикла рекрута и созревания фолликулов [5].
Выше представленное теоретическое обоснование целесообразности и эффективности использования ДГЭА подтверждается многими клиническими исследованиями. С 2004 г. в США начато использование ДГЭА у женщин старше 42 лет со сниженным овариальным резервом, а также у пациенток в программах ЭКО в случае неудачных попыток или получении менее 4 ооцитов. С 2007 г. препарат стали назначать пациенткам в возрасте старше 40 лет независимо от гормональных показателей, в то время как в возрасте до 40 лет он оставался препаратом выбора при повышенном уровне фолликулостимулирующего гормона и «бедном» ответе яичников [39]. Кассой и соавт. провели исследование по использованию ДГЭА у пациенток со сниженным овариальным резервом. Авторы показали повышение уровня и н сули но подобного фактора роста- 1 во время приема ДГЭА, а также повышение чувствительности к гонадотропинам у пациенток с "бедным" ответом, что увеличило число полученных ооцитов в циклах стимуляций [10].
В 2005 г. Барад и соавт. сделали вывод, что долгосрочное использование андрогенов в будущем
явится основой для разработки новых методотерапии для пациенток со сниженным овариальным резервом. Так, в цикле ЭКО до приема ДГЭА у пациентки был получен один ооцит. К девятому мес приема ДГЭА было получено 17 ооцитов (16 эмбрионов), при этом дозу гонадотропинов для стимуляции овуляции пришлось значительно уменьшить из-за риска возможной гиперстимуляции яичников [6].
В настоящее время примерно одна треть всех центров ЭКО мира используют добавки ДГЭА у женщин со сниженным овариальным резервом. В 2006 г. та же группа исследователей в парном анализе, сравнивая циклы до и после использования ДГЭА у 25 пациенток со сниженным овариальным резервом, подтвердили значительный рост числа полученных ооцитов и эмбрионов. Они также продемонстрировали значительное улучшение их качества [4]. В дальнейшем в когорте пациенток из 89 женщин с "бедным" овариальным ответом в программе ЭКО до проведения повторного длинного протокола назначали ДГЭА в дозе 75 мг/сут. Контрольную группу составила 101 пациентка. При этом было отмечено достоверное повышение частоты наступления беременности (28,1 против 10,9%;р<0,05) [5].
В 2007 г. сначала в небольшом пилотном, а затем в исследовании с большим числом пациенток
Глейчер и соавт. в циклах ЭКО при проведении предимплантационного скрининга было продемонстрировало обнаружение, по крайней мере, одного эуплоидного эмбриона у 1003= пациенток, пролеченных ДГЭА, и только у 53% из группы контроля (/КО,05) [16]. Частота потери беременности после использования ДГЭА сократилась на 50—80% по сравнению с частотой выкидышей
по национальному реестру в программах ЭКО в США [38] и в среднем составила 15,1%, что соответствует частоте самопроизвольных выкидышей в популяции здоровых фертильных женщин детородного возраста. При этом авторы показали, что эффект ДГЭА более выражен у пациенток старше 35 лет.
В 2010 г. израильская группа исследователей завершила проспективное рандомизированное
исследование по использованию ДГЭА у пациенток со сниженным овариальным резервом. У пациенток, получающих ДГЭА, отмечено лучшее качество эмбрионов (p=0,04),а также значительное повышение частоты живорождения на фоне длительного приема препарата (23,1 против 4,0%;p=0,05) [49].
В 2009 г. греческие ученые L. Mamas и E. Mamas опубликовали данные о первом успешном опыте преодоления бесплодия у женщин с ПНЯ при применении ДГЭА [37]. Пяти пациенткам с ПНЯ в возрасте от 35 до 40 лет и продолжительностью вторичной аменореи от 6 до 12 мес при сывороточных уровнях фолликулостимулирующего гормона >30 МЕ/л назначали монотерапию ДГЭА по 50—75 мг/сут в течение 2—6 мес в зависимости от клинического эффекта. У всех пациенток было отмечено достоверное снижение уровня фолликулостимулирующего гормона (до 12,0—18,9 мМЕ/мл), восстановление менструаций и последующее наступление беременности. На момент публикации одна беременность закончилась рождением здорового ребенка, вторая прервалась самопроизвольно на сроке 7 нед, а три другие продолжали развиваться (11 — 27 нед). Безусловно, крайне малое число пациенток и отсутствие контрольной группы требует дополнительных исследований.
В работе Глейчера показано спонтанное наступление беременности у 38-летней женщины с ПНЯ
после 4 мес приема ДГЭА [18]. В 2009 г. Р. Барад и соавт. показали, что эффект ДГЭА выше у пациенток с преждевременным старением яичников, чем у женщин с возрастным истощением фолликулярного аппарата [7]. В 2010 г. опубликованы данные о наступлении беременности у 30 женщин с ПНЯ с крайне низким уровнем антимюллерового гормона (АМГ) на фоне приема ДГЭА [18].
В связи с тем что АМГ является всего лишь маркером функционального овариального резерва и его низки и уровень не исключает наличия определенного количества примордиальных фолликулов
(наступление естественной менопаузы соотносится с наличием 1000 примордиальных фолликулов
в яичниках) наступление беременности на фоне ДГЭА вполне объяснимо [12, 14, 19, 24, 48]. На
основании ряда работ Глейчер и соавт. сделали заключение, что применение ДГЭА приводит к
повышению частоты наступления беременности, живорождению [19, 21], низкой частоте самопроизвольного выкидыша [15], снижению анеуплоидии эмбрионов у пациенток с выраженным сни-
жением овариального резерва (АМГ<0,3 нг/мл) [18].
Согласно существующей в настоящее время теории, женщины рождаются с определенным пожизненным фолликулярным/ооцитарным пулом, при этом ооциты «стареют» с возрастом, что приводит к постепенному снижению их качества. Данный процесс необратим и приводит к увеличению частоты анеуплоидии, снижению частоты имплантации эмбриона [8, 11, 14]. Таким образом, старение яйцеклеток является основной причиной старения яичников [3, Н]. Однако существующая концепция старения яйцеклеток не объясняет, почему после использования ДГЭА снижается частота выкидышей и возрастает живорождение у пациенток со сниженным резервом [18]. При отсутствии здоровых и генетически полноценных яйцеклеток эти результаты не были бы возможны.
Глейчер и соавт. предположили, что ооциты, заключенные в нерекрутированные первичные фолликулы не стареют. Только вступив в рекрут и начав созревание они приобретают риск «потери
качества» в случае созревания в среде с низким качеством. Так как качество этой среды ухудшается с возрастом, образуется все больше поврежденных ооцитов.
Ходжес и другие почти 10 лет назад показали, что внутрифолликулярная среда влияет на процессы сегрегации во время мейоза, что приводит к увеличению анеуплоидии в пожилом возрасте [23]. Новая концепция старения яичниковых сред, а не яйцеклеток, предлагает значительные терапевтические возможности, что позволит успешно лечить бесплодие в позднем репродуктивном периоде [22].
Таким образом, анеуплоидия может представлять собой результат обратимого дефицита ДГЭА.
На основании вышеизложенного эффекты ДГЭА становятся вполне понятными. Использование
ДГЭА у женщин с ПНЯ является, безусловно, новым, перспективным методом лечения, требующим дальнейшего всестороннего анализа и накопления фактических данных.
