Моносомия 21 в абортном материале: описание клинического наблюдения и анализ литературы

Волков А.Н., Бабарыкина Т.А., Рытенкова О.И., Ларионов А.В.

1 ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России; 2 ГАУЗ Кемеровская областная клиническая больница, Кемерово, Россия; 3 ФГБОУ ВО Кемеровский государственный университет, Россия
Актуальность. Хромосомные аномалии являются ведущей причиной неразвивающейся беременности. Многочисленные цитогенетические исследования показали, что преобладающим типом генетических нарушений у абортусов являются трисомии и полиплоидии. Потери хромосом, по опыту многих исследований, касаются, главным образом, Х-хромосомы. Моносомии аутосом у абортусов считаются уникальным событием, их качественный спектр и частота ранее систематически не изучались.
Описание клинического наблюдения. Выполнен цитогенетический анализ клеток ворсин хориона, полученного при искусственном прерывании неразвивающейся беременности у женщины 39 лет. Все проанализированные клетки хориона абортуса имели моносомный по 21 хромосоме кариотип. Возможность обнаружения данной аномалии у эмбрионов при неразвивающейся беременности подтверждена ранее описанными случаями.
Заключение. Моносомия 21, по крайней мере, в некоторых случаях совместима с эмбриональным развитием вплоть до 8 недель беременности и более. Однако, как правило, и полная форма моносомии, и ее мозаичные варианты приводят к внутриутробной гибели эмбриона в первом триместре беременности. Частота аномалии у абортусов обычно не превышает 0,8% всех образцов с хромосомными нарушениями.

Ключевые слова

неразвивающаяся беременность
цитогенетический анализ
моносомия 21

Хромосомные аномалии являются ведущей причиной неразвивающейся беременности. По разным данным, до 70% образцов биоптатов, полученных от спонтанных абортусов, содержат в клетках численные и структурные аномалии хромосом [1, 2]. В настоящее время эти нарушения признаются спорадическим событием, то есть происходят случайно и очевидным образом не связаны с какими-либо внешними обстоятельствами и воздействиями [3]. Подобный «генетический сброс» может не повториться в дальнейшем и в большинстве случаев не свидетельствует о наличии акушерско-гинекологической патологии у женщины. Учитывая это, очевидной становится высокая диагностическая ценность проведения цитогенетического анализа абортного материала при потере беременности.

Многочисленные независимые цитогенетические исследования показали, что преобладающим типом генетических нарушений у абортусов являются трисомии, связанные с увеличением числа отдельных хромосом, и полиплоидии, при которых происходит кратное увеличение числа хромосомных наборов кариотипа. Гораздо реже встречаются структурные перестройки хромосом [1–3]. Наконец, потери хромосом (моносомии), по опыту многих исследований, могут касаться только Х-хромосомы [2, 3]. Моносомии аутосом у абортусов считаются уникальным событием, их качественный спектр и частота ранее систематически не изучались.

Цель исследования – проанализировать клиническое наблюдение моносомии 21, обнаруженной в абортном материале при неразвивающейся беременности, в свете литературных данных о цитогенетических особенностях спонтанных абортусов.

Описание клинического наблюдения

Исследовали образцы хориона, полученные при искусственном прерывании неразвивающейся беременности у женщины 39 лет. Беременность 7-я по счету. Две предыдущие беременности завершились родами. Кроме того, в анамнезе 2 медицинских аборта и 2 замершие беременности. Согласно данным ультразвукового исследования возраст эмбриона на момент прекращения развития составил 8 недель.

Биоматериал, помещенный в физиологический раствор с гепарином, был доставлен в цитогенетическую лабораторию медико-генетической консультации ГАУЗ КОКБ (г. Кемерово). Все дальнейшие манипуляции, вплоть до приготовления цитогенетических препаратов, осуществляли согласно действующим правилам. Готовили «прямые» препараты метафазных хромосом без предварительного культивирования тканей [3]. Цитогенетический анализ дифференциально GTG-окрашенных хромосом выполняли в соответствии с требованиями ISCN [4].

Мы проводили цитогенетический анализ в общей сложности 32 клеток, из них 20 имели кариотип 45,XX,-21 (рисунок). Остальные клетки имели неполный хромосомный набор (40–44 хромосомы), что обычно не позволяет учитывать их при цитогенетическом анализе. Однако все они характеризовались отсутствием одной 21-й хромосомы, что не может считаться случайным. На основании проведенного анализа было сформулировано заключение о полной форме моносомии 21 анализируемого образца.

Обсуждение

Поскольку ткани хориона формируются из внезародышевых клеток трофобласта, закономерным является вопрос, можно ли отнести данную цитогенетическую находку к собственно эмбриональным тканям? Ранее неоднократно описаны случаи нормального кариотипа эмбриона при наличии хромосомных аномалий в клетках хориона и плаценты. При этом часто имеет место тканевой мозаицизм, при котором только часть клеток несет хромосомную аномалию [5]. Более того, известны случаи рождения детей с хромосомным мозаицизмом, при котором в организме выявлены клональные линии клеток с моносомией 21 [6–8].

Для ответа на поставленный вопрос в идеале необходим цитогенетический анализ собственно эмбриональных клеток, которые в нашем случае были недоступны. С другой стороны, для подтверждения или исключения тканевого мозаицизма необходимо увеличение числа изученных клеток. Согласно существующим требованиям для получения точного представления о кариотипе минимальное число проанализированных клеток должно составлять 11–15. Такой объем исследования позволяет исключить хромосомный мозаицизм с вероятностью более 95% [3].

Обнаружение моносомии 21 во всех изученных клетках хориона позволяет сделать вывод, что вне зависимости от локализации аномалии (только в клетках хориона или также и в тканях эмбриона), она оказалась достаточной причиной для прекращения развития беременности. Для подтверждения данного вывода нами проведен анализ ранее описанных случаев моносомии 21 у абортусов (таблица). Следует отметить, что в большинстве исследований, как и в нашем случае, в качестве основного материала для цитогенетического анализа использованы клетки хориона и плаценты, что оставляет открытым вопрос о наличии аномалии у самого эмбриона.

Как удалось установить, моносомии аутосом у абортусов являются редким явлением. Их суммарная доля в общем спектре хромосомных нарушений, как правило, не превышает 1%. В учтенных исследованиях среди моносомных кариотипов в аномалии были вовлечены следующие аутосомы: 4, 13, 15, 16, 21 и 22 [1, 9–16]. Максимальной частотой характеризовалась моносомия 21, составляя в большинстве случаев не более 0,8% всех аномальных кариотипов [1, 9–14]. Лишь в двух исследованиях эта величина превышала 2%, что можно объяснить статистическими причинами, связанными с небольшим объемом представленных выборок [15, 16]. Неоднократно выявлялась моносомия 22, а моносомии с участием прочих аутосом являются исключительным явлением и встречаются в единичных случаях. Как видно, наряду с полными формами аутосомных моносомий, в тканях спонтанных абортусов могут быть обнаружены мозаичные варианты моносомий с кариотипом 45,XX,-21/46,XX или 45,XY,-21/46,XY [12, 14].

Низкая частота аутосомных моносомий и, в частности, моносомии 21 у спонтанных абортусов может объясняться как статистическими факторами, так и иметь физиологическое обоснование. Отсутствие одной из аутосом (в отличие от Х-хромосомы) может оказаться летальным и привести к остановке развития беременности в ранние сроки до появления возможности цитогенетического анализа абортного материала. В таком случае срок беременности при моносомии 21 у эмбриона должен в среднем быть меньше, чем в общей выборке.

Обстоятельное изучение данной закономерности невозможно ввиду малого объема имеющихся данных. Для анализа доступны лишь единичные наблюдения. Так, в изученном нами случае установленный срок беременности на момент прекращения развития эмбриона составил 8 недель. В исследовании О.Г. Чиряевой и соавт. эмбрион развивался до 9 недель при среднем сроке замирания беременности в выборке – 7,6±2,29 недель [1]. Ранее также сообщалось о возможности развития плода при моносомии 21 вплоть до 13 недель [17].

M.A. Mori и соавт. (2004) детально описали случай полной моносомии 21 у ребенка, родившегося в сроке 32 недели. Кариотип новорожденного был установлен на основании цитогенетического анализа с использованием 1000 лимфоцитов крови, а также клеток почки и фибробластов кожи. Пренатально были отмечены микроцефалия, грубая задержка внутриутробного развития, гипотония. Ребенок родился с множественными врожденными пороками развития и дисморфиями. После гибели новорожденного в первый же день жизни аутопсия позволила выявить микроцефалию в сочетании с голопрозэнцефалией и полимикрогирией, скелетные аномалии, врожденные пороки сердца, агенезию правой почки [18].

Тем не менее, в большинстве случаев как полная форма моносомии 21, так и ее различные мозаичные варианты приводят к ранней внутриутробной гибели эмбриона [5, 9–16]. Вероятно, этот факт определяет низкую частоту встречаемости данной хромосомной аномалии у абортусов.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение и анализ литературы позволяют заключить, что моносомия 21, по крайней мере, в некоторых случаях совместима с эмбриональным развитием вплоть до 8 недель беременности и более. Однако, как правило, и полная форма моносомии, и ее мозаичные варианты приводят к внутриутробной гибели эмбриона в первом триместре беременности. Частота аномалии у абортусов обычно не превышает 0,8% всех образцов с хромосомными нарушениями.

Список литературы

  1. Чиряева О.Г., Петрова Л.И., Садик Н.А., Дудкина В.С., Пендина А.А., Федорова И.Д., Кузнецова Т.В., Баранов В.С. Цитогенетический анализ хориона при неразвивающейся беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2007; 56(1): 35-45.
  2. Philipp T., Philipp K., Reiner A., Beer F., Kalousek D.K. Embryoscopic and cytogenetic analysis of 233 missed abortions: factors involved in the pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum. Reprod. 2003; 18(8): 1724-32.
  3. Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека. СПб.: Издательство Н-Л; 2007.
  4. Shaffer L.J., McGowan-Jordan J., Schmid M. ISCN 2013: an international system for human cytogenetic nomenclature. Basel: Karger; 2013. 140p.
  5. Lebedev I. Mosaic aneuploidy in early fetal losses. Cytogenet. Genome Res. 2011; 133(2-4): 169-83.
  6. Nguyen H.P., Riess A., Krüger M., Bauer P., Singer S., Schneider M. et al. Mosaic trisomy 21/monosomy 21 in a living female infant. Cytogenet. Genome Res. 2009; 125(1): 26-32.
  7. Toral-Lopez J., Gonzalez-Huerta L.M., Cuevas-Covarrubias S.A. Complete monosomy mosaic of chromosome 21: case report and review of literature. Gene. 2012; 510(2): 175-9.
  8. Burgess T., Downie L., Pertile M.D., Francis D., Glass M., Nouri S., Pszczola R. Monosomy 21 seen in live born is unlikely to represent true monosomy 21: a case report and review of the literature. Case Rep. Genet. 2014; 2014: 965401.
  9. Sahoo T., Dzidic N., Strecker M.N., Commander S., Travis M.K., Doherty C. et al. Comprehensive genetic analysis of pregnancy loss by chromosomal microarrays: outcomes, benefits, and challenges. Genet. Med. 2017; 19(1): 83-9.
  10. Shearer B.M., Thorland E.C., Carlson A.W., Jalal S.M., Ketterling R.P. Reflex fluorescent in situ hybridization testing for unsuccessful product of conception cultures: a retrospective analysis of 5555 samples attempted by conventional cytogenetics and fluorescent in situ hybridization. Genet. Med. 2011; 13(6): 545-52.
  11. Jia C.W., Wang L., Lan Y.L., Song R., Zhou L.Y., Yu L. et al. Aneuploidy in early miscarriage and its related factors. Chin. Med. J. 2015; 128(20): 2772-6.
  12. Jenderny J. Chromosome aberrations in a large series of spontaneous miscarriages in the German population and review of the literature. Mol. Cytogenet. 2014; 7: 38.
  13. Grande M., Borrel A., Garcia-Posada R., Borobio V., Muñoz M., Creus M. et al. The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage. Hum. Reprod. 2012; 27(10): 3109-17.
  14. Dória S., Carvalho F., Ramalho C., Lima V., Francisco T., Machado A.P. et al. An efficient protocol for the detection of chromosomal abnormalities in spontaneous miscarriages or foetal deaths. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2009; 147(2): 144-50.
  15. An N., Li L.L., Zhang X.Y., Sun W.T., Liu M.H., Liu R.Z. Result and pedigree analysis of spontaneously abortion villus chromosome detecting by FISH. Genet. Mol. Res. 2015; 14(4): 16662-6.
  16. Gao J., Liu C., Yao F., Hao N., Zhou J., Zhou Q. et al. Array-based comparative genomic hybridization is more informative than conventional karyotyping and fluorescence in situ hybridization in the analysis of first-trimester spontaneous abortion. Mol. Cytogenet. 2012; 5(1): 33.
  17. Joosten A.M., De Vos S., Van Opstal D., Brandenburg H., Gaillard J.L., Vermeij-Keers C. Full monosomy 21, prenatally diagnosed by fluorescent in situ hybridization. Prenat. Diagn. 1997; 17(3): 271-5.
  18. Mori M.A., Lapunzina P., Delicado A., Núñez G., Rodríguez J.I., de Torres M.L. et al. A prenatally diagnosed patient with full monosomy 21: ultrasound, cytogenetic, clinical, molecular, and necropsy findings. Am. J. Med. Genet. A. 2004; 127A(1): 69-73.

Поступила 02.10.2017

Принята в печать 27.10.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Волков Алексей Николаевич, к.б.н., с.н.с. центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО КемГМУ.
Адрес: 650029, Россия, Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а. E-mail: volkov_alex@rambler.ru
Бабарыкина Татьяна Андреевна, лабораторный техник, медико-генетическая консультация ГАУЗ КОКБ.
Адрес: 650000, Россия, Кемерово, пр. Октябрьский, д. 22а
Рытенкова Оксана Ивановна, врач – лабораторный генетик, медико-генетическая консультация ГАУЗ КОКБ.
Адрес: 650000, Россия, Кемерово, пр. Октябрьский, д. 22а
Ларионов Алексей Викторович, к.б.н., ассистент кафедры генетики ФГБОУ ВО КемГУ.
Адрес: 650043, Россия, Кемерово, ул. Красная, д. 6

Для цитирования: Волков А.Н., Бабарыкина Т.А., Рытенкова О.И., Ларионов А.В. Моносомия 21 в абортном материале: описание клинического наблюдения и анализ литературы. Акушерство и гинекология. 2018; 9: 176-80.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.176-180

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.