Суставная боль может являться одним из симптомов возрастного дефицита эстрогенов и в ряде случаев (по данным исследований, до 20%) быть преобладающим симптомом климактерического синдрома [1]. С наступлением периода постменопаузы боль и скованность в суставах встречаются достоверно чаще, чем в пременопаузе [2, 3]. Наиболее частым воспалительным заболеванием суставов является подагра – системное аутовоспалительное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [4]. Накопление кристаллов МУН происходит, когда уровень сывороточной мочевой кислоты (МК) превышает «порог насыщения», составляющий более 404 мкмоль/л (>6,8 мг/дл) при физиологической температуре [5, 6]. В ходе многовекового опыта лечения больных с подагрой отмечено, что данным заболеванием страдают преимущественно мужчины, однако с возрастом это соотношение имеет тенденцию к уравниванию. Согласно результатам исследования NHANES, распространенность подагры среди взрослых женщин США возросла до 2%, а общее число женщин, имеющих данное заболевание, составило 2,2 млн [7].
Клиническая картина и течение подагры у женщин также имеет свои особенности. Так, например, сывороточный уровень МК, необходимый для развития подагры, у женщин ниже чем у мужчин, но и степень пошагового повышения риска развития подагры по мере нарастания ГУ у них ниже [8]. Существуют данные, что у женщин развитию подагры чаще предшествует прием диуретиков, они реже и в меньшем количестве принимают алкоголь [9] [10], кроме того достоверно чаще встречается артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), болезни периферических сосудов, сахарный диабет 2 типа (СД2), поражение почек [11, 12]. По результатам исследования De Souza A. семейный анамнез подагры имел место у 40,7% женщин и у 25,8% мужчин (р=0,226) [13]. Пременопаузальное начало подагры отмечалось только у 8 женщин (29,6%). При этом 7 из 8 пациенток с дебютом в пременопаузе имели предрасполагающие факторы к развитию ГУ, такие как прием диуретиков, хроническая болезнь почек (ХБП) и терапия циклоспорином. Учитывая, что у женщин, больных подагрой раньше развивается хронический артрит, чаще выявляется тофусная форма заболевания, определяется большее число пораженных суставов, возможно предполагать, что подагра у них протекает тяжелее.
Согласно результатам отечественных ретроспективных исследований, среди 51 женщин с подагрой средний возраст дебюта составил 46,9±11,1 лет, у 30 (59%) женщин на момент обращения находились в периоде постменопаузы. У 26 (51%) пациенток подагра развилась после наступления менопаузы. Промежуток от наступления менопаузы до развития первого приступа подагрического артрита составил 4,4 [2,7;6,1] года, а при менопаузе до 45 лет – 3,7 [2,3;6,0] лет [9, 12].
Имеющиеся данные об ассоциации подагры с периодом постменопаузы, а также частое ее сочетание с другими компонентами метаболического синдрома актуализирует вопрос о возможном наличии дополнительных положительных эффектов менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин в период пери- и постменопаузы на ГУ и подагру.
Влияние эстрогенов на пуриновый обмен
Отмечено колебание уровня МК в зависимости от фазы менструального цикла: в фолликулярную фазу концентрация МК выше чем в лютеиновую. Кроме того, высокий уровень МК коррелирует с повышенной вероятностью ановуляции [14]. Структурно МК является производным пурина, а пурины могут ингибировать созревание ооцитов [15, 16].
Дефицит эстрогенов обуславливает не только нарушения пуринового обмена. Согласно исследованиям, остеоартрит более распространен у женщин, чем у мужчин с подагрой, что можно объяснить большим возрастом женщин в начале заболевания. Lally E. et al. обнаружили корреляцию между узловой формой остеоартрита и подагрическим артритом на межфаланговых суставах и/или тофусами у женщин и возрастом [8]. Частота начала пременопаузальной подагры варьирует от 8,6 до 25% от общего числа случаев у женщин [17–19]. Уровень МК существенно повышается у женщин в постменопаузе, практически сразу приближаясь к средним показателям у мужчин.
ГУ может способствовать возникновению инсулинорезистентности, окислительного стресса, системного воспаления и метаболического синдрома, а не быть просто их маркером, путем развития эндотелиальной дисфункции и снижения биодоступности оксида азота [20], тогда как лечение аллопуринолом может улучшить функцию эндотелия у пациентов с ГУ [21]. Данный патогенетический механизм имеет особо важное значение ввиду высокой частоты развития СД2 у женщин в постменопаузе [22].
Применение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин в постменопаузе способствовать снижению МК. Существует ряд работ, посвященных влиянию МГТ на уровень МК. Simon J.A. et al. обнаружили, что независимо от исходного уровня сыворотки МК комбинированная МГТ (0,625 мг/сут конъюгированного эквинного эстрогена (КЭЭ) в сочетании с 2,5 мг/сут медроксипрогестерона ацетата (МПА)) в течение 1 года приводила к снижению уровня сыворотки МК в среднем на 0,20 мг/дл и снижению риска развития ИБС [23].
В исследовании Sumino H. et al. проведено сравнение концентрации МК у 61 женщины в постменопаузе исследовательской группы (15 из них имели ГУ) и у 24 женщин группы контроля (в том числе 7 с ГУ). В группе контроля женщины не получали МГТ. Исследование МК проводили исходно и через 3, 6, 9 и 12 месяцев приема КЭЭ 0,625 мг/сут и МПА 2,5 мг/сут. Ни одна из женщин не принимала препараты, влияющие на пуриновый обмен. Порог, определяемый как ГУ, в данном исследовании составлял 0,327 ммоль/л [24]. По результатам отмечено значимое (р<0,01) снижение средней концентрации МК в сыворотке крови в течение уже через 3 месяца применения МГТ у женщин в постменопаузе с ГУ, и данное уменьшение значимо отличалось от исходного через 6 и 12 месяцев применения. Однако, группа с исходно нормальной концентрацией МК не показала значительных изменений в течение 12 месяцев МГТ.
Наиболее крупным исследованием в отношении влияния МГТ на уровень МК была работа A.E. Hak и H.K. Choi на основе национальной репрезентативной выборки из 7531 женщин США без подагры (средний возраст 46 лет) в Третьем национальном исследовании здоровья и питания (Third National Health and Nutrition Examination Survey [NHANES III]) [25].
Участницы были разделены на 3 группы: пременопауза, хирургическая менопауза (оба яичника были удалены хирургическим путем до прекращения менструации) или естественная менопауза (не менее 12 месяцев с момента последней менструации. На основании статуса использования МГТ женщины были разделены на группы получающих МГТ, ранее получавших и никогда не получавших; учитывались диета, прием диуретиков, а также препаратов, влияющих на обмен МК.
Отмечена более высокая исходная концентрация МК у женщин в постменопаузе. После поправки на другие факторы риска развития ГУ (диету, возраст, ожирение, употребление алкоголя, почечную функцию, АГ и прием диуретиков) уровень МК в сыворотке у женщин с естественной менопаузой и хирургической менопаузой был выше, чем у женщин в пременопаузе, на 0,34 мг/дл (95% ДИ 0,19–0,49) и 0,36 мг/дл (95% ДИ 0,14–0,57) соответственно.
Среди женщин, которые имели естественную менопаузу и никогда не использовали МГТ, уровень МК в сыворотке был выше у тех, кто был в возрасте до 40 лет в постменопаузе, чем у женщин, которые были в возрасте 60 лет и старше (многофакторная разница 0,50 мг/дл [95% ДИ 0,09–0,90]).
Использование МГТ в постменопаузе на момент исследования было ассоциировано с более низким уровнем МК в сыворотке крови в сравнении с никогда не получавшими МГТ (многофакторная разница 0,24 мг/дл [95% ДИ 0,11–0,36]). Однако, в данном исследовании не наблюдалось дальнейшего снижения МК при увеличении продолжительности текущего использования МГТ в постменопаузе более одного года. Кроме того, отмечалось достоверное увеличение уровня МК у женщин начиная с возрастной группы 50–59 лет в сравнении с предыдущими возрастными интервалами, и этот рост сохранялся до самой высокой возрастной категории: 70 лет и старше. Увеличение было значительно ослаблено после поправки на менопаузальный статус, но оставалось достоверным. Это позволяет предположить, что менопауза объясняет значительную часть, но не все причины возрастного увеличения МК среди женщин. Другими причинами могут быть снижение рСКФ, использование диуретиков и АГ.
Сильными сторонами данного исследования являлись его тщательная методология и оценка, oграничением – поперечный характер. Кроме того, увеличение МК, ассоциированное с наступлением менопаузы, и эффект МГТ были невелики и имеют ограниченную клиническую значимость.
Предполагается, что биологическим механизмом, лежащим в основе взаимосвязи между менопаузой, действием эстрогенов, использованием МГТ и уровнем МК в сыворотке является ингибирующее влияние эстрогенов на реабсорбцию МК в почечных канальцах [8, 24]. Кроме того, дефицит эстрогенов способствует развитию таких метаболических нарушений как абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность и дислипидемия, которые являются факторами риска повышения уровня МК, а также увеличивают синтез провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли α [26].
Влияние эстрогенов на развитие подагры
Последующая работа A.E. Hak и H.K. Choi [27] на основе Исследования здоровья медсестер (The Nurses’ Health Study) США в возрасте 30–55 лет [28] была посвящена оценке связи между менопаузой, возрастом ее наступления, использованием МГТ в постменопаузе и риском развития подагры среди 92 535 женщин без подагры в начале исследования. За 16 лет наблюдения было зарегистрировано 1703 случая подагры. Показатель заболеваемости подагрой увеличился от 0,6 на 1000 человеко-лет у женщин <45 лет до 2,5 у женщин ≥75 лет (p<0,001).
Наступление менопаузы было ассоциировано с более высоким риском развития подагры (скорректированный по возрасту ОР 1,33 [95% ДИ 1,08–1,63]. После поправки на другие факторы (включая индекс массы тела, использование диуретиков, АГ, курение и употребление алкоголя, мяса, морепродуктов, молочных продуктов, кофе, фруктозы, витамина С) ОР несколько снизился – 1,26 [95% ДИ 1,03–1,55]. Среди женщин с естественной менопаузой до 45 лет ОР подагры по сравнению с женщинами с возрастом менопаузы 50–54 года составил 1,62 [95% ДИ 1,12–2,33]. Кроме того, ОР был выше при хирургической менопаузе (1,37 [95% ДИ 1,10–1,69]), чем при естественной (1,17 [95% ДИ 0,95–1,45]), что вероятно обусловлено внезапной и стремительной потерей выработки овариальных гормонов [29].
Скорректированный ОР подагры среди женщин, получавших МГТ (монотерапию эстрогеном или в комбинации с прогестином) в сравнении с женщинами в постменопаузе, никогда не использовавшими МГТ составил 0,82 (95% ДИ 0,70–0,96). Результаты значимо не отличались для монотерапии эстрогеном (n=238, ОР с поправкой на несколько переменных 0,86; 95% ДИ 0,72–1,02) и комбинированной МГТ (n=73, ОР 0,74; 95% ДИ 0,57–0,96).
Вероятно, результаты исследования, могут быть экстраполированы на население США в целом. Другим ограничением данного исследования является то, что пациентки самостоятельно сообщали о диагнозе, и не предоставляли медицинскую документацию о заболевании.
На сегодняшний день наиболее обширным исследованием о влиянии МГТ на риск развития подагры является работа S.G. Bruderer et al. [30]. В данном исследовании проведен ретроспективный популяционный анализ «случай–контроль» среди 13 489 женщин в возрасте 45 лет и старше, у которых впервые была диагностирована подагра, с использованием базы данных исследований клинической практики в Великобритании (CPRD) [31]. Средний возраст на дату индекса (момент установки диагноза подагры) составлял 70 лет. Из исследования были исключены все женщины, наблюдавшиеся менее 3 лет до даты индекса. Достоверность диагноза подагры в CPRD была подтверждена в исследовании C.R. Meier et al. [32].
В соответствии с давностью получения последнего рецепта на МГТ от лечащего врача, участницы были классифицированы на использующих МГТ (последний рецепт, заканчивающийся <90 дней до дебюта подагры), использовавших ранее (последний рецепт, заканчивающийся за 90 дней до дебюта подагры) и никогда не использовавших. Ограничение 90 дней обусловлено максимальной продолжительностью действия рецепта в Великобритании. Кроме того, получавшие МГТ были разделены в зависимости от продолжительности ее применения с указанием количества назначений (1–9, 10–19, 20 назначений) до даты дебюта, а также в зависимости от применения на 3 группы: получавшие монотерапию эстрогенами, женщин с комбинированной (эстроген+гестаген) МГТ и не получавшие МГТ, а также в зависимости от пути введения препарата (трансдермальный, пероральный, интравагинальный).
По сравнению с отсутствием анамнеза приема МГТ, текущее использование эстроген-гестагеновой МГТ (скорректированное отношение шансов (ОШ) 0,72; 95% ДИ 0,59–0,88), но не монотерапии эстрогенами (скорректированное ОШ 1,21; 95% ДИ 0,98–1,48) было связано со снижением риска развития подагры. Риск развития подагры существенно не изменился с увеличением количества рецептов (длительности приема) для любого вида МГТ. Отмечено снижение риска развития подагры у женщин, получавших комбинированную МГТ без почечной недостаточности по сравнению с никогда не использовавшими МГТ (скорректированное ОШ 0,71; 95% ДИ 0,57–0,87), тогда как такой ассоциации не было у женщин с ХБП (скорректированное ОШ 0,99; 95% ДИ 0,53–1,86). В анализе, стратифицированном по АГ, текущее использование комбинированной МГТ было связано с более выраженным защитным эффектом (скорректированное ОШ 0,62; 95% ДИ, 0,44–0,87) на женщин с АГ, тогда как ассоциация была ближе к нулю в случаях и контролях без АГ (0,80; 95% ДИ 0,63–1,02). Вышеуказанные особенности могут быть обусловлены снижением эффективности эстрогенов в отношении уровня МК при прогрессировании ХБП, основным патогенетическим компонентом которой является нарушение функции канальцев, а в случае с АГ – дополнительным положительным влиянием эстрогенов на эндотелий и вазодилатирующим эффектом.
Постоянное применение комбинаций норэтистерона ацетата и эстрогена (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,70–0,94), медроксипрогестерона ацетата и эстрогена (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,54–0,87), а также тиболона (ОШ 0,77; 95% ДИ 0,63–0,95) было связано с достоверным снижением риска развития подагры по сравнению с никогда не использовавшими эти препараты, в то время как не было получено достоверного уменьшения риска комбинированной МГТ, содержащей дидрогестерон, норгестрел и левоноргестрел. Текущее применение пероральной комбинированной МГТ, но не препаратов с другими путями введения, было ассоциировано с достоверным снижением риска подагры (скорректированное ОШ 0,69; 95% ДИ 0,56–0,86).
В отличии от исследований A.E. Hak и H.K Choi, в данной работе рассматриваются различные способы введения МГТ, ретроспективно изучен риск развития подагры в зависимости от гестагенного компонента, а также раздельно рассмотрена монотерапия эстрогенами и комбинированная эстроген-гестагенная МГТ.
Одним из современных исследований является работа J.E. Jung et al., где было также изучено влияние различных препаратов МГТ на уровень МК [33]. В период с 2005 по 2015 гг. в исследование было включено 130 женщин без подагры в возрасте 40–50 лет в постменопаузе. Из них 13 получали монотерапию эстрогенами, 33 – комбинированную МГТ и 28 – тиболон. 56 женщин не получали МГТ и составили контрольную группу. Соответствующие схемы лечения: эстрадиол по 1 мг/сут; дроспиренон по 2 мг/сут и эстрадиол по 1,03 мг/сут; и тиболон по 2,5 мг/сут. Проводилось исследование МК до начала терапии и на фоне ее приема (измерения производились через различные интервалы).
Изменение уровня МК в сыворотке крови составило: +0,82±0,35 мг/дл – в группе монотерапии эстрогенами; -0,38±0,29 мг/дл – в группе комбинированной МГТ; +0,24±0,26 мг/дл – в группе тиболона и +0,87±0,27 мг/дл – в группе без МГТ. В данном исследовании в рамках комбинированной терапии использован прогестаген дроспиренон, который не показал достоверного снижения риска развития подагры в исследовании S.G. Bruderer et al. [30].
Исследование S.G. Bruderer et al. [30] показывает, что прогестагенный компонент также может влиять на развитие подагры. Отмечено, что прогестагены также могут стимулировать почечный клиренс МК [34]. В настоящее время при назначении комбинированной МГТ предпочтительно использование препаратов с метаболически нейтральными гестагенами, такими как дидрогестерон и дроспиренон. Однако, вероятно, результатов предыдущих исследований для указания предпочтения данных препаратов недостаточно и вопрос влияния отдельных прогестагенов на уровень МК требует дальнейшего изучения [35].
В основе снижения риска развития подагры при применении МГТ может лежать противовоспалительный эффект эстрогенов, а также положительное влияние на липидный и углеводный обмен, протективный эффект в отношении висцерального ожирения. Вероятно, высокий уровень эстрогенов препятствует развитию подагры у женщин даже с асимптоматической ГУ. В фармакологических дозах 17β-эстрадиол показал in vitro противовоспалительное действие и защитную роль от литического воздействия МУН на лизосомы полиморфноядерных лейкоцитов – основных клеток, реализующих подагрическое воспаление [36–38].
Заключение
Наступление менопаузы сопровождается увеличением риска развития ГУ и подагры, в особенности при хирургической менопаузе, что может быть обусловлено стремительным развитием недостаточности женских половых гормонов. В целом результаты исследований говорят о том, что применение МГТ способно приводить к снижению уровня МК и риска развития подагры. Однако, снижение продукции эстрогенов и гестагенов лишь частично объясняют повышение риска развития ГУ и подагры, существенный склад, вероятно, вносит коморбидная патология, прием диуретиков и низких доз ацетилсалициловой кислоты. Протективный эффект в отношении подагры вероятно обусловлен не только эстрогенным, но и гестагенным компонентном МГТ. Эффективность в отношении профилактики нарушений пуринового обмена достигается в течение первого года и в дальнейшем не увеличивается.
В вышеприведенных исследованиях не сообщалось об изучении влияния различной дозировки эстрогенного компонента МГТ (стандартная, низкодозированная или ультранизкодозированная) на риск развития ГУ и подагры. Не было так же изучено влияние МГТ, назначенной уже после развития подагры. Не проведено исследований эффективности МГТ в зависимости от возраста наступления менархе, наличия периодов аменореи.
Перспективным может быть изучение влияния МГТ на частоты развития и течение приступов подагрического артрита, а также на содержание провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина-1, который играет основную роль в развитии острого подагрического воспаления.
