Вульгарные угри – хроническое воспалительное заболевание сальных желез, при котором на коже, преимущественно области лица, груди и спины наблюдается образование комедонов и воспалительных элементов в виде папул, пустул, узлов и кистозных элементов. Угревая болезнь различной степени тяжести отмечается у 60–80% девушек в возрасте от 12 до 24 лет, в репродуктивном периоде высыпные элементы персистируют у 10% женщин [1–3].
В последнее время наблюдается тенденция к увеличению числа больных, у которых дебют угревых высыпаний приходится на возраст 25 лет и старше (acne tarda), при этом 20% женщин, имеющих поздние угри, отмечают регулярное появление папул и пустул в нижней трети лица за 2–5 дней до начала менструации, которые регрессируют в начале следующего менструального цикла. Однако нередко папулезные, папулопустулезные и узловато-кистозные элементы существуют постоянно, а перед менструацией лишьувеличивается их число. Поздние угри часто сочетаются с мелазмой, розацеа, себореей, гирсутизмом и алопецией. Сохранение или дебют угревых высыпаний после окончания пубертатного периода оказывает значительное влияние на психо-эмоциональную сферу, социальный статус и общественную адаптацию женщины, что обусловливает необходимость разработки эффективных средств и схем лечения данного заболевания [1, 2].В основе патогенеза вульгарных угрей лежат четыре фактора: гиперпродукция кожного сала гиперплазированными сальными железами, фолликулярный гиперкератоз, размножение микроорганизмов (преимущественно Рropionibacterium acnes), воспалительные процессы внутри и в окружности сальных желез. У 50% женщин, страдающих угревой болезнью, имеет место относительная или абсолютная гиперандрогенемия. Андрогены приводят не только к повышению продукции кожного сала, но и к активации процессов десквамации клеток фолликулярного эпителия, что является механизмом формирования комедонов. Пусковым моментом может являться как непосредственное повышение содержания андрогенов в организме, так и повышенная чувствительность к ним клеток сальных желез. Тестостерон, взаимодействуя с рецептором мембраны себоцита, при участии фермента 5-альфаредуктазы преобразуется в активный метаболит – дигидротестостерон, который увеличивает продукцию секрета. Данный факт определяет целесообразность обследования пациенток с угревой сыпью эндокринологом и гинекологом для выявления причины и источника гиперандрогенемии [1, 4].
При выборе алгоритма терапии угревой сыпи учитываются данные анамнеза и клинические проявления: локализация, количество и тип высыпаний. Основными группами препаратов являются себостатические, антибактериальные, противовоспалительные, а также средства, устраняющие фолликулярный гиперкератоз. Наружная терапия (топические ретиноиды, антимикробные препараты, топические антибиотики) назначается пациенткам независимо от степени тяжести заболевания. Угри тяжелой степени, гиперандрогенемия, психосоциальная дезадаптация и неэффективность наружной терапии являются показаниями для назначения системной терапии (системных ретиноидов, антибактериальных препаратов, глюкокортикостероидов, гормональных препаратов с антиандрогенным эффектом) [1, 3, 4].
Наиболее распространенной тактикой в системной терапии вульгарных угрей является применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) [5]. Препараты данной группы снижают секрецию андрогенов яичниками, оказывая таким образом, положительное влияние на угревую сыпь и себорею. Кроме того, этинилэстрадиол вызывает повышение синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), который уменьшает свободную фракцию андрогенов в плазме крови. Наибольшей антиандрогенной активностью обладает комбинированный оральный контрацептив, содержащий ципротерона ацетат, который является прогестагеном, производным 17-альфа гидроксипрогестерона. Он угнетает образование комплекса дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами в клетках-мишенях. Его антиандрогенная активность обусловлена следующими механизмами: торможением формирования ядерного андроген-рецепторного комплекса, конкурентным замещением андрогенов на уровне специфических цитозол-рецепторов, прямым торможением секреции андрогенов половыми железами за счет его антигонадотропных свойств. Однако при применении некоторых КГК выраженность угревой сыпи не только не уменьшается, но может даже усугубляться. Как известно, подавляющее большинство КГК в качестве гестагенного компонента содержат левоноргестрел, дезогестрел, норгестимат, гестоден. Каждый из этих гестагенов обладает прогестагенной, андрогенной и антиэстрогенной активностью той или иной степени, что может вызывать побочные эффекты, связанные с взаимодействием гестагена с андрогеновыми рецепторами сальных желез и волосяных фолликулов [6]. Некоторые гестагены обладают способностью блокировать вызываемое этинилэстрадиолом повышение ГСПС. Кроме того, антиминералкортикоидная активность эндогенного прогестерона отсутствует у наиболее распространенных на сегодняшний день синтетических гестагенов – производных 19-нортестостерона и 17α-гидроксипрогестерона, что обусловливает развитие побочных эффектов, связанных с задержкой жидкости в организме (увеличение массы тела, мастодиния, пастозность). Дроспиренон обладает выраженной антиандрогенной и антиальдостероновой активностью. Этот прогестаген входит в состав комбинированного орального контрацептива мидиана (Gedeon Richter, Венгрия), представляющего комби- нацию 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. Дроспиренон является производным 17-альфа- спиролактона, что обусловливает наличие у него как антиандрогенной, так и антиминералкортикоидной активности, характерной для эндогенного прогестерона, но отсутствующей у других синтетических гестагенов. Влияние препарата на ренин-ангиотензин- альдостероновую систему препятствует задержке жидкости в организме женщины. Антиандрогенная активность дроспиренона выражена в 5–10 раз сильнее, чем у прогестерона, но несколько ниже, чем у ципротерона ацетата [7]. Дроспиренон в отличие от других гестагенов не снижает уровень ГСПС. Кроме того, он блокирует рецепторы к андрогенам и снижает секреторную активность сальных желез.
Целью нашего исследования было изучение эффективности препарата, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, в комплексной терапии угревой болезни у женщин репродуктивного возраста.
Материал и методы исследования
Критерии включения пациенток в исследование:
• наличие угревой сыпи различной степени тяжести;
• возраст больных от 17 до 40 лет;
• письменное согласие женщин на участие в исследовании.
Критерии исключения пациенток из исследования:
• беременность, грудное вскармливание;
• послеродовой период;
• курение;
• мигрень;
• наличие в анамнезе тромбофлебита, тромбоза глубоких вен нижних конечностей, легочной эмболии, цереброваскулярных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний;
• сахарный диабет;
• психические заболевания;
• эндометриоз, миома матки
• иные состояния здоровья, препятствующие участию в исследовании;
• использование гормональных препаратов в течение последних 3 месяцев.
В нашем исследовании приняли участие 47 пациенток в возрасте от 17 до 38 лет с диагнозом угре- вой болезни легкой (I–II) и средней (III) степеней тяжести. У всех больных была папулопустулезная форма угревой сыпи.
Степень тяжести угревой болезни определяли в соответствии с рекомендациями G. Plewing [8], а форму угревой болезни – по модифицированной Экспертным советом Российского общества дерматовенерологов классификации G. Plewing (см. таблицу).
Таблица. Степень тяжести угревой сыпи (G. Plewing, 2000).
На этапе обследования у всех пациенток определяли степень салоотделения кожи с помощью себометра (Sebum Pad Probe, Германия) и микробную обсемененность кожи в стандартных зонах (нос, щеки, лоб, подбородок). Все больные самостоятельно заполняли анкеты для определения дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) и для оценки психологического и социального состояния женщин с вульгарными угрями (Assessment of Psychological and Social Effect of Acne – APSEA).
Для изучения микробиоценоза кожи лица использовали бактериологический метод исследования клинического материала, полученного с поверхности кожи (зоны подбородка, лба и щек) путем смы- вов-соскобов. Выделенные микроорганизмы идентифицировали, согласно классификации Bergey (2004) [9]. Кроме того, проводили бактериологическое исследование кала на дисбактериоз.
Всем женщинам проведено гормональное обследование c помощью иммуноферментного метода (ранняя фолликулярная фаза: ФСГ, ЛГ, свободный тестостерон, дигидроэпиандростерона-сульфат – ДЭА-С, 17-гидроксипрогестерон, дигидротестостерон; 20–22-й день цикла: пролактин, прогестерон), выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза, во время которого определяли размеры матки, особенности структуры миометрия, толщину и структуру эндометрия, размеры яичников и признаки их функциональной активности (состояние фолликулярного аппарата, наличие желтого тела).
После получения данных обследования все пациентки были случайным образом разделены на две группы. Основную группу составили 27 женщин, которым кроме наружной терапии угревой сыпи, а также препаратов, нормализующих функцию гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта, назначали комбинированный гормональный контрацептив мидиану по стандартной контрацептивной схеме в течение 6 мес. Группу сравнения составили 20 больных, которым проводили местное лечение угревой болезни, а также назначали препараты, нормализующие функцию гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов [10], наружная терапия угревой болезни назначается всем больным независимо от степени тяжести заболевания. В настоящем исследовании для лечения угрей применяли 0,1% адапален и 1% клиндамицин гель (клензит с) или адапален 0,1% гель (дифферин). Гель клензит с назначали пациенткам с преобладанием папулопустулезных элементов акне 1 раз в сут на ночь тонким слоем на участки кожи с элементами акне, исключая периоральную и периорбитальную области на срок 2–4 нед. Дифферин гель назначали ежедневно на ночь в течение 3 мес, далее 2–3 раза в нед в качестве поддерживающей терапии. Базовый уход за кожей включал косметические наружные средства, оказывающие воздействие на патогенетические механизмы развития угревой болезни (себиум, керакнил, эффаклар, клинанс, исеак и др.). При отсутствии пустулезных элементов пациенткам проводили ультразвуковой пилинг лица 1–2 раза в нед в количестве 6–8 процедур (с использованием аппарата Super Sonic Spatula New edition, фирма Sonic Cheng, Тайвань), ультрафонофорез (с использованием аппарата Super Sonic Spatula New edition, фирма Sonic Cheng, Тайвань) с себорегулирующими препаратами (стабилизирующим концентратом Natura Bisse), дарсонвализацию, поверхностный (25–50% гликолевой кислоты) и срединный (10–20% салициловой кислоты) пилинги 1–2 раза в мес.
Для улучшения эвакуационной функции желчного пузыря и нормализации реологических свойств желчи назначали экстракт артишока в течение 2–3 нед. Пациентки с дисбактериозом кишечника получали терапию эубиотиками.
Контрольное обследование проводили через 3 и 6 мес после начала терапии.
Результаты исследования и обсуждение
При анализе анамнестических данных, у всех обследованных женщин в пубертатном возрасте имели место юношеские угри (acne juvenilis). Однако у большей части пациенток (39 человек) угри сохранялись и после 16 лет (acne adultorum). Лечение у врача-дерматолога в прошлом получали лишь 18 из 47 пациенток, все они отмечали резистентность к наружной терапии или временное улучшение состо яния кожи лица.
По результатам проведенной себометрии, все больные имели себорею кожи (у 59,6% пациенток показатели себометра колебались от 61 до 65 единиц, у 40,4% – от 66 до 69 единиц).
На фоне себореи отмечались множественные (более 20) открытые и закрытые комедоны, преимущественно на коже лба, носа и подбородка. У 24 пациенток из 47 (51%) папулезные и пустулезные элементы имели место в количестве 10–20 элементов на лице (легкая степень тяжести), у 13 (27,7%) – более 20 папулопустулезных элементов в зоне лба, подбородка, щек, груди и верхней части спины (средняя степень тяжести); узловато- кистозных образований у пациенток не обнаружива лось. Вторичные невоспалительные элементы угревых высыпаний, такие как точечные атрофические рубцы и гиперпигментация имели место у всех женщин со средней степенью тяжести угревой болезни.
Ни у одной из больных не был выявлен гирсутизм. Гирсутное число по шкале Ферримана и Галлвея не превышало 8 баллов (5,0±0,1).
С поверхности кожи у всех пациенток независимо от степени выраженности угревой болезни высева ли Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium spp., а у двух больных – Staphylococcus aureus в количестве, не превышающем 10³ КОЕ/мл.
По данным гормонального и ультразвукового обследований, 12 пациенток (25,5%) имели полноценный овуляторный цикл: содержание прогестерона в крови варьировалось от 26,2 до 74,1 нмоль/л, в среднем – 39,2±0,8 нмоль/л. По данным УЗИ органов малого таза, в лютеино- вую фазу менструального цикла определяли желтое тело. У женщин данной группы содержание андрогенов и пролактина в крови находилось в рамках нормальных значений. У 19 (40,5%) женщин, вошедших в исследование, был диагностирован синдром поликистозных яичников (СПЯ). Продолжительность менструального цикла у этих больных варьировалась от 30 до 180 дней. При гормональном обследовании было выявлено повышенное содержание свободного тестостерона (17,1±0,5 пмоль/л), ДЭА-С (7,4+0,3 нмоль/л) и дигидротестостерона (422+38 пг/мл) в крови. Соотношение ЛГ/ФСГ превышало 2,5. По данным УЗИ органов малого таза, выявлено увеличение объема яичников более 10 см³, наличие в яичниках множественных фолликулов размерами от 2 до 7 мм, расположенных преимущественно по периферии, выраженная строма, несоответствие толщины эндометрия фазе менструального цикла, отсутствие желтого тела.
У 16 женщин выявлена нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников по типу недостаточности лютеиновой фазы цикла и/или ановуляции, не связанная с СПЯ. Длительность менструального цикла у этих больных варьировалась от 25 до 49 дней (36±2 дня). Причинами овариальной недостаточности у больных данной группы явились хронический сальпингоофорит (8 женщин), избыток массы тела (5 женщин), дефицит массы тела (ИМТ 18,5 кг/м2) у трех женщин. Содержание прогестерона в крови этих женщин не превышало 19,7 нмоль/л (10,6±2,1 нмоль/л), уровень свободного тестостерона варьировался от 7,2 до 19,3 пмоль/л (14,9±3,5 пмоль/л). Именно в этой группе женщин выявлены наиболее высокие значения дигидротестостерона (393±21 пг/мл). Остальные андрогены не превышали референсных значений (рис. 1, 2, см. на вклейке).
Среди обследованных больных не было выявлено женщин с врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников и гиперпролактинемической овариальной недостаточностью.
У всех пациенток, по результатам бактериологического исследования кала, был выявлен дисбактериоз кишечника разной степени тяжести (недостаток лактобацилл и бифидобактерий, снижение количества Escherichia coli с нормальной ферментативной активностью до 10² КОЕ/мл, увеличение количества Кlebsiella spp., Enterococcus spp., Staphylococcus spp., в том числе S. aureus).
Показатели индексов качества жизни характеризовались выраженными индивидуальными особенностями и варьировались в пределах от 7 до 21 балла (при максимуме 30) и от 29 до 125 баллов (при максимуме 144) соответственно. С наибольшими отклонениями были показатели, характеризующие симптомы и ощущения кожного заболевания, а также показатели межличностных отношений. Максимальные показатели индексов были отмечены у женщин с легкой степенью тяжести угревой болезни.
В результате проведенной терапии у всех пациенток основной группы, которые получали как местное лечение, так и мидиану (n=27), при осмотре отмечалось значительное улучшение состояния кожи. Уже через 3 мес от начала лечения открытые и закрытые комедоны имели место у 13 пациенток, единичные папулезные элементы на лице, груди и спине наблюдались у 6 пациенток, у двух больных сохранялись папулезные высыпания до 20 элементов, пустулезных элементов не диагностировано ни у одной больной. Таким образом, через 3 мес терапии степень тяжести угревой болезни распределялась следующим образом: acne comedonica (I степень) – 19 больных, acne papulopustulosa (II степень) – две больные, пациенток с III степенью тяжести угревых высыпаний не было. Через 6 мес от начала комплексной терапии acne comedonica (I степень тяжести угревой болезни) имели только 4 пациентки. У остальных больных наступила ремиссия заболевания. Себометрия стандартных участков кожи у всех женщин основной группы не выявляла признаков повышенной жирности кожи (27–56 себометрических единиц).
Все участницы исследования отмечали улучшение общего состояния и самочувствия. Значительно повысились данные индекса качества жизни, улучшилась самооценка, а также показатели межличностных отношений.
У пациенток группы сравнения (n=20) динамика угревых элементов выглядела иначе. Через 3 мес стандартной наружной терапии в сочетании с препаратами, нормализующими функцию гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта, улучшение наблюдалось у 9 (45%) женщин. При этом к 3-му мес лечения угревую болезнь легкой степени тяжести диагностировали у 7 пациенток из 9, средней степени тяжести – у двух. Через 6 мес терапии I степень тяжести сохранялась у 3 больных группы сравнения. Папулезные высыпания на лице в количестве 10–20 элементов персистировали у 11 пациенток как к третьему, так и к шестому мес терапии. Себорея сохранялась у 18 (90%) больных данной группы. Периодическое появление единичных пустулезных элементов, а также увеличение числа папулезных элементов отмечали 5 (25%) больных, преимущественно в предменструальный период. Кроме того, при анализе анкет по оценке качества жизни, показатели самооценки и межличностных отношений были ниже, чем у пациенток основной группы.
Таким образом, все больные с угревыми высыпаниями, вошедшие в исследование, имели acne juvenilis той или иной степени тяжести в подростковом возрасте, которые без «светлого» промежутка перешли в acne tarda. У 40% пациенток с угревой болезнью, имеющих овариальную недостаточность, обнаруживались нарушения в желудочно-кишечном тракте и гепатобилиарной системе, что также сочеталось с тяжелой степенью угревой болезни. Максимальные значения индексов качества жизни были отмечены у пациенток с легкой степенью тяжести угревой болезни, тогда как у больных со средней степенью течения угревой болезни показатели ДИКЖ и APSEA были значительно снижены. Показатели самооценки и межличностных отношений у больных, принимавших мидиану, были выше, чем у больных группы сравнения. Результаты бактериологического исследования не обнаружили связи между общей бактериальной обсемененностью кожи и тяжестью течения акне. Динамика элиминации кожных проявлений угревой болезни была значительно более выраженной у больных, которые наряду с наружной терапией и препаратами, нормализующими функцию гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта, получали мидиану. Препарат мидиана с антиандрогенным и антиминералокортикоидным эффектами оказал положительное воздействие на состояние кожи у пациенток, включенных в исследование.
Заключение
У женщин репродуктивного возраста вульгарные угри без сопутствующего гирсутизма часто сочетаются с гиперандрогенемией и овариальной недостаточностью (74,5%). Значение овариальной гиперпродукции андрогенов и/или повышенной чувствительности к ним кожи в патогенезе угревой болезни подтверждается высокой лечебной эффективностью комбинированного орального контрацептива, состоящего из этинилэстрадиола и рецепторного антагониста андрогенов – дроспиренона. Шестимесячный курс комплексной терапии, включающей применение комбинированного контрацептива с антиандрогенным эффектом и местные средства с антибактериальным и противовоспалительным действиями, позволяет достичь ремиссии угревой болезни у большинства (95,7%) женщин. Улучшение состояния кожи сопровождается повышением показателей самооценки, межличностных отношений и качества жизни.
