Преэклампсия является значимой причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1] и имеет прогрессирующее течение, приводящее к тяжелым формам полиорганной недостаточности.
Диагностика преэклампсии в клинической практике вызывает определенные трудности, обусловленные неспецифичностью симптомов, полиформизмом клинической картины и несоответствием выраженности клинических симптомов тяжести полиорганного поражения [2, 3]. Это ведет к недооценке тяжести преэклампсии и недостаточному объему диагностических и лечебных мероприятий [4]. Вместе с тем в клинической практике может иметь место гипердиагностика преэклампсии в силу неспецифичности ее симптомов и высокой лабильности показателей артериального давления у беременных. В связи с этим точная диагностика и прогнозирование преэклампсии имеют большое значение для практического акушерства.
В патогенезе преэклампсии важную роль играет гиперпродукция антиангиогенных факторов, в частности, sFlt-1, которая блокирует действие плацентарного фактора роста PlGF, вызывает генерализованную эндотелиальную дисфункцию и приводит к развитию клинической симптоматики преэклампсии [5–7]. Для диагностики и прогнозирования преэклампсии можно использовать соотношение sFlt-1/PlGF [8, 9]. Однако клиническая трактовка этого показателя вызывает определенные трудности, которые связаны с тем, что концентрация как sFlt-1, так и PlGF сильно меняется в зависимости от срока гестации и подвержена значительным индивидуальным колебаниям [8, 9].
В данной статье авторы обобщили исследования, посвященные клинической трактовке соотношения sFlt-1/PlGF, и представили опыт использования sFlt-1/PlGF в службе родовспоможения в Московской области для лучшего понимания показаний для назначения этого исследования и оценки его результатов в практической медицине.
Первыми работами, в которых была предложена количественная оценка sFlt-1/PlGF при преэклампсии, являются работы Verlohren S. et al. [10, 11]. Методом ROC-анализа авторы показали, что для диагностики преэклампсии можно использовать пороговую величину sFlt-1/PlGF >85, а также то, что значение sFlt-1/PlGF достоверно выше при преэклампсии и HELLP-синдроме, чем при других гипертензивных осложнениях беременности [11].
Изучение продолжительности пролонгирования беременности при преэклампсии в зависимости от sFlt-1/PlGF показало, что значение sFlt-1/PlGF >400 повышает риск немедленного родоразрешения в 3,5 раза при всех сроках, при sFlt-1/PlGF >655 в сроке менее 34 недель риск немедленного родоразрешения возрастает в 2,7 раза, при сроке более 34 недель и значении >201 – более чем в 3,5 раза. Необходимо отметить, что в данном исследовании клинические решения о родоразрешении принимались без учета данных об уровне sFlt-1/PlGF [12]. В этой работе было сделано заключение о том, что по диагностической значимости соотношение sFlt-1/PlGF превышает все другие клинические признаки преэклампсии, в том числе систолическое АД, протеинурию, мочевую кислоту и креатинин сыворотки [12].
Интерес для клинициста представляют и результаты работы Gomez-Arriaga P.I. (2014), в которой представлены значения sFlt-1/PlGF в группе беременных с ранней преэклампсией при наличии и отсутствии тяжелых акушерских осложнений [13]. Результаты данной работы приведены в таблице.
Из таблицы видно, что далеко не все тяжелые осложнения ранней преэклампсии развиваются при значительном повышении sFlt-1/PlGF, достоверные отличия отмечались лишь при острой почечной недостаточности и отслойке плаценты. Вместе с тем данные этой работы позволяют предположить, что при значениях sFlt-1/PlGF >450 риск развития тяжелых акушерских осложнений достаточно велик, что диктует необходимость срочной госпитализации таких беременных в родовспомогательное учреждение 3-й группы независимо от выраженности клинической симптоматики преэклампсии.
В работе Курцера М.А. и соавт. было показано, что соотношение sFlt-1/PlGF может быть использовано для прогноза неблагоприятного исхода, пороговой отсечкой явилось значение sFlt-1/PlGF=1197 при чувствительности 60% и специфичности 96% [14]. Авторы подчеркивают, что соотношение sFlt-1/PlGF может быть полезно при выборе срока родоразрешения с целью профилактики перинатальных потерь.
На большом клиническом материале (1149 пациенток) было показано, что целесообразно использовать различные диагностические значения sFlt-1/PlGF при сроке беременности менее и более 34 недель [15]. По результатам данной работы было предложено при сроке менее 34 недель использовать значение sFlt-1/PlGF с акцентом на высокую чувствительность, равное 33, а с акцентом на высокую специфичность – 85. При сроке более 34 недель с акцентом на высокую чувствительность установлен порог 33, а на высокую специфичность – более 110. Авторы отмечают меньшее диагностическое значение соотношения sFlt-1/PlGF при больших сроках беременности по сравнению со сроками до 34 недель.
Клиническая значимость определения sFlt-1/PlGF при преэклампсии с ранним началом оценивалась в работе Simón E. Было показано, что ни один из рассмотренных клинических параметров (артериальное давление, протеинурния, креатинин сыворотки, ферменты печени и количество тромбоцитов) не является предиктором неблагоприятного исхода беременности. Только значение sFlt-1/PlGF >655 было связано с пятикратным повышением риска родоразрешения в ближайшие 48 ч [16].
Более низкие значения sFlt-1/PlGF при ранней преэклампсии, которые являются предикторами неблагоприятного материнского и перинатального исхода, получены в работе Tasta O. et al. При sFlt-1/PlGF >293 в течение 5 дней наступал неблагоприятный материнский или перинатальный исход (чувствительность 95%, специфичность 50%) [17].
Для определения клинической значимости sFlt-1/PlGF при подозрении на преэклампсию было проведено большое проспективное многоцентровое исследование PROGNOSIS (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study) с включением 1273 пациенток в сроке 24–37 недель гестации [18]. Одной из целей данного исследования было получение порогового значения sFlt-1/PlGF, при котором можно было бы исключить развитие преэклампсии в течение ближайшей недели. Таким значением оказалось sFlt-1/PlGF <38, при котором можно было прогнозировать отсутствие преэклампсии в течение недели (чувствительность 80%, специфичность 78,3%). При sFlt-1/PlGF >38 в последующие 4 недели развитие преэклампсии произошло у 36,7% женщин (чувствительность 66,2%, специфичность 83,1%). Авторами сделан вывод о том, что при sFlt-1/PlGF < 38 можно прогнозировать краткосрочное отсутствие преэклампсии.
Аналогичные результаты были получены в исследовании сходного дизайна, проведенного в популяции азиатских женщин и включившего в себя 764 беременных [19]. В этом исследовании sFlt-1/PlGF <38 имело отрицательную прогностическую ценность 98,6% для исключения преэклампсии в течение недели с чувствительностью 76,5% и специфичностью 82,1%. Соотношение sFlt-1/PlGF >38 имело положительную прогностическую ценность развития преэклампсии в течение 4 недель 30,3% с чувствительностью 62% и специфичностью 83,9%. Также в этой работе соотношение sFlt-1/PlGF >38 имело положительную прогностическую ценность неблагоприятного исхода для плода в течение 4 недель 53,5%, а значение sFlt-1/PlGF <38 – отрицательную прогностическую ценность в течение недели 98,9%.
Sabrià E. et al. было проведено проспективное исследование 195 беременных с подозрением на преэклампсию с определением sFlt-1/PlGF в сроке 24–34 недели, которое показало, что значение sFlt-1/PlGF < 38, полученное при однократном обследовании, позволяет исключить развитие преэклампсии в указанные сроки [20].
Прямая корреляция между значением sFlt-1/PlGF и тяжестью преэклампсии получена в работе Курцера М.А. и соавт. По результатам обследования 206 беременных с подозрением на преэклампсию было показано, что при тяжелой преэклампсии sFlt-1/PlGF было достоверно выше, чем при умеренной [21]. Для деления на группы авторы также использовали пороговую величину sFlt-1/PlGF=38 и получили хорошие показатели диагностической значимости. Эффективность теста sFlt-1/PlGF для диагностики преэклампсии была показана и на российской популяции беременных [22].
Показано, что отношение sFlt-1/PlGF позволяет дифференцировать преэклампсию и проявления хронической болезни почек. Беженарь В.Ф. и соавт. предлагают в качестве порога для дифференциальной диагностики между преэклампсией и заболеванием почек использовать значение sFlt-1/PlGF=150,25, которое дает чувствительность и специфичность 100% [23]. Эффективность использования sFlt-1/PlGF для дифференциальной диагностики хронической болезни почек и преэклампсии показана и в работе Никольской И.Г. и соавт. [24].
Метаанализ, посвященный эффективности прогнозирования преэклампсии по уровню sFlt-1/PlGF [25], охватил 15 исследований и включал 534 беременных с преэклампсией и 19 587 пациенток без преэклампсии в качестве контрольной группы. Для всех исследований получены объединенная чувствительность 80% и специфичность 92%. Авторы этого обзора подчеркивают высокий потенциал соотношения sFlt-1/PlGF как инструмента скрининга на преэклампсию не только в группе высокого риска, но и в общей популяции беременных.
В Московской области с 2019 г. в рамках государственной программы «Здравоохранение Подмосковья» реализуется технология раннего скрининга преэклампсии [26].
По результатам скрининга I триместра и клиническим данным (тяжелая преэклампсия в анамнезе или соматические заболевания с высоким риском преэклампсии) выделяется группа высокого риска преэклампсии, где, помимо профилактического назначения антиагрегантов и тщательного наблюдения, с 16–20 недель осуществляется динамический контроль sFlt-1/PlGF каждые 4–6 недель. Кроме того, определение sFlt-1/PlGF проводится в следующих случаях:
- при появлении de novo клинической симптоматики преэклампсии или отдельных ее симптомов;
- при задержке роста плода;
- при стойких нарушениях гемодинамики в сосудах фетоплацентарного комплекса.
Такой подход позволяет своевременно выявлять пациенток с повышением sFlt-1/PlGF и достоверно прогнозировать развитие преэклампсии за 1–4 недели до развития клинической симптоматики. Это дает возможность оптимизировать маршрутизацию или избежать необоснованной госпитализации у беременных с хронической и гестационной АГ, а также с эффектом «белого халата», которые демонстрируют повышенные значения АД только во время визита к врачу.
По нашим данным, значения sFlt-1/PlGF >85 составляют около 3,1% среди всех обследованных, причем значения от 85 до 140 при сроке гестации более 36 недель у 25–35% беременных не сопровождаются клинической симптоматикой преэклампсии или фетоплацентарной недостаточности, т.е. имеют достаточно низкую специфичность. При значениях sFlt-1/PlGF >85 в сроке от 22 до 28 недель практически во всех случаях развивается преэклампсия и/или фетоплацентарная недостаточность.
Наш опыт использования sFlt-1/PlGF в клинической практике показал, что этот показатель позволяет осуществлять дифференциальную диагностику преэклампсии с обострением или манифестацией ряда соматических заболеваний, которые протекают с сходной клинической симптоматикой (в том числе гломерулярные заболевания почек, системная красная волчанка, диабетическая нефропатия, обострение мочевой инфекции).
Следует отметить, что большую диагностическую и прогностическую значимость соотношение sFlt-1/PlGF имеет при ранней преэклампсии и несколько меньшую – при поздней. Этот факт позволяет предположить, что в генезе ранних форм преэклампсии ведущим фактором является именно дистресс плаценты, приводящий к прогрессирующему нарастанию выработки sFlt-1 во II триместре, который блокирует проангиогенное действие PlGF и приводит к развитию клинической симптоматики преэклампсии. Однако вопрос о том, что является пусковым моментом для чрезмерной выработки sFlt-1 при ранней преэклампсии, пока остается без ответа.
В генезе поздней преэклампсии дисбаланс про- и антиангиогенных факторов, возможно, имеет меньшее значение, чем при ранней, что подтверждается более низкой диагностической и прогностической значимостью sFlt-1/PlGF у этого контингента беременных. Можно предположить, что пусковыми моментами при поздней преэклампсии являются такие факторы, как исходная эндотелиальная дисфункция, имеющаяся при некоторых соматических заболеваниях, воспаление или хроническая гипергликемия, а дисбаланс sFlt-1 и PlGF является вторичным.
Высокие значения sFlt-1/PlGF сопровождаются значительным повышением частоты тяжелых акушерских осложнений, обобщение представленных в данном обзоре работ позволяет предложить для этого пороговое значение sFlt-1/PlGF > 450. Это целесообразно учитывать при определении акушерской тактики и маршрутизации пациенток.
Должно ли учитываться значение sFlt-1/PlGF у беременных с преэклампсией при выборе акушерской тактики, особенно при стертой или атипичной клинической симптоматике? Целесообразность пролонгирования беременности при значительном про- и антиангиогенном дисбалансе вызывает большие сомнения, поскольку очень высок риск развития тяжелых материнских осложнений и перинатальной смертности. Вместе с тем существующих на сегодня данных о клинической значимости соотношения sFlt-1/PlGF недостаточно для того, чтобы признать какое-то значение (даже очень высокое) самостоятельным показанием для родоразрешения, тем более в сроки, когда прогноз для плода сомнительный или неблагоприятный. Однако можно утверждать, что высокие значения sFlt-1/PlGF могут быть дополнительным аргументом в пользу родоразрешения, поскольку эффективных терапевтических стратегий для лечения в таких случаях на сегодняшний день нет. Можно предполагать, что в будущем накопление клинического опыта позволит определить уровень sFlt-1/PlGF, при котором пролонгирование беременности будет признано противопоказанным, и это будет закреплено в клинических рекомендациях.
Проведенные исследования позволяют предположить, что значимость sFlt-1/PlGF для прогнозирования и диагностики преэклампсии превышает клинические симптомы – артериальную гипертензию и протеинурию. Установлено, что значение sFlt/PlGF <38 позволяет исключить развитие преэклампсии в течение 7 дней. При сроке беременности до 34 недель значение соотношения sFlt/PlGF >85, а при сроке беременности более 34 недель соотношение sFlt/PlGF >110 говорит о высокой вероятности развития преэклампсии или о ее наличии. Следует отметить, что данные пороговые значения валидированы только на тест-анализах sFlt-1/PlGF (Elecsys) [27], можно предположить, что использование других тест-систем будет давать другие результаты. Очень важно, что уровень sFlt-1/PlGF позволяет отличать преэклампсию от хронической и гестационной АГ, однако для дифференцировки между хронической и гестационной АГ существующих данных недостаточно.
Российское фармакоэкономическое исследование показало, что внедрение соотношения sFlt-1/PlGF в рутинную практику даст возможность сэкономить средства бюджета здравоохранения за счет своевременного выявления преэклампсии, улучшения маршрутизации, наблюдения и ведения таких пациенток [22]. Целесообразность внедрения соотношения sFlt-1/PlGF как маркера преэклампсии в клиническую практику подчеркнута в резолюции Совета экспертов, посвященного вопросам организации скрининга прогнозирования преэклампсии в РФ (2021) [28]. sFlt-1/PlGF для прогнозирования и диагностики преэклампсии включено в проект клинических рекомендаций Российского общества акушеров-гинекологов «Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2020).
Заключение
Таким образом, определение соотношения sFlt-1/PlGF является достаточно информативным маркером для диагностики и прогнозирования преэклампсии и ее неблагоприятных исходов и может быть рекомендовано для использования в клинической практике. Дальнейшие исследования в этом направлении дадут возможность шире использовать данный показатель, в том числе и для принятия серьезных клинических решений.
