К вопросу о фармакогенетических подходах в лечении артериальной гипертензии у беременных

Ших Е.В., Жукова О.В., Остроумова О.Д., Шаронова С.С.

1) Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) Минздрава России, Москва, Россия; 2) Кафедра факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия
Артериальная гипертензия (АГ) при беременности является актуальной проблемой современной медицины в связи с высокой распространенностью (в РФ – у 5–30% беременных) и риском развития осложнений со стороны матери и плода. Учитывая сложный и не до конца изученный патогенез развития АГ при беременности, вопрос подбора антигипертензивной терапии (АГТ) остается открытым и в настоящее время активно изучается. В последние годы проблему назначения АГТ у беременных начали рассматривать с позиции персонализированной медицины. Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, представляют собой точечные мутации, так называемые однонуклеотидные полиморфизмы. Существование однонуклеотидных полиморфизмов в том или ином гене может определять генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ. Важным патогенетическим элементом в развитии АГ у беременных является эндотелиальная дисфункция, которая проявляется, в том числе, снижением синтеза оксида азота (NO). Прослеживается связь полиморфизма гена NO-синтазы eNOS (NOS3) с ответом на АГТ при преэклампсии (ПЭ). Обнаружено, что ’C-Glu-a’- и ’T-Asp-a’-гаплотипы связаны с наличием и отсутствием ответа соответственно. Не обнаружено связи полиморфизма гена фактора роста эндотелия сосудов C-2578A (rs699947) и G-634C (rs2010963) с ответом на АГТ при ПЭ. Учитывая роль системного воспаления в развитии АГ у беременных, представляется важным изучение уровня провоспалительных цитокинов, в частности висфатина, у данных пациенток. В настоящее время активно изучается связь ответа на АГТ и полиморфизма гена висфатина/NAMPT. «С, А»-гаплотип был связан с наличием ответа на АГТ у больных с ПЭ. Дальнейшее изучение генетического полиморфизма, генно-лекарственного взаимодействия может способствовать разработке новых терапевтических подходов к назначению АГТ при беременности.

Ключевые слова

артериальная гипертензия
беременность
гестационная гипертензия
преэкламп­сия
антигипертензивная терапия
фармакогенетика

Список литературы

  1. Клинические рекомендации. Артериальная гипертония у беременных. М.; 2016. Доступно по: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/arterialnaya-gipertoniya-u-beremennykh_13865

  2. Манухин И.Б., Маркова Е.В., Маркова Л.И., Стрюк Р.И. Комбинированная низкодозовая антигипертензивная терапия у беременных с артериальной гипертонией и гестозом. Кардиология. 2012; 52(1): 32–8.

  3. Nabhan A.F., Elsedawy M.M. Tight control of mild-moderate pre-existing or non-proteinuric gestational hypertension. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; (7): CD006907. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD006907.pub2.
  4. Magee L.A., Pels A., Helewa M., Rey E., von Dadelszen P.; Canadian Hypertensive Disorders of Pregnancy Working Group. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy: executive summary. Obstet. Gynaecol. Can. 2014; 36(5): 416–41. https://dx.doi.org/10.1016/s1701-2163(15)30588-0.
  5. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Российские рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2013; 18(4, Приложение 1): 1–40.

  6. Luizon M.R., Palei A.C., Cavalli R.C., Sandrim V.C. Pharmacogenetics in the treatment of preeclampsia: current findings, challenges and perspectives. Pharmacogenomics. 2017; 18(6): 571–83. https://dx.doi.org/10.2217/pgs-2016-0198.
  7. Blobel B. Translational medicine meets new technologies for enabling personalized care. Stud. Health Technol. Inform. 2013; 189: 8–23. PMID: 23739350
  8. Минздрав Российской Федерации. Стратегия развития медицинской науки в Российской Федерации до 2025 года. М.; 2018. Доступно по: https://www.rosminzdrav.ru/documents/5413-rasporyazhenie-pravitelstva-rossiyskoy-federatsii-ot-28-de

  9. Johnson J.A., Cavallari L.H. Pharmacogenetics and cardiovascular disease implications for personalized medicine. Pharmacol. Rev. 2013; 65(3): 987–1009. https://dx.doi.org/10.1124/pr.112.007252.
  10. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Кукес В.Г., Бочков Н.П., ред. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.

  11. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Аль-Ахмед Фейсал, Дмитриев В.А. Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций. Вестник Росздравнадзора. 2011; 6: 59–63.

  12. Сторожаков Г.И., Федотова Н.М., Верещагина Г.С., Червякова Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии. Лечебное дело. 2005; 4: 58–64.

  13. Крестова Н.Е., Арилешере А.Е., Волобуев А.И., Азлина Н.В. К вопросу о диагностике плацентарной недостаточности у больных с приобретенными пороками сердца. Акушерство и гинекология. 1990; 2: 22–6.

  14. Ванина Л.В. Беременность и сердечно-сосудистая патология. М.: Медицина; 1991.

  15. Куба А.А., Никонова Ю.М., Феликсова О.М., Хромова А.В., Бебякова Н.А. Ассоциация генетического полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота с сердечно-сосудистой патологии. Современные проблемы науки и образования. 2015; 3: 19.

  16. Бебякова Н.А., Хромова А.В., Феликсова О.М. Взаимосвязь периферической вазоконстрикции с полиморфизмом т-786с гена эндотелиальной синтазы оксида азота. Медицинские науки. 2013; 12(2): 176–9.

  17. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. J. Clin. Invest. 1997; 100(9): 2153–7.
  18. Щёкотова А.П., Кривцов А.В., Булатова И.А., Загородских Е.Б. Эндотелиальная дисфункция и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота (nos3) при хронических заболеваниях печени. Современные проблемы науки и образования. 2012; 2: 109.

  19. Casas J.P., Bautista L.E., Humphries S.E., Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects. Circulation. 2004; 109(11): 1359–65. https://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.0000121357.76910.A3.
  20. Hingorani A.D., Jia H., Stevens P. A common variant in exon 7 of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene. Clin. Sci. 1995; 88: 21. doi: 10.1161/01.cir.100.14.1515
  21. Asakimori Y., Yorioka N., Taniguchi Y., Ito T., Ogata S., Kyuden Y., Kohno N. T(-786)–>C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene influences the progression of renal disease. Nephron. 2002; 91(4): 747–51. https://dx.doi.org/10.1159/000065041.
  22. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F., McCre-die R.M., Wilcken D.E. A smoking dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene. Nat. Med. 1996; 2(1): 41–5.
  23. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. Кардиология. 2002; 42(4): 58–67.

  24. Глотов О.С., Глотов А.С., Тарасенко О.А., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Исследование функционально-значимого полиморфизма ACE, AGTR1,eNOS, MTHFR, MTRR и APOE генов в популяции Северо-Западного региона России. Экологическая генетика. 2004; 2(3): 32–5.

  25. Мозговая Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия. Журнал акушерства и женских болезней. 2003; 52(2): 25–34.

  26. Салов И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2006; 6(6): 4-9.

  27. Воронько О.Е., Чистяков Д.А., Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Носиков В.В., Дебабов В.Г., Дедов И.И. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и генетическая предрасположенность к нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете. Сахарный диабет. 1999; 2: 2–3.

  28. Tesauro M., Thompson W.C., Rogliani P., Qi L., Chaudhary P.P., Moss J. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary disease: cleavage of proteins with aspartate vs. position 298. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97(6): 2832–5. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.97.6.2832.
  29. Khalkhali-Ellis Z., Hendrix M.J. Nitric oxide regulation of maspin expression in normal mammaty epithelial and breast cancer cells. Am. J. Pathol. 2003; 162(5): 1411–7. https://dx.doi.org/10.1016/S0002-9440(10)64274-5.
  30. Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Березикова Е.Н. Яковлева Н.Ф., Маянская С.Д., Попова А.А., Лукша Е.Б., Воронина Е.Н., Торим Ю.Ю., Карпов Р.С. Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2010; 4: 45–7.

  31. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M., Shimasaki Y., Kugiyama K., Ogawa H. et al. T-786C mutation in the 5’-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm. Circulation. 1999; 99(22): 2864–70.
  32. Sandrim V.C., Palei A.C., Cavalli R.C., Araújo F.M., Ramos E.S., Duarte G., Tanus-Santos J.E. eNOS haplotypes associated with gestational hypertension or pre-eclampsia. Pharmacogenomics. 2008; 9(10): 1467–73. https://dx.doi.org/10.2217/14622416.9.10.1467.
  33. Sandrim V.C., Palei A.C., Sertorio J.T., Cavalli R.C., Duarte G., Tanus-Santos J.E. Effects of eNOS polymorphisms on nitric oxide formation in healthy pregnancy and in pre-eclampsia. Mol. Hum. Reprod. 2010; 16(7): 506–10. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gaq030.
  34. Guo S. Insulin signaling, resistance, and metabolic syndrome: insights from mouse models into disease mechanisms. J. Endocrinol. 2014; 220(2): T1-23. https://dx.doi.org/10.1530/JOE-13-0327.
  35. Polyakova J., Zavodovsky B., Seewordova L., Akhverdyan Y., Zborovskaya I.. Pathogenic relationship between osteoarthritis, overweight and inflammation. Ann. Rheum. Dis. 2015;74(Suppl. 2): 372. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-eular.1129.
  36. Zhang L.Q., Heruth D.P., Shui Qing Ye. Nicotinamide phosphoribosyltransferase in human diseases. J. Bioanal. Biomed. 2011; 3: 13-25. https://dx.doi.org/10.4172/1948-593X.1000038.
  37. Garten A., Petzold S., Körner A., Imai S., Kiess W. Nampt: linking NAD biology, metabolism, and cancer. Trends Endocrinol. Metab. 2009; 20(3): 130–8. https://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2008.10.004.
  38. Revollo J.R., Körner A., Mills K.F., Satoh A., Wang T., Garten A. et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab. 2007; 6(5): 363–75. https://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2007.09.003.
  39. Moschen A.R., Geiger S., Gerner R., Tilg H. Pre-B cell colony enhancing factor/NAMPT/visfatin and its role in inflammation-related bone disease. Mutat. Res. 2010; 690(1–2): 95–101. https://dx.doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2009.06.012.
  40. Rongvaux A., Shea R.J., Mulks M.H., Gigot D., Urbain J., Leo O., Andris F. Pre-B-cell colony-enhancing factor, whose expression is up-regulated in activated lymphocytes, is a nicotinamide phosphoribosyltransferase, a cytosolic enzyme involved in NAD biosynthesis. Eur. J. Immunol. 2002; 32(11): 3225–34. https://dx.doi.org/10.1002/1521–4141(200211)32:11<3225.
  41. Ognjanovic S., Bao S., Yamamoto S.Y., Garibay-Tupas J., Samal B., Bryant-Greenwood G.D. Genomic organization of the gene coding for human pre-B-cell colony enhancing factor and expression in human fetal membranes. J. Mol. Endocrinol. 2001; 26(2): 107–17.
  42. Curat C.A., Wegner V., Sengenès C., Miranville A., Tonus C., Busse R., Bouloumié A. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin. Diabetologia. 2006; 49(4):744–7. https://dx.doi.org/10.1007/s00125-006-0173-z.
  43. Luizon M.R., Belo V.A., Palei A.C., Amaral L.M., Lacchini R., Sandrim V.C. et al. Effects of NAMPT polymorphisms and haplotypes on circulating visfatin/ NAMPT levels in hypertensive disorders of pregnancy. Hypertens. Res. 2015; 38(5): 361–6. https://dx.doi.org/10.1038/hr.2015.15.
  44. Коваль С.Н., Снегурская И.А., Мысниченко О.В. Семейство васкулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальных гипертензий. Семейство васкулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальных гипертензий. Артериальная гипертензия. 2012; 4: 85–91.

  45. Luizon M.R., Palei A.C.T., Belo V.A., Amaral L.M., Lacchini R., Duarte G. et al. Gene–gene interactions in the NAMPT pathway, plasma visfatin/NAMPT levels, and antihypertensive therapy responsiveness in hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacogenomics J. 2017; 17(5): 427–34. https://dx.doi.org/10.1038/tpj.2016.35.
  46. Luizon M.R., Palei A.C., Sandrim V.C., Amaral L.M., Machado J.S., Lacchini R. et al. Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 polymorphism, plasma TIMP-1 levels, and antihypertensive therapy responsiveness in hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacogenomics J.. 2014; 14(6): 535–41. https://dx.doi.org/10.1038/tpj.2014.26.
  47. Palei A.C., Sandrim V.C., Amaral L.M., Machado J.S., Cavalli R.C., Lacchini R. et al. Matrix metalloproteinase-9 polymorphisms affect plasma MMP-9 levels and antihypertensive therapy responsiveness in hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacogenomics J. 2012; 12(6): 489–98. https://dx.doi.org/10.1038/tpj.2011.31.
  48. Palei A.C., Sandrim V.C., Amaral L.M., Machado J.S., Cavalli R.C., Lacchini R. et al. Effects of matrix metalloproteinase (MMP)-2 polymorphisms on responsiveness to antihypertensive therapy of women with hypertensive disorders of pregnancy. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2012; 111(4): 262–7. https://dx.doi.org/10.1111/j.1742-7843.2012.00905.x.
  49. Sandrim V.C., Palei A.C., Eleuterio N., Tanus-Santos J.E., Cavalli R.C. Antihypertensive therapy in pre-eclampsia is not modulated by VEGF polymorphisms. Arch. Gynecol. Obstet. 2015; 291(4): 799–803. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-014-3475-2.
  50. Sandrim V.C., Palei A.C., Luizon M.R., Izidoro-Toledo T.C., Cavalli R.C., Tanus-Santos J.E. eNOS haplotypes affect the responsiveness to antihypertensive therapy in pre-eclampsia but not in gestational hypertension. Pharmacogenomics J. 2010; 10(1): 40–5. https://dx.doi.org/10.1038/tpj.2009.38.

Поступила 01.10.2019

Принята в печать 04.10.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Ших Евгения Валерьевна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова, директор Института профессионального образования ПМГМУ им. И.М. Сеченова. Тел.: +7(495)915-58-01. E-mail: chih@mail.ru; ORCID 0000-0001-6589-7654
119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Жукова Ольга Вадимовна, к.м.н., ассистент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова.
E-mail: dr_zhukova@mail.ru; ORCID 0000-0002-0994-2833/ 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Остроумова Ольга Дмитриевна, д.м.н., профессор, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова, профессор кафедры факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова. 
E-mail: ostroumova.olga@mail.ru; ORCID0000-0002-0795-8225 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1.
Шаронова Светлана Сергеевна, студентка ПМГМУ им. И.М.Сеченова, лечебный факультет, 4 курс,  11 группа.  E-mail: lana.sh917@gmail.com/ Тел.: +7(925)261-4403; ORCID0000-0002-9215-9339 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

Для цитирования: Ших Е.В., Жукова О.В., Остроумова О.Д., Шаронова С.С.
К вопросу о фармакогенетических подходах в лечении
артериальной гипертензии у беременных.
Акушерство и гинекология. 2020; 2: 22-28
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.2.22-28

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.