Во всем мире развитие HELLP-синдрома и иных вариантов тромботических микроангиопатий (ТМА) в акушерской практике остается одной из причин значительной материнской заболеваемости и смертности, а также неблагоприятных перинатальных исходов [1, 2]. ТМА – это всеобъемлющий термин, используемый для описания любого состояния, характеризующегося поражением эндотелия и развитием неиммунной тромбоцитопении и микроангиопатической гемолитической анемии с различной степенью поражения органов, при этом HELLP-синдром является основным вариантом ТМА при беременности, однако за ним могут скрываться и более грозные причины, такие как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) и катастрофический антифосфолипидный синдром (АФС). При этом, за последнее пятилетие отмечена определенная тенденция к увеличению частоты HELLP-синдрома. Возможно, это связано не только с абсолютным приростом пациенток, но и с появлением ТМА-настороженности и совершенствованием методов диагностики. HELLP-синдром до сих пор считается осложненным течением тяжелой преэклампсии (ПЭ), однако в последнее время появились теории обособленности его от самой ПЭ [3]. Вопрос о причинах различий фенотипа ПЭ и HELLP-синдрома остается открытым, предположений, объясняющих эти различия, множество.
В одной из наших предыдущих работ мы выявили почти в два раза менее выраженный дисбаланс между про- и антиангиогенными плацентарными факторами (sFlt/PlGF) при HELLP-синдроме, нежели при тяжелой ПЭ и в полтора раза менее выраженный, чем при умеренной ПЭ [4]. Эта находка позволила нам предположить, что HELLP-синдром не является более тяжелым вариантом ПЭ. ТМА при нем только запускается дисбалансом между sFlt и PlGF, таким образом ПЭ является всего лишь триггером для развития HELLP-синдрома. Для реализации HELLP-синдрома помимо дисбаланса sFlt-1/PLGF необходимы дополнительные факторы риска генерализованного эндотелиального повреждения: теория «двойного удара» универсальна для всех вариантов ТМА. При этом этим вторым ударом могут стать АФС, избыточная активация системы комплемента, а также экстрагенитальная патология и ее терапия, которые становятся достаточным фоном для реализации ТМА в случае развития ПЭ.
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности, при котором из-за генетического дефекта происходит снижение синтеза кортизола, альдостерона и увеличивается синтез надпочечниковых андрогенов. Тяжелые классические формы ВДКН, сопровождающиеся практически полным выпадением активности фермента, встречаются, в среднем, у 1 на 10000 населения. Лечение включает замещение кортизола с помощью препаратов глюкокортикидов, при сольтеряющей форме дополнительно проводится лечение минералокортикоидами. Основная сложность лечения заключается в балансе между передозировкой препаратов и гиперандрогенией. У многих женщин с классическими формами ВДКН фертильность нередко снижена по причине гиперандрогении, психо-социальных и других факторов [5].
Существует мало исследований, посвященных вопросу ведения беременных с ВДКН [6, 7]. Коррекцию терапии обычно проводят эмпирически, основываясь на клинической картине, уровне артериального давления (АД), электролитах крови, в связи с отсутствием критерием оценки компенсации. Считается, что потребность в глюко- и минералокортикоидах во время беременности резко возрастает, особенно во II и III триместре, когда может развиться декомпенсация заболевания и ортостатическая гипотензия [6]. Однако в недавнем исследовании Bothou C. et al. (2020) [7] было показано, что в рутинной практике дозы глюко- и минералокортикоидов могли как повышаться, так и снижаться. Это ставит перед клиницистами вопрос, не связано ли понижение доз с развитием гипертензивных синдромов – гестационной артериальной гипертензии, преэклампсии, HELLP-синдрома и т.д. В литературе данные об их распространенности и тактике лечения при ВДКН отсутствуют.
В данном клиническом наблюдении представлен случай развития HELLP-синдрома в III триместре беременности у пациентки с сольтеряющей формой ВДКН.
Клиническое наблюдение
Пациентка Р., 32 лет. С детства наблюдалась у эндокринологов по поводу ВДКН, сольтеряющей формы (гомозиготная мутация I2spl + гетерозиготная мутация P30l). До беременности получала преднизолон по 2,5 мг утром и вечером и флудрокортизон по 50 мкг утром и 25 мкг вечером. На этом фоне менструальный цикл регулярный, клинически и лабораторно компенсирована. Беременность наступила в результате ЭКО (проводилось по мужскому фактору).
На ранних сроках беременности стала отмечать тягу к соленой пище. По данным лабораторного обследования обнаружена незначительная гипонатриемия (натрий 135,4 ммоль/л), в связи с чем на 13-й неделе доза флудрокортизона увеличена до 50 мкг 2 раза в сутки. По показателям АД – нормотензия. По остальным показателям и клинически компенсация, дозы преднизолона не менялись. Также в I триместре выявлен субклинический гипотиреоз: ТТГ 3,42 мкМЕ/мл (0,1–2,5) + положительные антитела к ТПО, назначен левотироксин натрия в дозе 50 мкг, на этом фоне ТТГ в пределах целевых значений.
Пренатальный скрининг I триместра: риск преэклампсии до 37 недель 1:24, риск синдрома задержки развития плода 1:13, PLGF 0,272, в связи с чем назначены препараты ацетилсалициловой кислоты (кардиомагнил) в дозе 150 мг/сут.
На 24-й неделе маркеры преэклампсии: PLGF 63,14 пг/мл (240–1555), SFLT-1 7103 пг/мл (950–6750), SFLT-1/PLGF 112,5 (1,1–8,3). На 26-й неделе выявлен гестационный сахарный диабет, находилась на диетотерапии, при самоконтроле показатели в пределах целевых значений.
На 32-й неделе пациентка впервые стала отмечать повышение АД до 140/95 мм рт. ст. Маркеры преэклампсии: PLGF 93,56 пг/мл (240–1555), SFLT-1 13408 пг/мл (950–6750), SFLT-1/PLGF 143,3 (1,1–8,3). К терапии был добавлен препарат метилдопа 250 мг по 1 таблетке 3 раза в день. В связи с сохранением гипонатриемии (132–135 ммоль/л), а также сухостью во рту, жаждой, тягой к соленой пище и отсутствием повышения гематокрита, от коррекции дозы флудрокортизона было решено воздержаться, назначен питьевой режим. На фоне проводимой антигипертензивной терапии по данным суточного мониторирования АД отмечалась положительная динамика.
На 35-й неделе отметила повышение АД до 160 и 110 мм рт. ст., боли за грудиной с иррадиацией в обе лопатки и в позвоночник. В экстренном порядке госпитализирована, при поступлении АД 130/96 мм рт.ст. В течение нескольких часов присоединились жалобы на умеренную головную боль, боль в правом подреберье и в эпигастральной области. Проведено УЗИ плода: показатели массы плода 23,4 процентиль, нарушение маточно-плацентарного кровотока – тип кровотока 1. Фето-плацентарный кровоток в пределах нормы. Тахикардия у плода в течение исследования.
Были получены результаты дообследования, среди которых обращало внимание повышение АЛТ до 165 Ед/л (0–40), АСТ – до 262,3 Ед/л (0–40,0), ЛДГ – до 743 Ед/л (207–414), небольшое снижение натрия – 133,7 (135–148), уровень калий в норме – 3,9 (3,3–5,5). По данным общего анализа крови тромбоциты 93×109, при пересчете по Фонио – 96×109. Альбумин-креатининовое соотношение – 72,75 (до 30), белок в моче – 0,13 ммоль/л (до 0,2). Комплемент С3 – 82 мг/дл (90–180), комплемент С4 – 30,9 мг/дл (10–40), СН 50% функциональной активности комплемента – 19,9 (101–300). При повторном исследовании в течение часа отмечалось прогрессирующее снижение тромбоцитов до 47×109. Также по биохимии нарастание цитолиза: АЛТ 332,5 Ед/л (0,0–40,0), АСТ 577,3 Ед/л (0–40,0), ЛДГ 938,7 Ед/л (207–414), усугубление гипонатриемии до 129 ммоль/л.
Клиническая картина беременности и терапии в динамике представлена на рисунке.
В качестве экстренной подготовки к родоразрешению пациентке проведена инфузионная терапия, введен гидрокортизона сукцинат 100 мг внутривенно (для снижения риска развития острой надпочечниковой недостаточности). Родоразрешена путем операции кесарева сечения. Родился мальчик массой 2390 г, длиной 47 см, оценка по шкале Апгар на 1-й минуте – 8, на 5-й – 9 баллов. Неонатальный скрининг на ВДКН – отрицательный. Клинически и лабораторно нарушений функции надпочечников у новорожденного нет.
После родоразрешения пациентке продолжена инфузионная, гипотензивная терапия, введение гидрокортизона сукцината по 50 мг каждые 8 ч. Проводился плазмообмен из рассчета 30 мл/кг в течение 3 дней с постепенным «отлучением». До начала плазмообмена исключен тяжелый дефицит ADAMTS 13 (уровень активности составил 68%), а также были исследованы антитела к кардиолипину, бета-2 гликопротеину 1 и волчаночный антикоагулянт, они оказались отрицательными. Со 2-х суток после родов возобновлена таблетированная терапия преднизолоном в удвоенной дозе – по 1 таблетке 2 р/д, кортинефф – по ½ таблетки 2 р/д. С 3-х суток постепенное снижение доза преднизолона до ½ таблетки 2 р/д. На этом фоне отмечалась нормализация АД. По данным лабораторного обследования со 2-х по 5-е сутки после родоразрешения постепенное повышение тромбоцитов с 71 до 325×109, снижение АЛТ со 130 до 67,6 Ед/л (таблица).
Через 2 недели после родов по данным обследования пациентки нормализовались все показатели: тромбоциты 431×109, АЛТ 26,4 Ед/л (до 40), АСТ 22,5 Ед/л (до 40). Однако обращал на себя внимание повышенный 17ОН-прогестерон 415,4 нмоль/л (менее 6 нмоль/л), при нормальных показателях андростендиона и тестостерона. Причина дискордантности данных показателей в данном случае не ясна, доза преднизолона оставлена прежняя. Сохранялась гипонатриемия до 126,8 ммоль/л (135–148), отмечала сухость во рту, жажду, тягу к соли. Скорректирована доза флудрокортизона. Через 3 месяца после родов находится на обычной терапии, принимаемой до беременности – по лабораторным и клиническим признакам скомпенсирована. Повторно исследованы антифосфолипидные антитела – все значения в пределах нормы.
Обсуждение
Представленное нами наблюдение уникально. Это первое описание развития HELLP-синдрома при ВДКН. Отчасти, то, что в мировой литературе еще нет случаев HELLP-синдрома при ВДКН, связано со снижением фертильности у этих пациенток. Исследования показывают низкий процент наступления беременности у женщин с ВДКН по сравнению с общей популяцией, для наступления беременности им часто требуются вспомогательные репродуктивные технологии [8, 9]. Кроме этого, частота ранних репродуктивных потерь у женщин с ВДКН достигает 36% [10], что может быть объяснено сочетанием избытка андрогенов и недостаточности кортизола. В одном из исследований сообщалось о влиянии на фертильность психосоциальных факторов, в том числе из-за ранее проведенных оперативных вмешательствах на половых органах, опасений о наследовании заболевания и др. [11] Основную сложность ведения ВДКН при беременности представляет то, что на беременность нельзя экстраполировать маркеры оценки компенсации заболевания в связи с физиологическими гестационными изменениями, поэтому лечить приходится, опираясь только на клиническую картину. По мере совершенствования терапии и лабораторной диагностики в будущем таких пациенток должно становиться все больше. Недавние сообщения говорят о том, что при соблюдении терапевтического режима, тщательном наблюдении как акушера-гинеколога, так и эндокринолога, исходы таких беременностей в целом благоприятны [6, 7].
Как известно, беременность можно рассматривать как состояние гиперкортицизма из-за активизации всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Кроме того, уровни связанного кортизола увеличиваются из-за увеличения глобулина, связывающего кортикостероиды при высоком уровне эстрогена во время беременности [12]. В связи с этим клинические рекомендации как мирового, так и российского эндокринного общества предполагают эмпирическое увеличение дозы обоих компонентов заместительной терапии на 20–40% [5, 13, 14]. Однако это предположение основано на низком уровне доказательности. Целью наблюдения за беременными с ВДКН является поддержание заместительной терапии на уровне, позволяющем, с одной стороны, избежать побочных эффектов (например, гестационного диабета, избыточной массы тела, развития или усугубления артериальной гипертензии), с другой, – не стать причиной осложнений при недостаточности лечения (адреналовый криз, электролитный дисбаланс). При этом до сих пор во всем мире коррекция доз заместительной терапии как глюкокортироидами, так и флудрокортизоном проводится индивидуально.
У нашей пациентки отмечалась дискордантность клинических симптомов (гипертензия как проявление ПЭ) и симптомов обезвоживания с гипонатриемией (как симптом недостатка флудрокортизона). В связи с этим встал непростой вопрос: увеличивать ли дозу препарата, усугубляя артериальную гипертензию, или, наоборот, снижать дозу, несмотря на симптомы, с целью уменьшить дозы антигипертензивной терапии. В связи с тем, что подобных клинических случаев в литературе нет, а вероятность быстрого нарастания тяжести ПЭ была выше, чем вероятность прогрессии гипонатриемии, мы воздержались от коррекции дозы флудрокортизона. Естественно, вопрос по тактике ведения беременных с ВДКН при развитии гипертензивных осложнений требует дальнейшего изучения.
Интересно проследить связь развития ТМА при ВДКН. В литературе хорошо описана обратная ситуация, когда проявлением ТМА является остро возникшая надпочечниковая недостаточность, именно она является наиболее распространенным эндокринным проявлением как АФС, так и аГУС и ТТП [15, 16]. По данным Espinosa G. et al. у 36% пациентов первым клиническим проявлением АФС была именно надпочечниковая недостаточность [17]. При этом механизм реализации данного осложнения включает как возможный тромбоз на уровне микроциркуляторного русла, так и более крупные артериальные или венозные тромбозы с последующим кровоизлиянием в кору надпочечников, кроме того, имеются описания и непосредственного повреждающего действия аутоантител, которые нередки у пациентов с АФС.
Случаев же описания ТМА при ВДКН даже вне беременности нет. Возможно, это связано с тем, что такие пациенты получают терапию глюкокортикоидами и в случае развития аутиммунного процесса (например, приобретенной ТТП или катастрофического АФС), он быстро будет купирован.
С другой стороны, до 40% пациентов с мутацией в гене 21-гидроксилазы, имеют мутации в соседнем гене, кодирующем С4-компонент комплемента. Компонент С4, ключевая молекула в системе комплемента, является одним из главных компонентов врожденного иммунитета. Множество исследований показали, что люди с дефицитом C4 склонны не только к инфекционным, но и аутоиммунным заболеваниям [18]. У нашей пациентки не было мутаций в гене С4, однако во время беременности был диагностирован аутоиммунный тиреоидит, что может косвенно указывать на такую взаимосвязь. Мы дважды исследовали антифосфолипидные антитела нашей пациентке, они оказались отрицательными. Кроме того, нормальный уровень ADAMTS 13 позволил исключить приобретенную ТТП, основным механизмом которой является выработка антител к ADAMTS 13. При этом стоит отметить, что мы также исследовали уровень С4, который оказался нормальным, однако общая гемолитическая активность комплемента и С3 были снижены. Такое снижение хорошо известно при ПЭ [19].
По-видимому, в нашем случае главной причиной реализации HELLP-синдрома послужила дефектная инвазия трофобласта и развитие ПЭ, ведь значения PLGF на первом скрининге были катастрофически низкими и свидетельствовали о крайне плохой первой волне инвазии. По данным Bothou C. et al. (2020) лишь 7 из 120 пациентов со всеми причинами хронической надпочечниковой недостаточности развили ПЭ, что в целом является среднепопуляционным процентом развития данного осложнения [7]. Однако нельзя не обратить внимание на то, что в этой когорте 25 пациенток были родоразрешены досрочно, при этом 31 пациентка имела хроническую артериальную гипертензию, что усложняет диагностику ПЭ.
Вероятнее всего, мы с помощью заместительной терапии позволили такой беременности не прерваться, а, назначив ацетилсалициловую кислоту, дали возможность «отсрочить» дебют ПЭ. Однако развитие HELLP-синдрома говорит о вероятности довольно быстрой декомпенсации при длительном течении ишемии плаценты и наличии тяжелой соматической патологии. Именно поэтому, не дожидаясь регресса симптомов ТМА после родов, мы инициировали плазмообмен. Выполненный нами плазмообмен ускорил восстановление и нормализовал избыточную активацию системы комплемента.
Заключение
В данном клиническом случае обращает на себя внимание сложность коррекции терапии ВДКН при развитии артериальной гипертензии, а в дальнейшем HELLP-синдрома. При беременности не применимы обычные маркеры компенсации заболевания, потому оценка проводится по неспецифическим клиническим признакам (жажда, обезвоживание или, наоборот, отеки), по уровню АД, а также по уровням электролитов. У нашей пациентки отмечалась дискордантность клинических симптомов (повышение АД как проявление HELLP-синдрома) и симптомов обезвоживания с гипонатриемией (как симптом недостатка флудрокортизона). В связи с этим встал непростой вопрос: увеличивать ли дозу препарата, усугубляя артериальную гипертензию, или, наоборот, снижать дозу, несмотря на симптомы, с целью уменьшить дозы антигипертензивной терапии. В связи с тем, что подобных клинических случаев в литературе нет, этот вопрос остается открытым, что требует дальнейшего изучения тактики ведения беременных с ВДКН и другими видами надпочечниковой недостаточности при развитии гипертензивных осложнений. Таким образом, беременные с эндокринной патологией должны быть отнесены к группе высокого риска осложнений беременности и должны находиться под тщательным мониторингом мультидисциплинарной команды.
