Применение антиретровирусной терапии и химиопрофилактики во время беременности и в родах,
а также элективное кесарево сечение снизили риск перинатальной передачи ВИЧ-инфекции до 1–2% [5]. Однако на сегодняшний день не существует ни одного антиретровирусного препарата, который был бы полностью лишен побочных эффектов [4]. С учетом высоких доз принимаемых препаратов и длительности терапии более или менее выраженные побочные эффекты антиретровирусной терапии (АРВТ) и химиопрофилактики наблюдаются практически у всех, получающих ее пациенток (по крайней мере, в течение первых недель) [1].
Некоторые антиретровирусные препараты, особенно нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в частности, зидовудин), угнетают кроветворение, эритропоэз и вызывают анемию, для которой характерно развитие макроцитоза (средний объем эритроцитов >100 фемтолитров – фл), что может быть использовано как объективный критерий угнетения кроветворения на фоне АРВТ [11]. Необходимо отметить, что поскольку макроцитарная анемия, вызываемая препаратом, не связана с дефицитом витамина В или фолиевой кислоты, то она не поддается лечению данными витаминами. Препаратами выбора для коррекции анемии на фоне АРВТ служит рекомбинантный эритропоэтин и препараты железа. В отличие от анемии ВИЧ-инфицированных беременных, снижение уровня гемоглобина и эритроцитов при физиологически протекающей беременности объясняется гиперволемической гемодилюцией, а также величенной потребностью в железе. При дефиците железа характерен микроцитоз, анизоцитоз и пойкилоцитоз, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике анемий во время беременности.
Изменения гемостаза у ВИЧ-инфицированных беременных на фоне АРВТ и химиопрофилактики,
согласно литературным данным, весьма противоречивы и напрямую связаны с нарушением функции печени, которые чаще возникают при приеме ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы [15]. Согласно исследованиям C.M. de Andrade и соавт. [3], у беременных женщин, получавших антиретровирусные препараты, при родоразрешении отмечались эпизоды кровотечений за счет активации фибринолиза, что объясняется токсическим действием препаратов на функцию печени. Токсическое поражение печени обычно развивается в течение первых недель от начала химиопрофилактики [8, 13]. С другой стороны, по данным E. Fabricius и соавт. [6], эндотелиальное повреждениие, вызванное циркулирующими иммунными комплексами при ВИЧ-инфекции, приводит к развитию патологического фибринолиза, особенно при обширных оперативных вмешательствах. Как указывалось выше, у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток при приеме ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы снижается выработка факторов свертывания крови. В то же время при оперативном родоразрешении большое количество активатора плазминогена поступает в кровоток, однако его инактивация в печени может быть снижена. Не исключается возможность и уменьшения выработки антиплазмина патологически измененной печенью [12]. Если активность печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, проводят дополнительное обследование беременных, включая ультразвуковое исследование брюшной полости, а также решают вопрос о смене препаратов [10].
Вторичная тромбоцитопения, возникающая на фоне приема антиретровирусных препаратов, обусловлена сниженной выработкой тромбоцитов и ускоренной их деструкцией. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы способны подавлять мегакариоцитарный росток красного костного мозга и снижать выработку тромбоцитов [2, 14]. Вышеприведенные осложнения значительно увеличивают риск анестезиологического пособия и оперативного родоразрешения, а, следовательно, диктуют необходимость адекватной коррекции.
Целью исследования было на основании показателей гемограммы, гемостазиограммы, тромбоэластограммы выявить характер анемии, тромбоцитопении, гемокоагуляционных нарушений у ВИЧ-инфицированных беременных, получающих препараты для химиопрофилактики, а также определить пути их коррекции.
Материал и методы исследования
На базе Межрайонного перинатального центра МУЗ Клиническая больница № 5 Тольятти в период с декабря 2009 по ноябрь 2011 г. выполнялось проспективное контролируемое клиническое исследование с участием 162 ВИЧ-инфицированных беременных с III стадией заболевания, по классификации В.И. Покровского, со сроком гестации 37–38 нед, которым было выполнено плановое элективное кесарево сечение. Статистическая обработка и анализ полученных данных проводились на базе ФБГУ НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова. Исследуемые больные основной группы (ОГ) получали АРВТ, начиная с 14 нед беременности, представленную следующими препаратами: калетра (лопинавир+ритонавир) 0,4 г 2 раза в сут, комбивир (ламивудин+зидовудин) 0,45 г 2 раза в сут, никавир (фосфазид) 0,6 г 2 раза в сут. Контрольная группа (КГ) – 139 пациенток с физиологическим течением беременности, сроком гестации 37–38 нед, которым также провели плановое традиционное кесарево сечение. Пациентки ОГ и КГ были сопоставимы по возрасту, сроку гестации, антропометрическим данным.
Критерии исключения из исследования для ВИЧ-инфицированных беременных: наличие I, II, IV стадии ВИЧ-инфекции, отказ от приема антиретровирусных препаратов во время беременности, наличие
тяжелых соматических заболеваний, влияющих на изучаемые показатели. Критерием исключения в КГ
служило наличие тяжелых соматических заболеваний, влияющих на изучаемые показатели.
В дальнейшем пациентки ОГ были рандомизированны в 2 подгруппы: I подгруппа (ОГ I) – ВИЧ-инфицированные беременные, получающие специфическую предоперационную терапию, направленную на коррекцию анемии, тромбоцитопении, нормализацию функции печени
и профилактику возможных гипокоагуляционных кровотечений; II подгруппа (ОГ II) – ВИЧ-инфицированные беременные, которым не проводилась специфическая предоперационная подготовка. Предоперационная терапия в ОГ I была представлена активатором синтеза протромбина – викасолом в дозировке 0,4 мг/кг, преднизолоном в дозе 3,4 мг/кг, адеметионином в дозировке 5,3 мг/кг, рекомбинантным эритропоэтином в дозировке 200 МЕ/кг/нед и железом (III) гидроксид декстраном в дозировке 1,8 мг/кг. За 30–40 мин до начала оперативного вмешательства начинали введение транексамовой кислоты в дозировке 10 мг/кг путем внутривенной инфузии в изотоническом растворе хлорида натрия.
Премедикация накануне оперативного вмешательства в обеих группах была представлена рутинным применением реланиума (10 мг внутримышечно) и ингибитора протонной помпы омеза (20 мг
перорально).
Оперативное вмешательство в обеих группах проводилось в условиях спинальной анестезии
маркаином 0,5% – 12,9±0,68 мг с выполнением Гарвардского стандарта мониторинга.
Определение гематологических показателей проводили на автоматическом гематологическом анализаторе «Sysmex КХ-21». Для проведения фотометрических биохимических исследований использовали полуавтоматический анализатор «Stat Fax 1904 Plus». Определение основных показателей гемостаза осуществлялось на программируемом оптико-механическом коагулометре
«Минилаб-701». Для экспресс-оценки гематологических (гемоглобин, гематокрит), биохимических показателей крови и электролитов (глюкоза, креатинин, мочевина, калий, натрий, хлор), а также с целью определения кислотно-щелочного состояния и газов крови непосредственно в операционной использовали портативный биохимический анализатор IRMA TRU POINT. Также проводились рутинные биохимические исследования: общий белок, щелочная фосфотаза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин крови.
Статистический анализ полученных данных включал описательную статистику по каждому исследуемому показателю, а также проверку гипотезы о статистической значимости различия средних значений двух групп с помощью критерия Стьюдента при уровне значимости, равном 0,05. Для сравнения частот осложнений были рассчитаны частотные характеристики выборок в обеих группах, относительный риск (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ). Вся процедура обработки данных выполнена с использованием программного пакета статистических программ SPSS 6.O. Различия между выборками считались достоверными при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Как указывалось выше, одной из причин для развития анемии у ВИЧ-инфцированных беременных являются специфические эффекты на гемопоэз антиретроворусных препаратов, а вследствие этого
сниженная и неэффективная продукция, повышенное разрушение эритроцитов. Обычно эти побочные эффекты наиболее выражены во время беременности [7]. В табл. 1 представлена динамика некоторых гематологических показателей.
Таблица 1. Динамика некоторых гематологических показателей у обследованных пациенток.
Таблица 2. Показатели свертывающей системы крови у обследованных больных на этапах
исследования
Как видно из табл. 1, к 7-м сут лечения число эритроцитов в ОГ увеличилось (2,75±0,46 ×1012/л
на I этапе исследования против 3,69±0,41 ×1012/л на II этапе исследования), оставаясь незначительно ниже, чем у женщин с физиологическим течением беременности (p <0,05). На последующих этапах число эритроцитов в ОГ I было также достоверно ниже (p <0,01). Однако по сравнению с ОГ II число эритроцитов у пациенток ОГ I, начиная со II этапа исследования было достоверно выше (3,69±0,41 против 2,84±0,47 ×1012/л, p <0,01), что свидетельствует о правильной тактике предоперационной подготовки.
Показательной была и динамика гемоглобина, уровень которого при поступлении был на 24,1% ниже, чем в КГ. У пациенток ОГ I величина гемоглобина, так же как и число эритроцитов в процессе лечения имела тенденцию к увеличению, составляя на 5-е сут лечения 118,3±11,2 против 93,8±7,74 г/л
на начальном этапе (p >0,05). Хотя это и свидетельствует о правильной ориентации лечебных мероприятий, однако сохраняющиеся статистически достоверные различия по количеству эритроцитов и уровню гемоглобина между ОГ I и КГ на последующих этапах исследования следует трактовать как результат специфического влияния антиретровирусных препаратов на гемопоэз.
Увеличенный при поступлении средний объем эритроцитов – MCV (в ОГ был на 28,8% выше чем в КГ) расценивался нами как патогномоничный признак анемии при приеме антиретровирусных препаратов. Проведенная комплексная терапия в ОГ I способствовала значительному снижению данного параметра (p >0,05, начиная со II этапа исследования), что нельзя сказать о показателях MCV в ОГ II (p <0,01 на всех этапах исследования, p <0,01, начиная со II этапа исследования).
Оценивая динамику среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH) отметим, что при поступлении ВИЧ-инфицированных пациенток в стационар различие с КГ по данному показателю было
статистически недостоверным(28,6±3,15 фл в ОГ I против 29,4±2,42 фл в КГ и 28,9±1,68 фл в ОГ II
против 29,4±2,42 фл в КГ), что прослеживалось и на последующих этапах (p >0,05, p >0,05, p >0,05). Тем не менее показатель средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHС) на исходном этапе в ОГ был на 7,4% ниже, чем в КГ (320,1±18,5 против 345,6±18,7 г/л). В дальнейшем статистическое различие данного показателя не было достоверным в ОГ I (p>0,05). Данный факт – закономерное влияние проводимой специфической терапии, направленной на нормализацию показателей эритропоэза. Помимо лабораторных данных нарушения гемопоэза, обусловленные приемом антиретровирусных препаратов, иллюстрирует и морфологическая картина эритроцитов, представленная на рис. 1 (cм. на вклейке).
Как видно на рис. 1 (А и Б) практически отсутствуют клетки правильной двояковогнутой формы, характерны выраженный пойкилоцитоз, анизоцитоз, гипохромия красных кровяных телец. Среди
представленных эритроцитов преобладают сфероциты, что указывает на аномалии мембраны эритроцитов, нарушение их деформируемости и готовности клеток к гемолизу. Также на рис. 1 имеется небольшое количество кодоцитов и шистоцитов, что косвенно указывает на нарушение функции печени. Повышена и агрегационная способность эритроцитов (наиболее наглядно отражено на рис. 1Б). Данное состояние приводит к нарушению транскапиллярного обмена, выбросу биологически активных веществ, нарушению функционирования тромбоцитов.
На рис. 2 (см. на вклейке) эритроциты уменьшены в объеме, появились клетки правильной двояковогнутой формы, менее выражены анизоцитоз, пойкилоцитоз, гипохромия эритроцитов.
Патологические формы эритроцитов, такие как кодоциты, сфероциты, шистоциты практически
отсутствуют, что говорит о более эффективном функционировании эритроцитов.
Существенным фактором риска развития расстройств гемокоагуляции у ВИЧ-инфицированных
женщин на фоне приема АРВТ является тромбоцитопения, обусловленная снижением выработки тромбоцитов и ускоренной их деструкцией. Помимо тромбоцитопении, развитие коагулопатии также связано с нарушением синтетической функции печени и пониженным образованием факторов свертывания крови, в основном на фоне приема ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеаз [9, 16]. При анализе лабораторных показателей свертывающей системы крови было выявлено статистически достоверное снижение числа тромбоцитов в ОГ, обеих подгруппах на I и II этапах исследования. Однако предоперационная подготовка пациенток ОГ I привела к достоверному увеличению числа тромбоцитов у данной категории пациенток по сравнению с ОГ II. Также предоперационная подготовка пациенток ОГ I привела к достоверному снижению уровня АЧТВ, МНО, протромбинового времени (ПВ), D-димера, а также увеличению времени спонтанного эуглобулинового лизиса и уровня фибриногена (табл. 2). Различия по анализируемым показателям между ОГ I и ОГ II были также статистически достоверными, начиная со II этапа исследования, что также указывает на адекватность выбранной лечебной концепции. Учитывая противоречивость литературных данных и неоднозначность лабораторных показателей свертывающей системы крови, нами была выполнена тромбоэластография (ТЭГ) в обеих группах на всех этапах исследования. В ходе проведенного исследования была выявлена достоверно значимая склонность к гипокоагуляции у пациенток ОГ как за счет невысокого уровня тромбоцитов (показатель MA), так и за счет недостаточности ферментативной части системы гемостаза (показатели r, к, a). Однако у пациенток ОГ I на II этапе исследования отмечалось достоверное снижение показателей r и к, a также достоверное увеличение показателя а и МА по сравнению с ОГ II. По отношению к КГ показатели ОГ I имели достоверные отличия за исключением показателя r. Достоверное увеличение показателя LY 30% в ОГ на начальном этапе исследования свидетельствовало о склонности ВИЧ-инфицированных беременных к патологическому фибринолизу. Предоперационная подготовка пациенток ОГ I привела к достоверному снижению данного показателя. Коагуляционный индекс (CI) был достоверно ниже в ОГ, даже у пациенток, получающих предоперационную подготовку. Тем не менее в ОГ I эти изменении были достоверно менее значимыми по сравнению с ОГ II (табл. 3).
Таблица 3. Показатели ТЭГ в КГ и ОГ на этапах исследования.
Заключение
Как литературные данные, так и наши наблюдения свидетельствуют о том, что прием антиретровирусных препаратов вызывает определенные изменения в системе гомеостаза, при этом чаще всего возникают анемия, тромбоцитопения и гипокоагуляционные сдвиги. Причиной развития анемии является нарушение эритропоэза. Развитие коагулопатии связано с нарушением синтетической функции печени и пониженным образованием факторов свертывания крови. Разработанная нами целенаправленная предоперационная подготовка ВИЧ-инфицированных беременных помогает нивелировать возникшие изменения. Терапия преднизолоном не привела к достоверному увеличению числа тромбоцитов, следовательно, необходимы альтернативне пути коррекции данных нарушений. Проведенные исследования подчеркивают необходимость дальнейшего изучения проблемы и целесообразность подбора альтернативных схем химиопрофилактики.
