Невынашивание беременности в настоящее время является одной из самых изучаемых проблем акушерства. Частота самопроизвольного прерывания беременности в России остается высокой – от 15 до 23% всех зарегистрированных беременностей [1], при этом 75–80% выкидышей происходит в сроки гестации до 12 недель, и тенденции к снижению числа выкидышей нет.
Каждая прервавшаяся беременность отрицательным образом сказывается на состоянии репродуктивной системы, что приводит к повторяющимся ранним репродуктивным потерям [2]. Установлено, что риск потери повторной беременности после первого выкидыша составляет 13–17% (что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции), тогда как после 2 самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36–38% [1].
Причины невынашивания беременности многочисленны, и часто не удается выделить ведущий фактор. В структуре причин потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические, инфекционные и тромбофилические факторы [1]. Однако в ряде случаев (до 40%) причину ее возникновения выявить не удается [2].
В последние годы активно обсуждается вопрос о роли эндометрия при невынашивании беременности. Нормальное развитие эндометрия и его изменения в течение лютеиновой фазы менструального цикла являются жизненно важными для успешной имплантации и наступления беременности. Подготовку к беременности необходимо начинать с лечения хронического эндометрита, восстановления гемодинамики и рецептивности эндометрия, коррекции недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ).
Многие авторы указывают, что хронический эндометрит, как неизбежное следствие несостоявшегося выкидыша, необходимо лечить в течение первых 3 месяцев после прерывания неразвивающейся беременности. Это позволяет сохранить последующую беременность у 67% женщин. В отсутствие лечения благополучный исход возможен только у 18% пациенток [2].
Поиск новых, патогенетически обоснованных методов лечения позволяет снизить антибактериальную нагрузку на организм. Одним из таких методов является пелоидотерапия [3]. Пелоидотерапия является общепризнанным методом лечения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза. Находящиеся в грязях минеральные соли, микроэлементы и органические вещества способствуют устранению микробного дисбаланса, стимулируют созревание коллагеновых структур и подавляют аутоиммунные процессы, оказывают бактерицидное, фунгицидное и противовоспалительное действия [2].
Улучшая питание тканей, грязевые процедуры способствуют рассасыванию возникших в воспалительном очаге соединительнотканных образований, стимулируют регенераторные процессы, восстанавливают влагалищную микрофлору, оказывают нормализующее влияние на гормонообразование в яичниках. В гинекологической практике широко используются грязи Мертвого моря. Это уникальный богатейший источник минералов и микроэлементов. Лечебная грязь Мертвого моря относится к группе хлор-сульфидных илов, является высокоминерализованной. Содержание в ней активных веществ в 4–30 раз выше, чем в других известных грязевых месторождениях. Гель на основе грязи Мертвого моря выпускается в одноразовых инъекторах (ООО «БиЛайфМед», Россия), содержащих до 60 мл геля, вместе с одноразовыми влагалищными катетерами, что позволяет использовать их во внекурортной практике и на дому. Клиническое изучение грязей Мертвого моря для лечения гинекологических больных показало их высокую эффективность и безопасность [4, 5].
Для предотвращения потери беременности часто назначаются прогестагенные средства. Доказано, что прогестагены влияют на имплантацию, баланс цитокинов, активность естественных киллерных клеток, высвобождение арахидоновой кислоты и сократимость миометрия. Поэтому прогестагены используются на всех этапах беременности, включая поддержку лютеиновой фазы до наступления беременности, при угрозе выкидыша, привычном невынашивании и для профилактики преждевременных родов [6].
Одной из этиологических причин прерывания беременности на ранних сроках является эндокринный фактор, в частности дефицит эндогенного прогестерона [1]. Успешная имплантация ооцитов и благоприятный исход беременности зависят от оптимального уровня прогестерона (ПГ) [6].
Дидрогестерон (Дюфастон) – эффективный гестагенный препарат, близкий к эндогенному ПГ по молекулярной структуре и фармакологическому действию и обладающий высокой аффинностью к рецепторам ПГ. Дидрогестерон не оказывает эстрогенного, андрогенного и анаболического нежелательных эффектов, что выгодно отличает его от многих синтетических прогестагенов, при этом он может применяться внутрь, чем отличается от натурального ПГ [7]. Кроме того, препарат активен в небольшой дозе и хорошо переносится. При угрожающем выкидыше рекомендуется применять 40 мг дидрогестерона однократно, а затем по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов прерывания беременности. При привычном выкидыше дидрогестерон применяется по 10 мг 2 раза в сутки до 18–20-й недели беременности. Эффективность применения препарата Дюфастон при беременности показана как зарубежными, так и отечественными исследователями [6–8].
Более того, по мнению Прохоренко Н.Ф. (2019), применение дидрогестерона имеет значительную экономическую эффективность в улучшении демографической ситуации. Так, по подсчетам автора, замена микронизированного ПГ на дидрогестерон в клинических протоколах по невынашиванию беременности, бесплодию и вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) даст для РФ суммарный демографический эффект около 45 000 дополнительно рожденных детей в год [9].
В российских клинических рекомендациях (2016), опираясь на данные предыдущих исследований, указано, что эффективность гестагенов при спорадическом выкидыше убедительно не доказана [10], поскольку на тот момент существовал только один систематический обзор Carp H. (2012), свидетельствующий о преимуществах дидрогестерона при угрожающем выкидыше по сравнению со стандартным уходом [11].
При привычной потере беременности в российских клинических рекомендациях (2016) предлагается в равной степени в соответствии с инструкциями к препаратам применять дидрогестерон и вагинальный ПГ [10].
В настоящее время опубликован систематический обзор метаанализов Lee H. (2017), где доказана эффективность дидрогестерона при угрожающем выкидыше. В нем показано, что у пациенток с угрожающим выкидышем частота выкидышей была значительно ниже в группе дидрогестерона, чем в контрольной группе (11,7% против 22,6%, отношение шансов (ОШ) 0,43; 95% ДИ 0,26–0,71; р=0,001, I2 0%) [12].
Эффективность дидрогестерона при привычном выкидыше была доказана в ранее проведенных исследованиях [13]. При этом последние данные по эффективности микронизированного вагинального ПГ в ранние сроки беременности не обнадеживают. Так, в исследовании PROMISE показано, что среди женщин с привычной потерей беременности не было значительного увеличения живорождения при использовании микронизированного вагинального ПГ по сравнению с плацебо [14]. А согласно результатам исследования PRISM, среди женщин с кровотечением в ранние сроки беременности не было значительного повышения живорождения при использовании микронизированного ПГ по сравнению с плацебо [15].
В 2017 г. Европейское общество по репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) опубликовало рекомендации, согласно которым дидрогестерон – единственный гестаген, который имеет доказательную базу и может быть назначен для сохранения беременности с самых ранних сроков женщинам с привычным выкидышем [16].
В связи с проведенными исследованиями и установкой ESHRE были внесены изменения в клинические рекомендации многих стран, в частности Германии: синтетические прогестагены могут быть назначены женщинам с идиопатической привычной потерей беременности в I триместре беременности для профилактики выкидыша. При этом указано, что лечение этих пациенток с помощью естественного микронизированного ПГ в I триместре беременности для профилактики выкидыша не рекомендуется [17].
Более того, проведенные в настоящее время исследования 3-й фазы LOTUS I и LOTUS II показали преимущества дидрогестерона перед вагинальным ПГ для поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Разница между группами составила 5% по частоте успеха переноса и столько же по частоте родов. Однако следует обратить внимание на существенный суммарный результат по числу рожденных детей с разницей между результатами групп в 32,5% [18, 19]. Дополнительный субанализ российской популяции (около 20% от общего количества испытуемых) этого исследования подтвердил основные выводы с еще большей позитивной разницей результативности – около 14,2% по частоте наступления клинической беременности [20].
До настоящего времени исследований по применению дидрогестерона у пациенток со спорадической потерей беременности в анамнезе с превентивной целью без симптомов угрожающего выкидыша не проводилось.
Цель исследования – оценить эффективность комплексного подхода с применением интравагинальной пелоидотерапии и перорального дидрогестерона в улучшении исхода последующей беременности у женщин с необъяснимой спорадической потерей беременности в ранние сроки.
Материалы и методы
Проведено проспективное открытое рандомизированное исследование на базе Кемеровской областной клинической больницы им. С.М. Беляева. Рандомизация проводилась методом конвертов. Исследование одобрено Комитетом по этике Кемеровской государственной медицинской академии.
В исследование включены 40 женщин репродуктивного возраста после спорадического прерывания беременности до 12 недель гестации. Критерии включения в исследование: спорадическое прерывание беременности в сроке до 12 недель беременности неуточненного генеза, возраст женщины от 18 до 45 лет, желание участвовать в исследовании. Критерии исключения: прерывание беременности в сроке более 12 недель беременности, привычная потеря беременности, установленная причина выкидыша (инфекция, тромбофилия, генетические нарушения и т.д.), криминальное вмешательство, возраст пациенток моложе 18 и старше 45 лет, отказ пациентки от участия в исследовании, общие и гинекологические заболевания, исключающие санаторно-курортное лечение.
В 1-ю группу вошли 20 пациенток, которым после самопроизвольного прерывания беременности проводили интравагинальную пелоидотерапию с применением геля, изготовленного на основе грязи Мертвого моря (ООО «Билайфмед», Россия). Пациенткам в 3-й менструальный цикл после выкидыша было назначено по 1 инъектору (60 мл) интравагинально в течение 12 дней с 7–8-го дня цикла по 60 минут. При наличии задержки менструации проводили тест на беременность и при его положительном результате назначали дидрогестерон в дозе 20 мг в сутки до 20 недель беременности. Пациенткам 2-й группы (n=20) после самопроизвольного прерывания беременности проводили традиционную реабилитацию, включавшую физиолечение (низкочастотную магнитотерапию в течение 10 дней) и пероральный прием витаминно-минеральных комплексов (ВМК). Оценивали первичные и вторичные исходы. На время лечения и по истечении периода последействия (2 месяца) пациенткам было рекомендовано применение барьерных методов контрацепции.
Первичные исходы: уровень эстрадиола (Е2) и ПГ, частота овуляторных циклов, частота регистрации полноценной фазы секреции (гистологическое исследование эндометрия на 24-й день 4-го менструального цикла).
Вторичные исходы: частота наступления беременности в течение года после завершения реабилитации, частота регистрации сердцебиения в 12 недель беременности и частота живорождения.
Средний возраст женщин в 1-й группе составил 26,5±3,5, во 2-й группе – 31,2±5,3 года (р=0,002). Пациентки были сопоставимы между собой по антропометрическим показателям, частоте экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, показателям менструальной функции. Гинекологический анамнез был отягощен у 75% больных в 1-й группе и у 85% – во 2-й группе (р>0,05). Среди обследованных в 1-й группе первобеременными были 25%, рожавшими – 40%, во 2-й группе – 30% и 50% соответственно (р>0,05). Аборты в анамнезе имелись у 13,3% женщин 1-й и у 64,3% пациенток 2-й группы (р=0,009).
Всем пациенткам проводили общеклиническое и специальное гинекологическое исследования. Уровень Е2 определялся на 2–5-й день, ПГ – на 21–22-й день 2-го и 4-го менструального цикла после спонтанного выкидыша с применением метода иммуноферментного анализа (ИФА) на автоматическом анализаторе «Аксим» («Эбботт Лэбораториз», США) с использованием стандартных наборов. Определение наличия овуляции проводилось с использованием стандартного теста FRAUTEST Ovulation (Axiom, Германия). Всем пациенткам проводилась биопсия эндометрия с использованием одноразового внутриматочного зонда Taizhou Kechuang Medical Apparatus Co., Ltd (КНР) с последующим гистологическим исследованием на 23–24-й день 4-го менструального цикла. Морфологическое исследование эндометрия проводилось по стандартной методике после формалиновой фиксации, спиртовой проводки и парафиновой заливки с изготовлением срезов толщиной 6–8 мкм и их окраской гематоксилином и эозином.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows 6.0. По каждому параметру определяли среднюю арифметическую величину (М) и среднее квадратичное отклонение (σ), а также Ме и межквартильный размах в случае распределения величин, отличающихся от нормального. Проверку гипотезы о равенстве средних величин в независимых выборках проводили с помощью U-критерия Манна–Уитни. Для оценки значимости изменения параметра в процессе лечения применяли W-критерий Вилкоксона. За статистически значимые принимали различия по величине достоверности p<0,05.
Результаты и обсуждение
Все пациентки, включенные в исследование, завершили запланированный протокол. В ходе лечения не было выявлено клинически значимых нежелательных явлений.
Показатели Е2 и ПГ в сыворотке крови у женщин 1-й и 2-й групп после проведенной реабилитации во 2-м или 4-м менструальном цикле после спонтанного выкидыша представлены в табл. 1.
Полученные результаты показали во 2-м менструальном цикле после спонтанного выкидыша отсутствие статистически значимых различий уровней Е2 и ПГ у женщин 1-й и 2-й групп (р>0,05). Низкие показатели ПГ (менее 10 нг/мл), свидетельствующие о неполноценной функции желтого тела или отсутствии овуляции, регистрировались во 2-м менструальном цикле после прерывания беременности в обеих группах со сходной частотой: у 25% пациенток в 1-й группе и у 35% – во 2-й группе (р=0,086). Овуляторный менструальный цикл регистрировали только у 30 и 15% женщин обеих групп соответственно (р=0,505).
Первичные исходы: показатели Е2 и ПГ в сыворотке крови, частота регистрации овуляции и полноценной фазы секреции у женщин 1-й и 2-й групп после проведенной реабилитации в 4-м менструальном цикле представлены в табл. 2.
После проведения медицинской реабилитации (комплекса мероприятий, направленных на восстановление утраченных функций организма, в рамках исследования репродуктивной функции), согласно намеченному протоколу, отмечалась тенденция к увеличению уровня ПГ в обеих группах, более выраженная в группе пациенток, получавших интравагинальную пелоидотерапию. Низкие показатели ПГ (менее 10 нг/мл) регистрировались только у 16,7% пациенток 2-й группы (р=0,079). Уровень Е2 статистически значимо не изменился в обеих группах по сравнению со 2-м менструальным циклом после выкидыша, а также не различался между группами.
Результаты пайпель-биопсии эндометрия на 24-й день 4-го менструального цикла после прерывания беременности показали наличие полноценной фазы секреции и соответствие эндометрия фазе цикла у 55,5% пациенток 1-й группы и 16,7% пациенток 2-й группы (р=0,035), НЛФ – у 38,9 и 61,1% (р=0,08) и хронического эндометрита – у 16,7 и 55,5% соответственно (р=0,035).
Вторичные исходы: частота наступления беременности, частота регистрации сердцебиения в 12 недель и живорождения у пациенток 1-й и 2-й групп представлены в табл. 3.
В нашем исследовании в течение года зарегистрировано наступление беременности у 17 (85%) женщин после самопроизвольного прерывания беременности, применявших с реабилитационной целью интравагинальную пелоидотерапию. В группе женщин, не применявших грязелечение, беременность наступила у 8 (40%) пациенток (р=0,008). У всех этих женщин в 12 недель зарегистрирована сердечная деятельность плода. При задержке менструации проводился тест на беременность, и при его положительном результате пациенткам 1-й группы назначали дидрогестерон в дозе 20 мг в сутки до 20 недель беременности.
Частота живорождений составила в 1-й и 2-й группах 16 (80%) и 7 (35%) соответственно (р=0,010). Повышение абсолютной пользы при применении комплексного подхода составило 45%. Повышение относительной пользы – 113%. Таким образом, чтобы достичь беременности у одной женщины со спорадической необъяснимой потерей беременности в течение 1 года, необходимо лечить данным способом двух пациенток. ОШ вероятности получения положительного результата при использовании интравагинальной пелоидотерапии в сочетании с дидрогестероном по сравнению с традиционным лечением составило 8,50 [1,88–38,47].
Таким образом, результаты проведенного обследования показали, что назначение интравагинальной пелоидотерапии в 3-м менструальном цикле после спонтанного выкидыша, по сравнению с традиционным подходом к реабилитации, не оказывает статистически значимого влияния на уровень половых стероидов, однако способствует более быстрому восстановлению овуляторных менструальных циклов, секреторной трансформации эндометрия и, в конечном итоге, более высокой частоте наступления беременности. У пациенток, получавших пелоидотерапию, зарегистрирована более низкая частота гистологически подтвержденного хронического эндометрита после проведения реабилитации, что позволяет предположить лечебный эффект грязей в отношении этого заболевания.
По данным ранее опубликованных исследований, частота воспалительных изменений при патоморфологическом исследовании плодного яйца и эндометрия достигает 80–85% [21].
В настоящее время проведено достаточно большое количество исследований, посвященных изучению лечебных свойств грязелечения в гинекологии. Так, доказано, что интравагинальная пелоидотерапия с применением геля, изготовленного из грязей Мертвого моря, улучшает гемодинамику органов малого таза, снижает активность экссудативного и инфильтративного процессов, оказывает десенсибилизирующее, обезболивающее, рассасывающее и противовоспалительное действия, стимулирует регенераторные процессы, что ведет к снижению признаков хронического эндометрита [5]. В рандомизированном слепом исследовании, проведенном на 40 пациентках, доказана эффективность этого препарата для лечения НЛФ. Показано, что однократный курс пелоидотерапии у женщин с НЛФ способствует повышению уровня ПГ почти вдвое [22]. Было показано, что проведение пелоидотерапии способствует улучшению кровообращения в яичниковых артериях на стороне формирования желтого тела, о чем свидетельствовало статистически значимое снижение систоло-диастолического отношения после проведения лечения [23]. В настоящем исследовании отсутствие достоверного увеличения уровня ПГ после лечения в основной группе могло быть обусловлено, с одной стороны, малой выборкой, с другой – другим контингентом женщин, поскольку далеко не все включенные в исследование пациентки имели НЛФ.
Белокриницкая Т.Е. и соавт. (2014) провели сравнительную оценку эффективности лечения женского бесплодия грязями Мертвого моря и лекарственным фонофорезом. В этом исследовании также показано, что интравагинальная пелоидотерапия грязями Мертвого моря снижала частоту хронического эндометрита, восстанавливала менструальный цикл, овуляцию и секреторную трансформацию эндометрия, нормализовала уровень прогестерона и способствовала наступлению беременности. Частота наступления беременности при пелоидотерапии составила 38,6% против 10,6% у пациенток, получавших фонофорез и ультразвук (р=0,0041; ОШ=5,3). Интравагинальное введение грязей Мертвого моря увеличивало шанс наступления спонтанной беременности в 4,5 раза (20,5% против 2,1%), повышало эффективность ЭКО в 1,7 раза (40% против 28,6%). Сравнение исходов ЭКО показало, что интравагинальная пелоидотерапия увеличивала частоту наступления беременности в 3,8 раза (40% против 14,8%) [24].
Омарпашаева М.И. и соавт. (2019) показали, что использование метода орошения полости матки лекарственными растворами, кавитированными низкочастотным ультразвуком, в комбинации с пелоидотерапией у женщин после прерывания неразвивающейся беременности приводит к достоверному снижению уровня первичных медиаторов воспалительного ответа и нормализации микробиоценоза половых путей, по сравнению с женщинами, для лечения которых использовали только стандартную антибактериальную терапию [2].
Цуригова З.А. и соавт. (2015) изучали влияние пелоидотерапии с применением грязи «Тинакская» на некоторые показатели местного иммунитета влагалища при бактериальном вагинозе, констатированном у женщин с невынашиванием беременности. Установлено, что грязелечение имеет иммуномодулирующий эффект и способствует сохранению эффективности проведенного лечения и предупреждению рецидивов заболевания [3].
Степанян Л.В. и соавт. (2018) представили результаты влияния пелоидотерапии на бактериальный вагиноз у женщин репродуктивного возраста с привычной потерей беременности, в частности с истмико-цервикальной недостаточностью. Доказана положительная клинико-лабораторная динамика после пелоидотерапии у исследуемых пациенток с бактериальным вагинозом (жалоб пациенток, результатов микроскопии нативного влагалищного мазка, аминотеста и рН влагалища) [25].
Маринкин И.О. и соавт. (2018) изучали клинико-морфологические особенности хронического эндометрита у пациенток с нормальным и тонким эндометрием в динамике реабилитации с применением пелоидов озера Карачи (Западно-Сибирская равнина). По данным клинической картины, балльной ультразвуковой характеристики эндометрия и выраженности воспалительно-клеточной компоненты в биоптатах слизистой оболочки матки, у пациенток с хроническим эндометритом и нормальным эндометрием после лечения выявлены достоверные показатели нормализации менструального цикла и улучшения фертильности, а также снижение содержания CD20- и СD138-позитивных клеток. Тонкий эндометрий при реабилитации в сочетании с пелоидами характеризовался усилением экспрессии маркеров воспаления в пайпель-биоптатах, наряду с позитивной клинической динамикой и ростом симбионтной микрофлоры. Показано, что применение пелоидов при лечении хронического эндометрита у женщин с тонким эндометрием индуцирует регенерацию с транзиторной манифестацией иммуногистохимических маркеров воспаления [26].
Кабулова И.В. и соавт. (2018) обследовали 136 пациенток с невынашиванием беременности по причине истмико-цервикальной недостаточности инфекционно-воспалительного генеза. Полученные результаты позволяют считать, что предложенная методика реабилитации больных с невынашиванием беременности воспалительного генеза, включающая лазеротерапию с последующей пелоидотерапией, проведенная в прегестационном периоде, достоверно повышает эффективность традиционной терапии, способствует снижению частоты прерывания беременности и благоприятному ее исходу в 86% случаев [27].
Гатагажева З.М. и соавт. (2017) показали, что интравагинальное применение грязей Мертвого моря у пациенток репродуктивного возраста с хроническим эндометритом способствует повышению частоты спонтанного наступления беременности. В течение 3–6 месяцев после лечения и прегравидарной подготовки беременность наступила в 57,8% наблюдений в группе, в которой было проведено инструментальное выскабливание стенок полости матки. В 82,5% беременность наступила после медикаментозного прерывания предыдущей беременности. Во 2-й группе донашивание беременности до 38–39 недель было у 93% беременных, в то время как 1-й группе – до 76%. В остальных случаях отмечались преждевременные роды на различных сроках гестации [28].
При регистрации факта наступления беременности (положительный тест) во всех случаях до 7 дней задержки пациенткам 1-й группы назначали дидрогестерон согласно инструкции. Назначение дидрогестерона позволило снизить репродуктивные потери у этих пациенток и увеличить частоту живорождений до 85% против 35% в группе женщин, получавших традиционную реабилитацию.
Механизмы действия грязей Мертвого моря в гинекологической практике в настоящее время не до конца изучены, однако предполагается их способность улучшать кровоснабжение в яичниковых артериях, что и приводит к значительному улучшению стероидогенеза в яичниках [23, 29].
В исследовании, проведенном Min K. (2019), показано, что при проведении бальнеотерапии зарегистрировано снижение воспалительных маркеров IL-1 и TNF-α после лечения по сравнению с исходным уровнем [30]. В работе Hamed S. (2019) доказано отсутствие влияния на микроциркуляцию и температуру кожных покровов у всех восьми типов грязей Мертвого моря [31]. Al-Karablieh (2017) показал антимикробную активность B. persicus, выделенной из грязей Мертвого моря [32].
Заключение
Таким образом, комплексный подход у пациенток со спорадической необъяснимой потерей беременности, включающий применение интравагинальной пелоидотерапии на этапе прегравидарной подготовки и назначение дидрогестерона при регистрации беременности до 20 недель, является более эффективным, чем традиционный подход, и позволяет улучшить исходы последующей беременности. Комбинированное применение пелоидотерапии и дидрогестерона способствует восстановлению двухфазного цикла у пациенток с ранними репродуктивными потерями в анамнезе, созданию полноценной фазы секреции, уменьшению частоты хронического эндометрита, а также позволяет увеличить частоту живорождений более чем в 2 раза.
