Дифференцированный подход в лечении заболеваний гениталий у женщин, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией

Довлетханова Э.Р., Прилепская В.Н.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Статья посвящена папилломавирусной инфекции – одной из наиболее распространенных вирусных инфекций, передаваемых половым путем.
Цель исследования. Определить тактику ведения пациенток с вирус папилломы человека (ВПЧ)-ассо­циированными заболеваниями.
Материал и методы. По ключевым словам: вирус папилломы человека, рак шейки матки (РШМ), персистенция, реинфекция, вирусоносительство, иммуномодуляторы, инозин пранобекс проведен поиск в базах данных eLIBRARY, Scopus, Elsevier, PubMed. Отобрано 38 источников.
Результаты. Проанализированные зарубежные и отечественные источники литературы показали, что своевременная диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, преследует в первую очередь предупреждение и профилактику РШМ. Отмечено, что применение иммуномодулирующих препаратов, обладающих выраженным противовирусным эффектом, способствует элиминации ВПЧ, снижает вероятность персистенции ВПЧ и возникновения рецидива заболевания.
Заключение. Обсуждена возможность применения препарата инозин пранобекс в лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ.

Ключевые слова

вирус папилломы человека (ВПЧ)
рак шейки матки (РШМ)
персистенция
реинфекция
вирусоносительство
иммуномодуляторы
инозин пранобекс

Эпидемиология

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из наиболее распространенных инфекций современного мира, а заболеваниям, ассоциированным с вирусом папилломы человека (ВПЧ), может быть подвержен любой человек, живущий на планете [1]. Безусловно, в первую очередь это касается сексуально активного населения.

По данным ВОЗ, более трех четвертей сексуально активных женщин поражается этим вирусом хотя бы 1 раз в своей жизни. В мире около 630 млн человек инфицировано ВПЧ [2].

Уже через 2 года после сексуального дебюта до 82% женщин считаются инфицированными вирусом папилломы человека, пик инфицирования ВПЧ приходится на молодой возраст (16–25 лет) – подростки и молодые женщины, представляющие наиболее сексуально активную часть населения [3].

В 10% случаев ВПЧ сохраняется в течение нескольких лет и способствует развитию предраковых состояний. Обнаружение одного и того же высокоонкогенного типа ВПЧ в течение длительного времени может представлять определенную опасность развития предраковых заболеваний аногенитальной области. Результаты эпидемиологических исследований показали, что высокоонкогенные типы ВПЧ вызывают рак шейки матки, вульвы и влагалища [4, 5].

За последние 30 лет было доказано, что вирус папилломы человека (ВПЧ) играет важную роль в развитии новообразований не только аногенитальной области, но и других видов рака, таких как рак головы и шеи, легких, мочевого пузыря [6].

Пациентки с наличием CIN подвержены риску развития анальной интраэпителиальной неоплазии (AIN) и анального рака (AP). ВПЧ высокого онкогенного типа выявлен в 91% случаев у женщин с РШМ и 91% у женщин с АР [7, 8].

Особенности течения ПВИ

Развитие папилломавирусной инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным или персистирующим.

В 70–80% наблюдений инфекция протекает транзиторно, в этом случае наблюдается спонтанная элиминация вируса папилломы человека [9]. Латентное течение ПВИ характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. В этой ситуации требуется наблюдение и постоянный контроль за состоянием эпителия шейки матки, влагалища и вульвы [10].

Вирус папилломы человека способен довольно долго персистировать в многослойном плоском эпителии, клинически никак не проявляясь, но в 20–30% наблюдается прогрессирование заболевания. Одним из условий, способствующим рецидиву заболевания, является дефицит иммунитета [11, 12].

После заражения ВПЧ усиливает пролиферацию клеток, вызывая разрастание эпителия, что может способствовать появлению новообразований (продуктивная стадия). Время, проходящее от момента первичного инфицирования до стадии клинических проявлений, варьирует и зависит от вирусной нагрузки – титра инфекционных частиц. Низкий титр, как правило, приводит к формированию латентной инфекции (носительство) [13, 14].

Усиление пролиферации инфицированных ВПЧ парабазальных клеток цервикального эпителия сопровождается экспрессией вирусных онкогенов – белков Е6 и Е7. Активность генов, кодирующих эти белки, нарушает нормальное созревание эпителиоцитов: инфицированные клетки не вступают на путь терминальной дифференцировки, а остаются в S-фазе клеточного цикла, сохраняя способность к синтезу ДНК и делению.

Активность белков Е6 и Е7 способствует увеличению исходно небольшого числа инфицированных клеток, которые впоследствии продуцируют новые вирусные частицы [15].

Исходя из вышесказанного, в ВПЧ-опосре­дованном патогенезе рака шейки матки можно вычленить 3 этапа:

  1. Инфицирование базальных клеток;
  2. Репликацию вируса и развитие патологического процесса до LSIL;
  3. Активации генов Е6 и Е7 в базальных и парабазальных клетках, прогрессирование до HSIL.

Безусловно, важен тот факт, что описанный прогресс патологического процесса не является линейным и может развиваться «скачкообразно».

Клиническая картина ПВИ обусловлена типом вируса и состоянием иммунитета.

ПВИ аногенитальной области – полиморфная многоочаговая патология кожи и слизистых оболочек нижнего отдела полового тракта.

В настоящее время наиболее изучены типы ВПЧ, связанные с развитием цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и рака шейки матки (РШМ), главным образом ВПЧ 16-го и 18-го типов. Согласно данным литературы, ВПЧ-16 обнаруживается примерно у 50% пациенток с CIN [16].

Рак шейки матки является наиболее распространенной формой ВПЧ-ассоциированного рака среди женщин. В целом, ВПЧ является причиной более 91% случаев рака шейки матки и ануса и более 50% рака влагалища и вульвы [17].

Клинические формы ПВИ в виде экзофитных кондилом могут быть бессимптомными или сопровождаться определенными жалобами в виде зуда, выделений, пигментации, болезненности.

У женщин локализация поражений может быть на вульве, промежности, перианальной области, стенках влагалища, шейке матки. Экзофитные кондиломы могут быть представлены единичными, множественными и сливными образованиями [18].

Субклинические формы ПВИ обычно бессимптомны, в редких случаях наблюдают зуд, жжение, бели. Малые формы ПВИ характеризует наличие цитоплазматического эффекта ВПЧ (наличие единичных койлоцитов) на фоне изменений той или иной степени выраженности многослойного плоского и метапластического эпителия, включая гипер- и паракератоз, гиперплазию базального слоя, акантоз.

Латентные формы ПВИ (бессимптомное вирусоносительство) выявляют при обследовании здоровых женщин или пациенток, обратившихся по поводу другого заболевания [19].

Факторы, способствующими персистенции ВПЧ: хронические генитальные инфекции (вагиниты, цервициты), раннее начало половой жизни, большое число половых партнеров, возраст женщины старше 50 лет, сопутствующие заболевания вульвы (дерматозы, хронические вульвиты), иммуносупрессия.

Диагностика

Для диагностики заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, используют широкий спектр современных методов исследований:

  • клинико-визуальный;
  • цитологический (жидкостная цитология);
  • расширенная кольпоскопия;
  • молекулярно-биологические методы – подтверждение наличия ДНК ВПЧ в цервикальном эпителии (полимеразная цепная реакция – ПЦР);
  • Hybride Capture (ВПЧ-Digene-тест), ПЦР-real-time – методы, позволяющие выявить тип ВПЧ и вирусную нагрузку;
  • морфологическое исследование;
  • онкомаркеры: определение онкобелков p16, ki67, mcm2, mcm7, Hsp27 и др.;
  • сканирование шейки матки в режиме реального времени (TruScreen) и др.

С помощью визуального осмотра определяют локализацию очагов поражения и клинические проявления ПВИ.

В свете современных представлений о роли ВПЧ в развитии предрака и рака значение и роль кольпоскопии в диагностике поражений эпителия шейки матки, влагалища, вульвы, перианальной и анальной области резко возрастает [20–22].

Расширенная кольпоскопия благодаря пробе с уксусной кислотой позволяет выявлять большинство проявлений ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий. Наиболее характерными кольпоскопическими признаками ПВИ являются: ацетобелый эпителий, мозаика, пунктация, проявляющиеся после обработки раствором уксусной кислоты. Медленно наступающая ацетобелость, нежная мозаика, нежная пунктация являются кольпоскопическими маркерами LSIL и плоской кондиломы, а выраженные изменения – быстро проявляющаяся ацетобелость с четкими границами, грубая пунктация и мозаика, ацетобелый плотный ободок устья желез являются маркерами выраженного поражения эпителия шейки матки (HSIL) [23].

При цервиците и вагините, ассоциированных с ПВИ, после окраски раствором Люголя пораженный участок эктоцервикса окрашивается в виде белесой точечности – «манной крупы».

В настоящее время актуальным представляется проведение аноскопии, с применением кольпоскопа, учитывая распространенность анальной интраэпителиальной неоплазии в популяции женщин с патологией шейки матки, в том числе с генитальными неоплазиями и длительной персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ.

Прицельная биопсия шейки матки с гистологическим исследованием показаны при выявлении атипических клеток при цитологическом исследовании; при выраженных кольпоскопических признаках заболеваний, ассоциированных с ПВИ (независимо от данных типирования ВПЧ); при сла-бовыраженных кольпоскопических признаках ПВИ в сочетании с высокоонкогенными типами ВПЧ.

Основной цитологический признак ПВИ – наличие в мазке клеток с койлоцитозом и дискератозом. Обнаружение в мазке клеток с дискариозом предполагает наличие CIN. Койлоциты представляют собой клетки многослойного плоского эпителия промежуточного типа с увеличенными ядрами и обширной околоядерной зоной просветления за счет дегенеративных изменений и некроза разрушенных цитоплазматических органелл [24–26].

Для идентификации и типирования ВПЧ целесообразно использовать ПЦР с типо- и видоспецифическими праймерами для количественной оценки риска малигнизации – тест Digene Capture, ПЦР-real time. Данные методы позволяют определить критическую концентрацию вируса (вирусную нагрузку), которая напрямую связана с риском прогрессирования процесса. При показателях уровня ДНК ВПЧ выше 5 тыс. геномов вероятность развития тяжелого предрака и рака шейки матки высока [27–28].

Молекулярно-генетические методы диагностики используются в первую очередь у пациенток 5 групп:

  1. В первичном скрининге совместно с цитологическим исследованием у женщин старше 30 лет;
  2. У пациенток с результатами цитологического заключения ASCUS;
  3. У пациенток в постменопаузе с цитологическим заключением LSIL;
  4. При динамическом наблюдении за женщинами с ASCUS, LSIL с нормальной кольпоскопической картиной;
  5. Контроль после деструктивного лечения предраковых заболеваний шейки матки.

К гистологическим проявлениям ПВИ шейки матки относят экзофитные и типичные плоские кондиломы с характерными изменениями в виде дискератоза и акантоза, цитоплазматические изменения плоского эпителия, признаки воспалительных изменений, CIN различной степени тяжести и рак шейки матки [29].

В результате комплексного применения цитологического исследования, типирования ВПЧ с определением вирусной нагрузки, кольпоскопии, эффективность диагностики ПВИ может быть достаточно высокой [30].

Лечение

Основной принцип лечения ВПЧ-ассоци­ированных заболеваний – удаление патологически измененной ткани, эта цель может быть достигнута с помощью деструктивных методов, таких как:

  1. физиохирургические методы деструкции (крио-, электродеструкция, CO2-лазерная вапоризация, радиоволновая хирургия, аргоноплазменная аблация, фотодинамическая терапия);
  2. применение цитотоксических препаратов (подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил и др.);
  3. химическая деструкция (трихлоруксусная кислота, солкодерм и др.).

Однако данные тактика не всегда достигает требуемого стойкого лечебного эффекта. Частые рецидивы и реинфицирование требуют дифференцированного подхода в лечении ПВИ.

В настоящее время придается большое значение изучению ускорения элиминации высокоонкогенных типов ВПЧ при их персистенции, разрабатываются наиболее эффективные, малотравматичные и безопасные методы лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Именно с препаратами, обладающими иммуномодулирующим и противовирусным эффектом, связано предупреждение и подавление ВПЧ-инфекции, ее злокачественной прогрессии и онкогенных последствий. При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, как и в случае с другими хроническими заболеваниями с длительной персистенцией вирусов, могут развиться состояния, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы, а именно состояние иммунной защиты организма влияет на возможность реинфекции и исход длительной персистенции ВПЧ.

Исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов инфицирования, персистенции и размножения ВПЧ в эпителиальных клетках человека, обосновали применение дополнительной иммунотерапии при инфицировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией.

Иммуномодулирующие препараты (системного и локального действия) при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях гениталий применяются как в монотерапии, так и в сочетании с деструктивными методами.

Применяют интерфероны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины: аллоферон-α, имиквимод, панавир, галавит и др.

Одним из препаратов, хорошо зарекомендовавших себя в лечении пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, является синтетиче-ский аналог инозина – инозин пранобекс (изопринозин).

Inosinepranobex (изопринозин) включен в европейские и российские стандарты ведения больных с папиломавирусной инфекцией и считается иммуномодулятором универсального стимулирующего типа с преобладанием тимомиметических эффектов. Двойное противовирусное действие препарата заключается в ингибировании фермента дигидроптероатсинтетазы, который участвует в репликации вирусов и блокировании образования вирусных белков за счет изменения стереохимической структуры рибосом зараженной клетки. Неспецифическое противовирусное действие заключается в повышении продукции интерферонов α- и γ-лимфоцитами, обладающими противовирусными свойствами. Инозин пранобекс является иммуномодулирующим и противовирусным препаратом и применяется в лечении некоторых вирусных инфекций, особенно у больных с ослабленным иммунитетом.

В медицинской практике препарат начал применяться с 1973 г. в США, а в странах Европейского Союза – с 1978 г. Под различными торговыми названиями он зарегистрирован в 73 странах в качестве лекарственного средства для лечения ряда вирусных и иммунодефицитных заболеваний, всего по 22 показаниям. За период медицинского применения было проведено около 60 клинических исследований препарата с целью получения данных о его эффективности и безопасности.

W. Lasek и соавт. (2015) [31] использовали культуры лимфоцитов периферической крови человека, стимулированные фитогемагглютинином (ФГА). Показано влияние изопринозина на продукцию цитокинов, относящихся к Th1 (IL-2, IFN-γ, и ФНО-α) или Th2-клеток (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10). Препарат значительно повышал TNF-секрецию (в краткосрочной перспективе – 24 часа, и в длительном сроке – 72-часовые культуры) и IFN-γ (в 72-часовых культурах клеток). Интересен тот факт, что продукция IL-10 была подавлена с помощью ФГА-стимулированных лимфоцитов и в 24-часовых, и в 72-часовых культурах. Эти результаты проливают свет на иммуномодулирующие свойства инозин пранобекса и делают актуальным применение этого препарата у пациентов со сниженной функцией иммунной системы [20].

Инозин пранобекс восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов. Повышая активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, Т-супрессоров и Т-хелперов, изопринозин потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Таким образом, при начальных проявлениях ПВИ – цитоплазматическом эффекте использование инозин пранобекса может способствовать быстрой элиминации вируса.

Проведенное в ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова исследование показало, что изопринозин подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки (В.Н. Прилепская, М.Н. Костава, 2009) [19].

Данные Л.И. Линаск и Е.Е. Григорьевой говорят о высокой эффективности монотерапии изопринозином у пациенток с СIN I. Полная элиминация вируса была достигнута в 95,3% у женщин с вышеуказанной патологией шейки матки [32].

Уникальная способность препарата стимулировать клеточное звено иммунитета способствует полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний, что было подтверждено результатами ряда исследований [33–35] и подтвердило эффективность применения инозин пранобекса у пациенток с начальными проявлениями заболевания шейки матки.

Изопринозин назначают по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки в течение 14–28 дней в виде монотерапии при папилломавирусной инфекции.

В случае рецидивирующих остроконечных кондилом – по 2 таблетки 3 раза в день в течение 14–28 дней как в виде монотерапии, так и в ком­бинации с хирургическим лечением, далее с трехкратным повторением курса с интервалами в 1 месяц. При наличии генитальных кондилом у женщины половой партнер также подлежит обследованию и при необходимости лечению. В период лечения показан половой покой и барьерная контрацепция в течение 6 мес после оконча­ния лечения.

В группе пациентов с остроконечными кондиломами гениталий, перенесших только деструктивные методы лечения, рецидив после 8 месяцев наблюдения был диагностирован в 32%, а у пациентов группы с комбинированной терапией (деструкция с последующим назначением изопринозина) – в 7% наблюдений [36].

При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, изопринозин применяют в комбинации с деструктивными методами лечения по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза день в течение 10 дней; проводят 3 курса с интервалами в 10–14 дней [37, 38].

Оценка эффективности лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, проводилась на основании отсутствия клинических проявлений после деструктивного и комплексного лечения.

Заключение

ВПЧ является распространенной инфекцией и часто элиминируется из организма без каких-либо медицинских вмешательств. Однако своевременный скрининг женщин, инфицированных ВПЧ, имеет большое значение для профилактики рака шейки матки.

Положительные Пап- и ВПЧ-тесты являются маркерами ранних признаков тяжелых поражений шейки матки, которые часто не имеют никаких симптомов, вплоть до момента явных проявлений болезни.

Молекулярно-генетические методы диагностики могут играть определяющую роль в выборе тактики и метода лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Применение иммуномодуляторов с выраженным противовирусным эффектом эффективно в лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний как в монотерапии, так и в составе комплексных методов лечения, и позволяет улучшить исходы деструктивных воздействий. Данная тактика лечения способствует более полной элиминации возбудителя, тем самым препятствуя возникновению рецидивов заболевания, и снижает вероятность персистенции ВПЧ.

У пациенток с начальными (цитоплазматическими) признаками поражения шейки матки применение препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью способствует элиминации вируса и дает возможность контроля за прогрессированием патологического процесса.

Результаты применения инозин пранобекса как иммуномодулятора с выраженным противовирусным эффектом показали высокую эффективность препарата в комбинированной и монотерапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Препарат отличается хорошей переносимостью, что обеспечивало высокую комплаентность терапии. Выбор тактики лечения зависел от результатов обследования, характера и локализации поражений аногенитальной области.

Особенность течения ПВИ ведет к необходимости выбора дифференцированного подхода в ведении пациенток с заболеваниями, ассоциированными с ВПЧ:

  1. применение современных методов диагностики с использованием молекулярно-биологических (определение вирусной нагрузки и типирование ВПЧ с помощью ПЦР в реальном времени), иммуноцитохимических методов (определения р16, Ki67);
  2. тщательное обследование пациентки: не только рутинные методы, но и аноскопия с помощью кольпоскопа, при необходимости;
  3. выбор оптимального метода лечения на основе результатов обследования.

Список литературы

  1. Рэдклиф К. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. Пер. с англ. М.: Медлит; 2006. 272с.
  2. Елисеева М.Ю., Манухин И.Б., Мынбаев О.А., Зверева Н.С., Мишутина А.А., Царев В.Н. Противовирусный эффект инозин пранобекса при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях. Акушерство и гинекология. 2012; 2: 107-14.
  3. Прилепская В.Н., ред. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. М.: МЕДпресс-информ; 1999.
  4. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Акушерство и гинекология. 2014; 8: 88-93.
  5. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., ред. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ; 2012: 20-36, 79-86.
  6. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии (Клиническая лекция). Гинекология. 2007; 9(1): 12-4.
  7. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. М.: МЕДпресс-информ; 2007.
  8. Прилепская В.Н., Костава М.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции. Русский медицинский журнал. 2009; 17(1): 9-16.
  9. Роговская C.И., Подзолкова Н.М., Оламова А. Генитальные кондиломы: терапия и профилактика. Врач. 2010; 12: 48-51.
  10. Стратегический документ «Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ в Европейском регионе ВОЗ». Европейское региональное бюро ВОЗ; 2008.
  11. Обоскалова Т.А., Кононова И.Н., Кучеров В.А., Стовбун С.В., Сафронов Д.Ю. Эффективность комплексной терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированным цервицитом. Проблемы репродукции. 2011; 5: 61-4.
  12. Назарова Н.М., Бестаева Н.В., Прилепская В.Н., Трофимов Д.Ю., Костава М.Н. Новые направления и дискуссионные вопросы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2012; 5: 10-6.
  13. Saslow D., Runowicz C.D., Solomon D., Moscicki A.B., Smith R.A., Eyre H.J., Cohen C. American Cancer Society guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J. Clin. 2002; 52(6): 342-62.
  14. WHO. International Agency for Research on Cancer. IARC confirms efficacy of cervix cancer screening for women 25-65 in reducing mortality. Press Release N°.151. 3 May, 2004.
  15. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR Recomm. Rep. 2006; 55(RR-11): 62-7. Available at: http://www.cdc.gov/std
  16. Russomano F., Reis A., de Camargo M.J., Dutra M.V., Fonseca S.C., Anderson J. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infection without intraepithelial neoplasia: systematic review. San Paulo Med. J. 2000; 118(4): 109-15.
  17. Lobato S., Tafuri A., Fernandes P.Á., Caliari M.V., Silva M.X., Xavier M.A., Vago A.R. Minichromosome maintenance 7 protein is a reliable biological marker for human cervical progressive disease. J. Gynecol. Oncol. 2012; 23(1): 11-5. Available at: http://dx.doi.org/10.3802/jgo.2012.23.1.11
  18. Garland S.M., Insinga R.P., Sings H.L., Haupt R.M., Joura E.A. Human papillomavirus infections and vulvar disease development. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009; 18(6): 1777-84.
  19. Brown C.A., Bogers J., Sahebali S., Depuydt C.E., De Prins F., Malinowski D.P. Role of protein biomarkers in the detection of high-grade disease in cervical cancer screening programs. J. Oncol. 2012; 2012: 289315. doi:10.1155/2012 /289315.

 

Поступила 19.06.2015
Принята в печать 26.06.2015

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
Довлетханова Эльмира Робертовна, к.м.н., с.н.с. научно-поликлинического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-30-44. E-mail: e_dovletkhanova@oparina4.ru
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, зам. директора по науке, руководитель научно-поликлинического отделения ФГБУ НЦАГиП
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-69-34. E-mail: v_prilepskaya @oparina4.ru

Для цитирования: Довлетханова Э.Р., Прилепская В.Н. Дифференцированная тактика ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями гениталий Акушерство и гинекология. 2015; 10: 118-124.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.