Гормональная контрацепция за последние 50 лет сыграла огромную роль в обеспечении основных принципов планирования семьи. Кроме того, разнообразные гормональные контрацептивы (ГК) стали очень важным компонентом успешной терапии многочисленных гинекологических заболеваний [1]. Однако, с момента начала применения ГК вплоть до настоящего времени, несмотря на улучшение качества препаратов, снижение дозы эстрогенного компонента и улучшение качества гестагенного компонента, разнообразные тромботические осложнения и осложнения будущей беременности, тем не менее, имеют место у ряда пациенток [2, 3]. В настоящее время установлено, что важнейшей их причиной являются исходные, порой скрытые, нарушения системы гемостаза, предрасполагающие к повышенному свертыванию крови и тромбозам. Зачастую, именно назначение ГК является провоцирующим фактором, позволяющим проявиться генетической тромбофилии [4].
У женщин, у которых тромботические осложнения развиваются в течение первых месяцев приема оральных контрацептивов, значительно чаще выявляются наследственные нарушения гемостаза, чем у женщин, у которых тромботические осложнения происходили при более длительном приеме ГК [5]. Мутация фактора свертывания V Leiden (F V Leiden) была открыта в 1994 году Bertina R.M. et al., и до сих пор считается наиболее распространенной причиной тромбофилии, выявляется у 5% европейцев и у около 50% пациентов с тромбозами [6]. По данным Bick R.L., 2002 наличие мутации фактора V Leiden увеличивает риск тромбозов у гетерозиготных носителей в 3–8 раз по сравнению с общей популяцией, у гомозиготных носителей – в 50–80 раз [7]. У носителей гетерозиготной формы мутации фактора V Leiden риск венозных тромбоэмболий при применении оральных контрацептивов II поколения возрастает в 20–30 раз, а при применении оральных контрацептивов III поколения – в 50 раз, по сравнению со здоровыми женщинами, не использующими оральные контрацептивы [8, 9].
Клиническое наблюдение
Пациентка Н, 31 год, в марте 2016 года обратилась на этапе планирования беременности в связи с отягощенным тромботическим анамнезом.
Из анамнеза известно, что два года назад (июль 2014 года) пациентка перенесла илеофеморальный тромбоз во время авиаперелета, на фоне приема оральных контрацептивов «Джес». После эпизода тромбоза препарат был сразу же отменен. Оральные контрацептивы были назначены исключительно с целью контрацепции, тромбоз случился во время третьего месяца приема данного препарата. В связи с этим, пациентка была госпитализирована в ГКБ №81 г. Москвы, где ей проводилась консервативная антикоагулянтная терапия: в течение 8 месяцев получала варфарин, затем ривароксабан 20 мг/сутки до настоящего момента.
Гинекологический анамнез: Менархе с 13 лет, установились сразу, цикл 26 дней по 4 дня, менструации умеренные, регулярные, безболезненные.
Акушерский анамнез: беременностей не было.
Семейный анамнез: у сестры в 39 лет тромбоз глубоких вен после операции на мениске, беременностей не было. У отца инфаркт миокарда с летальным исходом в 56 лет. Мать умерла от рака молочной железы в 35 лет.
В лаборатории патологии гемостаза на базе Сеченовского Университета пациентке Н. было проведено подробное обследование на наличие приобретенных и генетических форм тромбофилии и нарушений в системе гемостаза:
- Мутация «G1691A» в гене фактора V (F V Leiden) – гомозиготная форма
- Полиморфизм «455 G/A» в гене фактора I (фибриногена) – гетерозиготная форма
- Полиморфизм «675 4G/5G» в гене ингибитора активации плазминогена-1 (PAI-1) – гетерозиготная форма
- Полиморфизм «Arg353Gin» в гене фактора VII – гетерозиготная форма
- Полиморфизм «1298 A/C» в гене метилентетрагидрофолат редуктазы
- (МТАС) – гомозиготная форма
- Полиморфизм «66 A/G» в гене редуктазы метионин синтазы (MTRR) – гетерозиготная форма
- Полиморфизм «2756» в гене метионин синтазы (MTR) – гетерозиготная форма
- Полиморфизм «174 G/C» в гене интерлейкина-6 (IL-6) – гомозиготная форма
- Полиморфизм «31 Т/С» в гене интерлейкина-1в (IL-1в) – гомозиготная форма
- Полиморфизм «5032 C/G» в гене CD-46 – гетерозиготная форма
- Маркеры активации системы гемостаза: Д-димер кач. 2–3 мкг/мл (норма < 0,5 мкг/мл), растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ) положительные (в норме – отрицательные);
- Нарушения в системе протеина С (протеин С глобал тест): НО = 0,38 (норма >0,7);
По результатам проведенных исследований и с учетом анамнеза, пациентке был поставлен диагноз: «Генетическая тромбофилия (гомозиготная мутация фактора V Leiden, полиморфизмы генов фолатного цикла, провоспалительных цитокинов). Активация системы гемостаза. Состояние после илеофеморального тромбоза слева (2014г.) на фоне приема ГК. Хроническая венозная недостаточность 2 ст., СЕАР 3 класс. Отягощенный наследственный тромботический анамнез».
При обращении в нашу клинику пациентке было рекомендовано перейти с ривароксабана на эноксапарин натрия в дозе 0,6 мл – 2 раза/сутки в течение периода планирования беременности, всей беременности, а также послеродового периода с коррекцией дозы под контролем системы гемостаза. Также, учитывая наличие полиморфизмов генов фолатного цикла, пациентке был назначен прием препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В в период планирования беременности и в течение первого триместра.
С момента наступления беременности доза препарата низкомолекулярного гепарина была увеличена до 1,4 мл в сутки и разделена на 3 приема в постоянном режиме под контролем параметров гемостазиограммы. 1 раз в три месяца пациентка Н. проходила ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей, которое показало значительную положительную динамику за период наблюдения пациентки в нашей клинике. По данным ультразвукового исследования и допплерометрии маточно-плацентарных и плодово-плацентарных сосудов, нарушений не наблюдалось, плод на всех этапах беременности соответствовал сроку гестации. Пациентка также прошла скрининги I и II триместров беременности, которые не выявили каких-либо отклонений. Каждые две недели осуществлялся контроль системы гемостаза (агрегация тромбоцитов, анти-Ха-активность, парус-тест, РКМФ, Д-димер, тромбоэластограмма, активированное частичное тромбопластиновое время). В 19 недель беременности доза эноксапарина натрия была увеличена до 1,6 мл в сутки, в связи с активацией системы гемостаза (Д-димер Ceveron – 1088,1 (норма до 250 нг/мл), анти Ха – 0,56), а также к терапии была добавлена ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг в сутки в связи с повышением агрегации тромбоцитов (с АДФ = 80%, с ристомицином = 88%, норма – до 80% и 90% соответственно).
В 37 недель беременности ацетилсалициловая кислота была отменена. Эноксапарин натрия был отменен за сутки до планового оперативного родоразрешения и возобновлен через 8–12 часов после операции в дозе 0,6 мл 2 раза в сутки на весь послеродовый период.
На сроке 39 недель 4 дня пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения в плановом порядке. Родилась живая, доношенная девочка, массой тела 3300 г., ростом 51 см. Оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов. Ребенок здоров. Кровопотеря составила 500 мл. Послеродовый период протекал без осложнений. В течение первых пяти дней после родов пациентка получала эноксапарин натрия в дозе 0,4 мл в сутки, далее доза была увеличена до 0,6 мл 2 раза в сутки под контролем анти Ха и с учетом эффективности (уровень Д-димера). Уровень анти Ха в течение 6 недель послеродового периода был в пределах нормы, уровень Д-димера к 6 неделе соответствовал нормальному значению для небеременных женщин.
Обсуждение
Несмотря на совершенствование и широкое применение ГК в качестве, как одного из самых надежных методов контрацепции, так и метода лечения многих гинекологических заболеваний, различные тромботические осложнения до сих пор стоят на первом месте в списке побочных эффектов данной категории препаратов. За последнее десятилетие было проведено множество исследований, и доказано влияние ГК, как на отдельные звенья системы гемостаза, так и на коагуляционный фон в целом [10, 11].
Так, прием оральных контрацептивов влияет на функцию тромбоцитов, приводя к их гиперактивности, степень которой зависит от длительности приема препарата. В плазме крови повышаются маркеры тромбоцитарных реакций: β-тромбоглобулин, 4-антигепариновый фактор тромбоцитов и фактор 3 тромбоцитов и тромбоксан А2. Хотя, по мнению многих авторов, в процессе приема ГК наблюдается умеренная активация тромбоцитов, но увеличение срока приема данных препаратов более 9 месяцев приводит к прогрессированию агрегации тромбоцитов за счет инициации свертывания крови через тромбоцитарное звено [12, 13].
Об активации процессов фибринолиза свидетельствует уменьшение уровня PAI-1 и увеличение концентрации тканевого активатора плазминогена (t-PA) и плазминогена. Среди изменений в системе фибринолиза следует выделить повышение комплексов плазмин-антиплазмин, продуктов деградации фибрина, таких, как Д-димер.
При приеме оральных контрацептивов также наблюдается повышение активности большинства прокоагулянтов крови, включая фибриноген, витамин-К зависимые факторы свертывания – протромбин, VII, IX, X, XII факторы. Степень увеличения уровней этих факторов напрямую зависит от дозы эстрогенов в препарате, а их изолированное увеличение означает, что имеет место потенциальная гиперкоагуляция без признаков активации внутрисосудистого свертывания крови и тромбоза [14].
При длительном приеме ГК наблюдается снижение концентрации естественных антикоагулянтов крови: протеина С, протеина S, антитромбина III. Было установлено, что к третьему месяцу приема ГК их уровень существенно не менялся, но уже к девятому месяцу наблюдалось значительное снижение антикоагулянтных компонентов системы гемостаза [15]. Кроме того, у женщин, принимающих оральные контрацептивы наблюдается снижение чувствительности к активированному протеину С (АРС). Степень такой приобретенной резистентности к активированному протеину С (АРС-R) схожа с таковой при наличии гетерозиготной формы мутации F V Leiden. Но, в отличие от генетически обусловленной АРС-R, приобретенная APC-R не выявляется после отмены данной категории препаратов. Считается, что степень APC-R у женщин с гетерозиготной формой мутации F V Leiden, принимающих ГК, сходна с таковой при гомозиготной мутации F V Leiden [16].
Механизм действия мутации F V Leiden заключается в замене аминокислот аргинина на глутамин в позиции 506 гена, кодирующего фактор V. В результате мутации F V Leiden происходит нарушение функции системы протеина С, самого важного антикоагуляционного пути в организме [10]. В условиях обычной жизни, когда сохраняются компенсаторные функции организма, фенотипически мутация может себя никак не проявлять, но при приеме ГК к генетически обусловленной APC-R добавляется приобретенная форма, что создает немедленные предпосылки для своей фенотипической реализации. Так, у женщин с гетерозиготной мутацией фактора V Leiden риск тромбозов увеличивается в 34 раза, по сравнению с группой контроля. При наличии гомозиготной мутации, риск тромбозов увеличивается в 80–100 раз, по сравнению с группой контроля [11–13].
Заключение
В процессе изучения анамнеза пациентки и обследования было выявлено множество факторов риска развития тромбозов, таких, как наличие отягощенного семейного тромботического анамнеза (тромбоз глубоких вен у сестры, инфаркт миокарда у отца), прием комбинированных оральных контрацептивов, длительный авиаперелет. По данным лабораторных исследований, было подтверждено наличие генетической формы тромбофилии. Таким образом, не возникает сомнений, что данной пациентке категорически противопоказано применение ГК, а длительные авиаперелеты возможны только на фоне применения антикоагулянтной терапии. При своевременном выяснении семейного и тромботического анамнеза, выявлении генетической формы тромбофилии, а также наличии дополнительных факторов риска (курение, ожирение, наличие инфекционных, онкологических заболеваний и др.) до момента назначения препарата, возможно, удалось бы избежать таких тяжелых тромботических осложнений.
Данные клинического наблюдения еще раз доказывает тот факт, насколько важна своевременная диагностика генетических или приобретенных нарушений системы гемостаза, а также грамотная коррекция доз антикоагулянтов под контролем гемостазиограммы на этапе подготовки и ведения беременности у женщин группы высокого риска тромботических осложнений.
