Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), не связанный с кишечной инфекцией, занимает около 10% в общей структуре гемолитико-уремического синдрома и представляет собой редкое заболевание, проявляющееся микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией и развитием почечной недостаточности. В последние годы было установлено, что причиной развития аГУС является наследственно обусловленный дефект регуляторных протеинов альтернативного пути активации комплемента (фактора Н, мембранного кофакторного протеина – МСР, фактора I, фактора В), либо, реже, присутствие антител к фактору Н, что приводит к хронической неконтролируемой активации комплемента и развитию комплемент-зависимой тромботической микроангиопатии (ТМА) [1–3].
Сегодня аГУС рассматривают как катастрофическое угрожающее жизни заболевание генетической природы, которое характеризуется частыми рецидивами и неблагоприятным прогнозом: 75% больных либо умирают в момент острого эпизода, либо демонстрируют быстрое развитие почечной недостаточности, достигающей степени терминальной хронической в течение года от начала болезни [2–4]. АГУС, диагностированный у пациентов, не имеющих семейного анамнеза, классифицируют как спорадический. Последний, как правило, развивается после воздействия таких «пусковых» факторов, как инфекции, злокачественные новообразования, некоторые лекарственные средства [5]. В 12–31% случаев аГУС связан с беременностью или родами. Установлено, что аГУС, ассоциированный с беременностью (Б-аГУС), чаще всего (74% случаев) развивается в III триместре и раннем послеродовом периоде, тогда как на I триместр приходится до 11% случаев, на II – до 15% Б-аГУС [6]. По современным представлениям, для диагностики аГУС, как и других ТМА, достаточно только тромбоцитопении и МАГА. В связи с этим Б-аГУС часто бывает сложно отличить от преэклампсии и особенно HELLP-синдрома, для которых также характерно появление тромбоцитопении и микроангиопатического гемолиза, что обусловливает крайнюю редкость постановки диагноза аГУС во время беременности. Приводим собственное наблюдение аГУС, развившегося у беременной женщины.
Клиническое наблюдение
Пациентка М., 38 лет. Более двадцати лет страдала рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей (ИМП) с редкими обострениями. В возрасте 22 лет диагностирован эндометриоз, по поводу которого в течение 3 лет принимала оральные контрацептивы, входившие в состав комплексной терапии. В связи с первичным бесплодием дважды предпринимала попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), оказывавшиеся неудачными. Данная беременность первая, наступила после третьей попытки ЭКО. Первый триместр осложнился развитием тяжелого токсикоза с рвотой до 8–10 раз в сутки. Явления токсикоза окончательно исчезли по достижении 16 нед гестации. На сроке 24 нед после погрешности в диете развился умеренно выраженный болевой синдром в поясничной области преимущественно справа, в связи с чем 11.05.2011 была госпитализирована в роддом по месту жительства. Диагноз ИМП был отвергнут, болевой синдром купирован внутримышечным введением спазмолитиков. При обследовании в тот же день впервые выявлены повышение уровня сывороточного креатинина (Скр) до 142 мкмоль/л (по данным обменной карты, за неделю до обращения Скр составлял 65 мкмоль/л), признаки цитолиза с преобладанием АЛТ (АЛТ 170 ед/л, АСТ 60 ед/л) в отсутствие явлений печеночно-клеточной недостаточности и холестаза, анемия (гемоглобин (Нb) 106 г/л) и тромбоцитопения (139 тыс. в 1 мкл). Суточный диурез не уменьшался, изменений в анализе мочи не было. При ультразвуковом исследовании почек данных за мочекаменную болезнь не получено. В связи с предположительным диагнозом HELLP-синдрома 12.05. пациентка была переведена в Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова (НЦ АГиП). При поступлении отмечено нарастание Скр до 240 мкмоль/л в отсутствие олигурии, резкое снижение Нb до 77 г/л и числа тромбоцитов до 96 тыс. в 1 мкл, сохраняющиеся признаки умеренного цитолиза. Выполненные для уточнения характера анемии прямая и непрямая пробы Кумбса были отрицательны, отмечено повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до 520 ед/л (норма – до 414), отсутствие свободного гемоглобина в крови. В мазке периферической крови обнаружены шизоциты в количестве 0,1% (норма до 0,05%). Впервые выявлен умеренный мочевой синдром – протеинурия 0,54 г/л, эритроцитурия до 10 в п/з. Артериальной гипертензии, а также признаков страдания плода не зарегистрировано. Обсуждался диагноз НЕLLP-синдрома, однако отсутствие нарушений фето- и маточно-плацентарного кровотока заставляло усомниться в нем, в связи с чем от досрочного родоразрешения было решено воздержаться до получения результатов полного обследования. К вечеру 12.05. пациентка переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРиТ), где постоянно мониторировали АД, биохимические показатели крови, гемоглобин, тромбоциты, а также общий анализ мочи. 13.05. уровень азотемии оставался стабильным (Скр 220 мкмоль/л), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по данным пробы Реберга была снижена и составляла 52 мл/мин, отмечено быстрое нарастание протеинурии до 1,3 г/л, снижение уровня общего белка до 51 г/л, альбумина – до 21 г/л. Была также отмечена активация внутрисосудистого свертывания крови, не свойственная данному сроку гестации: фибриноген 7 г/л (N 3,5-6,9), Д-димер 9500 мг/дл (N до 1200), уровень антитромбина III (АТ III) – 80% (N 80-120). Тяжелая Кумбс-негативная анемия с шизоцитозом и высоким уровнем ЛДГ свидетельствовала о микроангиопатическом гемолизе, что в сочетании с тромбоцитопенией и острым почечным повреждением позволяло диагностировать ГУС/ТТП. Для уточнения диагноза исследовалась кровь на ADAMTS-13, уровень которого составил 63% (референсные значения 90–113%), что позволило исключить ТТП. Отрицательные серологические маркеры АФС («волчаночный» антикоагулянт, антитела к кардиолипину и β2-гликопротеину-1) послужили основанием для исключения катастрофического АФС.
Утром 14.05. у больной развилась безболевая макрогематурия, для выяснения причины которой была выполнена цистоскопия, выявившая множественные мелкие эрозии слизистой мочевого пузыря, что не противоречило диагнозу ТМА и трактовалось как ишемическое повреждение слизистой мочевого пузыря вследствие генерализации микроангиопатического процесса.
В связи с невозможностью проведения нефробиопсии для верификации диагноза ренальной ТМА проведена ультразвуковая допплерография (УЗДГ) почечных артерий, имеющая высокую информативность в неинвазивной диагностике ГУС благодаря наличию специфических для микроангиопатического поражения почек допплерографических признаков [7]. Эти признаки в виде обеднения коркового кровотока в режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК) и резкого повышения индексов резистивности (RI) (до 0,9-0,98 при N до 0,7) позволяли подтвердить диагноз.
Принимая во внимание сочетание МАГА, умеренной тромбоцитопении, почечной недостаточности и клинических признаков поражения других органов (печень, мочевой пузырь) в отсутствие поражения ЦНС, 14.05., через двое суток от момента поступления больной в Центр был установлен диагноз атипичного ГУС. В тот же день проведен первый сеанс плазмообмена с объемом эксфузии 900 мл и восполнением адекватной дозой свежезамороженной плазмы (СЗП). Одновременно начата антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином (НМГ) – фраксипарином 0,6 мл/сут. После первого же сеанса плазмозамещающей терапии к вечеру 14.05. уровень Скр снизился до 160 мкмоль/л, уровень Hb повысился до 85 г/л, число тромбоцитов – до 112 тыс. в 1 мкл, нормализовалось значение ЛДГ (280 ед/л). Повторная УЗДГ почечных сосудов продемонстрировала улучшение коркового кровотока в режиме ЦДК (значения RI оставались высокими, но снизились до 0,8). После повторного введения 15.05. СЗП в объеме 600 мл уровень Скр достиг 120 мкмоль/л, СКФ увеличилась до 64 мл/мин. В связи с отчетливой положительной динамикой со стороны почечного процесса было решено сделать перерыв в лечение СЗП из-за опасности развития синдрома Trali (острое повреждение легких, нередко диагностируемое у беременных как осложнение введения СЗП). В это время продолжалась антикоагулянтная терапия, причем, учитывая сохраняющуюся активацию внутрисосудистого свертывания, доза фраксипарина была увеличена до 0,9 мл/сут.
Однако, несмотря на проводимое лечение НМГ, 16.05. появились выраженный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до юных форм, достигающий 17 тыс., увеличение СОЭ до 64 мм/ч, уровень СРБ составил 102 мг/л (N до 0,5). Присоединение к терапии антибиотиков широкого спектра действия (амоксиклав 1,2 г в/м дважды в сутки) не повлияло на течение болезни. Состояние больной ухудшалось: появились лихорадка до 38,2ºС, одышка (ЧДД до 22 в минуту), крепитация в нижних отделах легких, нарастали воспалительные показатели, уровень СРБ достиг 164 мг/л. Заподозрено развитие пневмонии, выполнена компьютерная томография легких, выявившая признаки умеренно выраженного альвеолярного отека. Диагностирован острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) взрослых в рамках синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), в связи с чем было решено начать внутривенное введение метипреда по 250 мг/сутки. В течение трех дней от начала такой терапии лабораторные показатели воспалительного ответа уменьшились (уровень СРБ снизился до 45 мг/л, лейкоцитоз – до 12 тыс.), одышка и аускультативные феномены отека легких исчезли. Проводился динамический контроль за лабораторными показателями: протеинурия уменьшилась до 0,7 г/л, гематурии не наблюдалось, уровень Скр продолжал снижаться и к 18.05. достиг нормальных значений (82 мкмоль/л), однако СКФ оставалась сниженной (61 мл/мин). 17.05. фиксировались физиологические значения трансаминаз (АЛТ 35 Ед/л, АСТ 17 Ед/л). Количество тромбоцитов нормализовалось (183 тыс. в 1 мкл), но показатели гемоглобина практически не изменились, не превышая 83–88 г/л, персистировали маркеры тромбинемии (д-димеры до 5000 мг/дл), уровень АТ III снизился до 68%.
На пятые сутки продолжающейся антикоагулянтной терапии (18.05.) у пациентки появились боли в эпигастральной области, изжога. Вновь отмечено стремительное нарастание выраженности цитолиза (значения АЛТ к 20.05. достигали 620 ед/л, АСТ-340 ед/л). При этом АД не превышало 120 и 70 мм рт. ст., плод развивался соответственно срокам гестации. Срочно выполненная эзофагогастродуоденоскопия обнаружила множественные эрозивно-язвенные дефекты слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
Повторное исследование мазка периферической крови демонстрировало присутствие шизоцитов до 0,1%, вновь отмечено нарастание уровня ЛДГ до 460 ед/л. Несмотря на нормализацию числа тромбоцитов и уровня креатинина (202 тыс. в мкл и 74 мкмоль/л соответственно), острое развитие эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), рецидивирующее поражение печение с нарастающим цитолизом при сохраняющейся анемии с шизоцитозом были расценены как генерализация ТМА с вовлечением в микроангиопатический процесс не только печени, но и сосудистого русла ЖКТ. По данным в третий раз выполненной УЗДГ почечных сосудов выявлена псевдонормализация показателей коркового кровотока – на фоне незначительного повышенния RI (до 0,7) появились нормо- и низкорезистивные формы спектра, что, с одной стороны, свидетельствовало об активном юкстамедуллярном шунтировании, направленном на компенсацию нарушений локально-почечной гемодинамики, с другой – подтверждало наличие сохраняющейся ишемии паренхимы почек, предполагать которую позволяла низкая СКФ.
Принимая во внимание генерализацию микроангиопатического тромбообразования с вовлечением сосудистого русла ЖКТ, развитие синдрома системного воспалительного ответа после четырех дней перерыва с 20.05. была возобновлена плазмотерапия: проведен сеанс плазмообмена с объемом удаления и замещения СЗП из расчета 30 мл/кг/сут. Повторно проведен «пульс» метипредом в дозе 500 мг. В течение трех последующих дней продолжались процедуры плазмообмена с ежедневной заменой 2600 мл плазмы, в результате чего купированы проявления гемолиза (отсутствие шизоцитов, нормализация ЛДГ), наметилась тенденция к нормализации гемоглобина (96 г/л), уровень АЛТ снизился до 130 ед/л, уровень АСТ нормализовался. Затем в течение следующих 5 дней выполнялись сеансы плазмафереза с удалением по 600 мл плазмы и возмещением коллоидными растворами. Показатели почечной функции стойко нормализовались, СКФ практически достигла нормальных для беременности значений (Скр 70 мкмоль/л, СКФ 107 мл/мин), протеинурия снизилась до 0,2 г/л. При контрольной УЗДГ почечных сосудов отмечена нормализация показателей внутрипочечной гемодинамики, изменений коркового кровотока не зарегистрировано. Число тромбоцитов составило 390 тыс. в 1 мкл., уровень гемоглобина – 98 г/л. Развитие плода соответствовало срокам беременности. 29 мая, через 17 дней с момента госпитализации, на сроке беременности 27 нед пациентка была выписана на амбулаторное лечение по месту жительства с нормальными показателями функции почек и картины крови, без признаков поражения печени, ЖКТ, мочевого пузыря и легких. На основании характера течения заболевания, его клинико-лабораторных особенностей, ответа на проводимую терапию был установлен диагноз: Атипичный гемолитико-уремический синдром: микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, острое почечное повреждение, поражение легких, печени, желудочно-кишечного и мочевого трактов. Беременность 27 недель (ЭКО). Рекомендовано продолжить антикоагулятную терапию (фраксипарин 0,9 мл/сут) под контролем клинико-лабораторных показателей, что и выполняла в течение двух с половиной месяцев.
На сроке 37 нед пациентка вновь обратилась в НЦ АГиП для планового родоразрешения. При контрольном обследовании признаков гемолиза и тромбоцитопении не зарегистрировано (Hb 110 г/л, тромбоциты 360 тыс в мкл, ЛДГ 315 ед/л), изменений в анализе мочи не выявлено, функция почек оставалась нормальной (Скр 85 мкмоль/л, СКФ 125 мл/мин), цитолиз отсутствовал (АЛТ 15 ед/л, АСТ 22 ед/л). Роды проведены через естественные родовые пути (излитие вод на сроке 38 нед), родилась живая доношенная девочка весом 3450 г, ростом 52 см с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. В послеродовом периоде возобновлена антикоагулянтная терапия. Была выписана на 7-е сутки с рекомендацией продолжить антикоагулянтную терапию в течение 6 недель после родоразрешения.
Известно, что в течение последнего года пациентка чувствует себя хорошо, гемодинамические и лабораторные показатели стабильно нормальные. Ребенок развивается соответственно возрасту, находится на грудном вскармливании.
Обсуждение
Продемонстрированное нами наблюдение интересно с многих позиций.
Оно иллюстрирует развитие при атипичном ГУС тромбообразования в микроциркуляторном русле не только почек, но и печени, мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта. Основной особенностью течения заболевания было возникновение отсроченного во времени по сравнению с развитием острого почечного повреждения поражения печени, а также не совсем типичный «набор» органов-мишеней ТМА при аГУС, оставившей интактным микроциркуляторное русло плаценты. Клиническая картина аГУС во многом напоминает таковую при декомпенсированном ДВС-синдроме, HELLP-синдроме, тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) и катастрофическом АФС (кАФС). При этом для всех представленных заболеваний также характерно развитие тромбоцитопении и МАГА. К тому же, по данным Katz и соавт. (2009), HELLP-синдром и эклампсия могут развиваться в отсутствие типичных признаков тяжелой преэклампсии и быть первым проявлением генерализованной, жизнеугрожающей ТМА [8]. Следует также отметить, что для ГУС и ТТП обычно не характерно поражение печени, более свойственное HELLP-синдрому, что создавало определенные трудности в верификации диагноза. Важность дифференциальной диагностики аГУС и HELLP-синдрома обусловлена не простым клиническим интересом, а различными подходами к терапии. Так, при HELLP-синдроме применение плазмозамещающей терапии требуется довольно редко, при отсутствии улучшения состояния пациентки в течение 72 ч после кесарева сечения, так как генерализованное поражение сосудов микроциркуляторного русла преимущественно печени в большинстве случаев довольно быстро регрессирует самостоятельно после экстренного родоразрешения [6]. Тогда как даже при подозрении на ГУС требуется незамедлительное начало заменного переливания плазмы, а родоразрешение не способствует регрессу симптоматики, более того, в ряде случаев лишь усугубляет клиническую картину болезни. До внедрения в практику плазмообмена материнская смертность при ГУС достигала 95% [9]. Эффективность «агрессивной» тактики ведения пациенток с HELLP-синдромом (родоразрешение путем кесарева сечения независимо от сроков беременности) и неоправданный риск консервативной тактики обусловлены ведущей ролью плаценты в патологическом процессе, тогда как отсутствие внутриутробного страдания плода и нарушений фето- и маточно-плацентарного кровотока позволяют исключить диагноз HELLP-синдрома в данном случае. Столь быстрое формирование полиорганной недостаточности крайне прогностически неблагоприятно в отношении плода, однако беременность была пролонгирована и успешно завершена рождением здорового доношенного ребенка. Мы полагаем, что это стало возможным именно благодаря особенности регуляции комплемента во время беременности. По-видимому, это объясняется тем, что фиксированные на поверхности трофобласта регуляторные белки DAF, MCP, CD59 предохраняют женщину от неконтролируемой активации комплемента, подавляя альтернативные пути активации С3 и фактор I. Интересно, что более ¾ акушерского аГУС приходится на послеродовый период [9], и заболевание развивается более фульминантно. Другой патологией, симптомы которой напоминали клинические проявления болезни в данном случае, несмотря на отсутствие признаков поражения ЦНС, является ТТП. Ее развитие у беременных, как и в популяции в целом, обусловлено приобретенным дефицитом металлопротеазы ADAMTS-13, расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда (фВ) и являющейся, таким образом, важным фактором ограничения тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла различных органов. Однако небольшое снижение уровня ADAMТS-13 (63%), соответствующее гестационной норме для данного срока [10], а также отсутствие неврологической симптоматики позволили отвергнуть этот диагноз.
Преимущественное поражение сосудов малого калибра, в короткие сроки (от нескольких часов до нескольких дней) приводящее к развитию полиорганной недостаточности, характерно для кАФС [11].
Необычная локализация микроциркуляторного поражения, отмеченная в данном случае, является отличительной особенностью кАФС. Однако проведенное обследование не выявило серологических маркеров АФС, что позволило исключить диагноз кАФС. Таким образом, проведенное в течение первых 2 суток пребывания пациентки в НЦ АГиП им. В.И. Кулакова обследование позволило отвергнуть несколько различных вариантов ТМА (HELLP-синдром, ТТП, кАФС, острый ДВС-синдром), развитие которых возможно при беременности, и установить диагноз атипичного ГУС. Особенностями заболевания в данном случае были его развитие во втором триместре, спектр клинических проявлений, быстрый ответ на плазматерапию и благоприятный исход беременности для матери и ребенка.
Исследованиями последних лет установлено, что ассоциированный с беременностью аГУС составляет около 20% в структуре аГУС [6, 12]. Развивающийся в это время аГУС характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Мы не смогли выполнить больной генетические исследования, однако даже при наличии такой возможности у 30–50% пациентов не удается идентифицировать мутации в генах регуляторных белков комплемента, ведущие к развитию аГУС [2], и для установки диагноза, таким образом, достаточно лишь характерной клинико-лабораторной картины, как это имело место у нашей пациентки. Можно предполагать, что триггером для развития ГУС послужила беременность как таковая, однако локальные механизмы защиты плаценты от неконтролируемой активации комплемента оказались неповрежденными, в пользу чего свидетельствуют нормальные показатели кровотока в системе «мать-плацента-плод» даже в критической для матери ситуации, а также исход беременности, завершившейся рождением здорового доношенного ребенка.
Достижение ремиссии аГУС при развитии тяжелой полиорганной патологии в данном случае, по-видимому, можно объяснить сочетанием плазматерапии с эффективной «антикомплементарной» функцией локальных регуляторных протеинов, фиксированных на поверхности трофобласта.
В соответствии с имеющимися сегодня рекомендациями по лечению аГУС [13] прекращение плазматерапии возможно лишь в том случае, если уровень ЛДГ, достигший нормальных значений, не нарастает, а количество тромбоцитов не снижается после нормализации в течение 2 дней подряд. Несоблюдение этого правила может привести к ухудшению состояния пациента, как это и произошло в данном случае. Дальнейшее течение заболевания с вовлечением в патологический процесс других органов, свидетельствующим о генерализации ТМА, развитие синдрома системного воспалительного ответа с ОРДС взрослых, быстрый рецидив гемолиза, несмотря на нормализацию уровня креатинина крови и числа тромбоцитов, подтвердили ошибочность решения о перерыве в лечении СЗП, продемонстрировав неэффективность применения НМГ в терапевтических дозах в отсутствие плазматерапи. Ее возобновление после четырехдневного перерыва вновь сопровождалось быстрым положительным эффектом и привело к достижению полной ремиссии заболевания уже через неделю от начала повторного введения СЗП. Характер течения болезни, особенности ответа на терапию и исход аГУС у нашей пациентки подтверждает данные
P. Ruggenenti и соавт., свидетельствующие о том, что исход поражения почек зависит не от конкретного вида ТМА, а определяется прежде всего ранним началом адекватной плазмозамещающей терапии [14]. Наряду с лечением СЗП и внутривенным введением преднизолона, направленным на купирование ССВО, представляемая пациентка получала терапию НМГ, которая, с нашей точки зрения, усиливает антикоагулянтный эффект плазмы. Взаимодействие гепаринов с антитромбином III, содержащимся в СЗП, формирует антикоагулянтный комплекс практически немедленного действия, что представляется крайне важным для купирования генерализации тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла. В то же время наряду с антитромботической активностью гепарину свойственны антикомплементарное и противовоспалительное действие [15], что оправдывает его применение при аГУС, поскольку препарат может способствовать уменьшению выраженности ССВО и комплемент-зависимого тромбообразования. Следует также отметить, что последующая беременность у женщины, перенесшей Б-аГУС, может развиваться без осложнений и завершиться рождением здорового ребенка.
Заключение
Таким образом, представленное наблюдение имеет целью познакомить практических врачей с особенностями течения, подходами к терапии и исходом атипичного ГУС, развившегося во время беременности. Ассоциированная с беременностью и родами ТМА, независимо от срока ее развития, ставит перед врачом вопрос о необходимости разграничения различных микроангиопатических синдромов – в первую очередь HELLP-синдрома, но также аГУС, ТТП и катастрофического АФС. Несмотря на сходство клинико-лабораторных проявлений этих видов патологии, подходы к их лечению и тактике ведения беременности различаются, в связи с чем своевременно и четко установленный диагноз необходимо рассматривать как основной фактор, определяющий прогноз и для матери, и для плода.
