Аутоиммунные реакции, развивающиеся под воздействием различных факторов, могут оказывать влияние на все стадии репродуктивного процесса, включая оогенез, имплантацию и беременность [1], механизмы которого остаются невыясненными до конца. Аутоантитела, образующиеся против нормальных антигенов организма, часто ассоциируются с развитием преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), эндометриоза, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), с необъяснимым бесплодием и неудачами в циклах ЭКО и могут быть ответственными за патофизиологию спонтанных абортов и преэклампсии [2, 3]. Аутоиммунным заболеваниям более подвержены женщины, чем мужчины, причем в репродуктивном возрасте. Это обусловлено вкладом генов X-хромосомы в иммунный ответ, иммуностимулирующим действием женских половых гормонов, преобладанием у женщин Th2-ответа [4, 5].
Как известно, фертильность человека регулируется каскадом высоко координированных и синхронизированных взаимодействий, вовлекающих функциональную ось гипоталамус-гипофиз-гонады. Гипоталамический декапептид гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и гипофизарные гонадотропины, фолликулостимулируюший гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) являются главными для полового созревания и осуществления репродуктивной функции человека. Гипофизарные гонадотропины и тиреотропный гормон (ТТГ) представляют семейство гликопротеиновых гормонов, к которому также относится плацентарный гормон – хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Гликопротеиновые гормоны являются гетеродимерами, состоящими из общей для этих гормонов α-субъединицы и специфической β-субъединицы. Аминокислотная последовательность первых 114 аминокислот β-ХГЧ является гомологичной на 85% β-ЛГ, на 36% β-ФСГ и на 46% β-ТТГ, и только C-терминальный пептид в β-ХГЧ, включающий аминокислотные остатки 113–145, является высокоспецифическим [6]. Благодаря высокой степени гомологии ХГЧ и ЛГ взаимодействуют с одним и тем же рецептором и имеют сходные биологические и иммунологические свойства. Важную часть молекулы гликопротеиновых гормонов составляют углеводы (около 30% молекулярной массы ХГЧ), которые обеспечивают соединение субъединиц, поддерживают конформацию молекулы, защищают полипептидные цепи от расщепления протеолитическими ферментами [6, 7].
Антитела к гипофизарным гонадотропинам
Исследования аутоиммунного процесса, специфически вовлекающего гонадотропины, проводились уже более 30 лет назад, когда с помощью метода иммунофлуоресценции были найдены антитела к клеткам, секретирующим гонадотропины, в сыворотках пациентов, страдающих крипторхизмом. Позже антитела, направленные к гонадотропным клеткам и самим гонадотропинам, обнаруживали в высоком титре в сыворотках пациентов, страдающих гипогонадотропным гипогонадизмом, синдромом Каллмана, лимфоцитарным гипофизитом с изолированной гонадотропной недостаточностью, аутоиммунным полиэндокринным синдромом, а также при других клинических состояниях, вовлекающих ось гипофиз-гонады [8]. Для исследования антигипофизарных антител использовались разные методы, включая иммунофлуоресценцию, иммуноблотинг, иммуноферментный анализ (ИФА) и другие.
Пациенты с бесплодием широко обследовались с помощью ИФА на присутствие циркулирующих антител, снижающих активность ФСГ и ЛГ. Аутоантитела к гонадотропинам часто ассоциировались у женщин с овариальным аутоиммунитетом, овариальными заболеваниями, вызывающими бесплодие, а также с неудачами в циклах ЭКО [3, 9].
У мужчин также были найдены аутоантитела к гонадотропинам, которые могли нарушать тестикулярный сперматогенез и вызывать апоптоз сперматогенных клеток [10].
Во многих исследованиях оценивалось участие антител к гонадотропинам в патофизиологии бесплодия. У женщин с низким ответом на введение менопаузального гонадотропина человека часто выявлялись антитела к ФСГ (89%), ЛГ (65%), а также к ткани яичников (77%) [11]. На этом основании было сделано предположение, что антитела к гонадотропинам могут модифицировать ответ на гормональное лечение при бесплодии, а также ассоциируются с антиовариальными антителами (АОА). Аутоантитела, реагирующие с ЛГ в ИФА, были обнаружены у пациенток с ПНЯ, в сыворотке которых содержались АОА [12]. В последующем исследовании антитела к ФСГ были обнаружены с использованием гранулезных клеток в сыворотке крови у пациенток с ПНЯ, у женщин с бедным овариальным ответом, а также неожиданно у женщин с хорошим ответом на стимуляцию суперовуляции в программе ЭКО [13].
Позже с помощью иммуноблотинга с экстрактами ткани яичника человека, при окрашивании гипофизарных клеток методом иммунофлуоресценции и в ИФА с очищеным ФСГ было получено подтверждение, что ФСГ может быть аутоантигеном, распознаваемым аутоантителами, ассоциированными с бесплодием [14]. Установлено, что аминокислотная последовательность 78–93 β-цепи ФСГ является одним из главных эпитопов ФСГ, с которым реагируют сыворотки, содержащие АОА. Однако у пациенток с необъяснимым бесплодием антитела к гонадотропинам, как было показано, не всегда связаны с АОА и могут представлять отдельный маркер овариального аутоиммунитета [15]. В то же время у пациенток с АОА может развиваться иммунный ответ к гонадотропинам, который ассоциируется с гормональным лечением.
K. Haller и соавт. наблюдали присутствие антител, направленных к ФСГ, в сыворотке крови здоровых небеременных женщин, а также более низкие уровни антител к ФСГ во время неосложненной беременности и повышенные уровни этих антител у женщин с бесплодием [16, 17]. По мнению авторов, само бесплодие скорее, чем причины бесплодия, могло быть предиктивным фактором для появления анти-ФСГ антител, а повышенная продукция анти-ФСГ IgM могла быть связана с общей предрасположенностью к аутоиммунитету у женщин с бесплодием. Уровень анти-ФСГ IgM был выше у пациенток, которые ранее подвергались процедурам ЭКО [17]. По-видимому, повторно выполненная овариальная пункция усиливала антиовариальный аутоиммунитет при бесплодии, вызванном заболеваниями, ассоциированными с нарушениями иммунной регуляции такими, как эндометриоз и СПКЯ.
Предполагается, что анти-ФСГ антитела могут нарушать функцию экзогенного и эндогенного ФСГ, например, путем образования иммунных комплексов с ФСГ и индуцирования его выведения, или путем нарушения связывания ФСГ с рецептором. Эта гипотеза поддерживается данными о том, что анти-ФСГ антитела в сыворотке коррелируют с антителами, направленными к аминокислотной последовательности 78–93 β-цепи ФСГ человека, названной доменом V14D, который является иммунодоминантным и определяет специфичность связывания с рецептором ФСГ [14, 16]. Показано, что эндометриоз и СПКЯ ассоциировались с более высокими уровнями анти-ФСГ IgA и анти-V14D IgA, а эндометриоз – также с анти-V14D IgG [16]. Предполагается, что популяция анти-ФСГ IgG, направленная к эпитопу 78–93 на β-цепи, может модулировать распознавание и связывание ФСГ с его рецептором и имеет значение в патофизиологии бесплодия.
В дальнейшем было исследовано влияние сывороточных анти-ФСГ антител на фолликулогенез и присутствие анти-ФСГ в фолликулярной жидкости у пациенток в стимулированных циклах ЭКО [18]. Установлено, что повышенные уровни сывороточных анти-ФСГ антител классов IgG и IgA в день извлечения ооцитов ассоциировались с плохим овариальным ответом на стимуляцию ФСГ. Более того, рассчитанная пороговая величина более 1,0 единицы оптической плотности предсказывала бедный овариальный ответ (≤3 ооцитов). В фолликулярной жидкости присутствовали анти-ФСГ IgG и IgA, уровни которых положительно коррелировали с их сывороточными уровнями и с концентрацией ФСГ в фолликулярной жидкости, а также IgM в следовых количествах. Анти-ФСГ IgG, по-видимому, аккумулировались в растущем фолликуле, проникая из сыворотки в фолликулярную жидкость путем диффузии с ФСГ в течение овариальной стимуляции. Предполагается, что анти-ФСГ IgG и IgA могли оказывать местный эффект, противодействующий ФСГ в созревающих фолликулах.
По мнению K. Haller-Kikkatalo и соавт. (2012), определение анти-ФСГ антител может иметь дополнительное значение в предикции исхода овариальной гиперстимуляции наряду с возрастом женщины и такими клиническими параметрами, как число фолликулов в раннюю фолликулярную фазу спонтанного менструального цикла или овариальный объем [3]. Предполагается, что иммуносупрессивная терапия может повысить частоту наступления беременности у пациенток с бесплодием, серопозитивных на анти-ФСГ антитела.
Антитела к хорионическому гонадотропину человека
ХГЧ является одной из самых ранних молекул эмбриона и продуцируется бластоцистой еще до ее имплантации. Первоначально клетками вневорсинчатого цитотрофобласта продуцируется гипергликозилированный ХГЧ, который обеспечивает рост клеток цитотрофобласта, инвазию трофобласта и имплантацию эмбриона [7]. Затем клетками синцитиотрофобласта продуцируется обычный ХГЧ, который осуществляет много важных функций во время беременности: обеспечивает продукцию прогестерона желтым телом, дифференциацию растущих клеток цитотрофобласта, иммунную толерантность к фетальному аллотрансплантату, ангиогенез в сосудистой системе матки, рост матки в соответствии с ростом плода и отсутствие сокращений в миометрии в течение беременности, а также оказывает влияние на рост и развитие органов плода [19].
ХГЧ находит клиническое применение у женщин для индукции овуляции и поддержания лютеиновой фазы в стимулированном менструальном цикле, а также у мужчин для диагностики и лечения нарушений репродуктивной функции, например, для оценки функции клеток Лейдига, лечения крипторхизма, гипогонадотропного гипогонадизма и задержки полового созревания.
Антитела к ХГЧ были найдены при многих состояниях репродуктивной системы, как у женщин, так и у мужчин. Еще во второй половине 70-х годов ХХ века были описаны случаи продукции антител к гонадотропинам после назначения препаратов менопаузальных гонадотропинов и ХГЧ. Доклады нередко содержали противоречивые данные о наличии или отсутствии антител к ХГЧ в сыворотке крови, демонстрировали наличие антител к ХГЧ/ЛГ у молодых здоровых женщин и их неспособность повлиять на биологическую активность гормона из-за низкой аффинности. Однако, несмотря на это, некоторые исследователи предполагали, что аутоиммунитет к гонадотропинам мог быть причиной гонадной недостаточности [20].
Затем в 80–90-х годах были описаны новые случаи продукции антител к ХГЧ, индуцированной применением гомо- или гетерологичных препаратов гормона. Задокументировано появление антител к ХГЧ в сыворотке крови во время лечения препаратом ХГЧ у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом и одновременное развитие вторичной резистентности гонад с плохим тестикулярным ответом на терапию ХГЧ [21, 22]. Было показано, что хотя ХГЧ является по происхождению гормоном человека и определяется в норме у мужчин, введение ХГЧ может индуцировать образование антител у молодых здоровых мужчин даже после короткого курса назначения [23].
Появление антител к ХГЧ наблюдалось у женщины после повторных курсов менопаузальных гонадотропинов и ХГЧ, назначенных для индукции овуляции [24]. В сыворотке крови были найдены IgG, которые преимущественно связывались с интактной молекулой ХГЧ, однако не нейтрализовали биологическую активность гормона в биоанализе in vivo, не вызывали резистентность гонад к ХГЧ и не связывались с плацентарной тканью.
На основе ХГЧ создавалась контрацептивная вакцина для контроля фертильности у женщин, действие которой было обусловлено индукцией образования антител к гормону. Три контрацептивные вакцины, основанные на использовании β-ХГЧ, C-терминального пептида β-ХГЧ или гетеровидового димера β-ХГЧ с α-ЛГ овцы, проходили клинические испытания на безопасность и эффективность применения для контроля фертильности у женщин, которые показали, что беременность действительно может быть предупреждена иммунизацией против ХГЧ [25, 26]. Вакцина, использующая гетеровидовой димер, запускала продукцию антител, нейтрализующих биологическую активность ХГЧ, и предупреждала наступление беременности у сексуально активных женщин без нарушения овуляции, регулярности менструального цикла и профиля кровотечения. Выраженный контрацептивный эффект наблюдался при уровне антител к ХГЧ выше 50 нг/мл. Антитела подкласса IgG1 в значительной степени коррелировали со способностью сывороток иммунизированных женщин нейтрализовать биологическую активность гормона [27].
Главным недостатком вакцины было то, что антитела выше порогового уровня продуцировались, по крайней мере, в течение 3 месяцев только у 60% женщин, а для семейного планирования необходима 80–95% эффективность защиты от наступления беременности [25].
Спонтанная продукция аутоантител к ХГЧ/ЛГ класса IgG была описана у женщины, ранее не получавшей гормональной терапии, после второго самопроизвольного выкидыша в 6 недель гестации [28].
Антитела нейтрализовали активность ХГЧ в биоанализе in vivo при определении веса матки после инъекции ХГЧ у крыс линии Вистар в препубертатном периоде. Антитела были направлены к цельной молекуле ХГЧ, обладали высокой аффинностью как для ХГЧ (Ка>2х1010 л/моль), так и для ЛГ (Ка>0,5х1010 л/моль), и нейтрализовали биологическую активность обоих гормонов. Последовавший за прерыванием беременности длительный период аменореи мог быть следствием перекрестной реакции антител с эндогенным ЛГ in vivo, что подтверждалось восстановлением нормального менструального цикла при падении титра антител. Высокая способность антител к ХГЧ нейтрализовать биологическую активность гормона, позволила сделать заключение, что самопроизвольное прерывание беременности у женщины было следствием действия этих антител.
Позже антитела к ХГЧ были обнаружены у пациентки с 9-летней историей вторичного бесплодия, которая, однако, имела регулярный менструальный цикл, проявляла хороший гормональный и фолликулярный ответы на стимуляцию гонадотропинами в циклах ЭКО, но при этом в течение продолжительного времени страдала привычной потерей беременности, ассоциированной с повышенными уровнями антител к ХГЧ [29]. В отличие от предыдущего случая антитела имели более низкую аффинность (Ка 1,4х106 л/моль), но более высокую связывающую способность (418 нмоль/л; 348 МЕ/л), которая была достаточной, чтобы нейтрализовать эндогенный ХГЧ во время имплантации и даже максимальные сывороточные уровни гормона после инъекции экзогенного ХГЧ (5000 МЕ) для индукции овуляции. Антитела имели низкую перекрестную реактивность с рекомбинантным ФСГ и ЛГ и ингибировали биологическую активность ХГЧ в биоанализе in vitro при использовании трансформированных мышиных клеток Лейдига линии MA10. Было сделано предположение, что ХГЧ, неоднократно назначаемый в течение длительного лечения бесплодия и продуцируемый при спонтанных беременностях, вызывал бустер-эффекты, которые поддерживали титр антител. Кроме того, эндогенный ХГЧ мог стать иммуногенным при структурном изменении, возможно, вызванном мутацией в одном из генов β-ХГЧ. По заключению авторов, персистирующие антитела к ХГЧ были ответственными за вторичное бесплодие у пациентки.
У пациенток ЭКО с анти-ХГЧ антителами наблюдалась более низкая частота наступления беременностей и повышенная частота самопроизвольных выкидышей по сравнению с негативной контрольной группой [30]. Эти частоты были сравнимыми с наблюдаемыми у женщин с антифосфолипидными и антитрофобластическими антителами. Таким образом, была показана необходимость определения антител к ХГЧ у пациенток, подвергшихся процедуре ЭКО.
В проспективном исследовании у женщин с привычным невынашиванием беременности была найдена выраженная ассоциация антител к ХГЧ с осложнениями течения беременности: угрожающим выкидышем в I триместре, плацентарной недостаточностью, угрожающими преждевременными родами, ранним развитием хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [31]. На основании комплексного анализа клинико-лабораторных данных предложен алгоритм обследования, подготовки и ведения беременности у женщин с привычным выкидышем и наличием антител к ХГЧ [32, 33]. Последний предусматривает назначение глюкокортикоидной терапии со II фазы предполагаемого фертильного цикла и во время беременности (5–15 мг/сутки), проведение контроля за уровнем антител к ХГЧ и показателями гемостаза с периодичностью через 2–5 недель, а при необходимости коррекцию дозы метилпреднизолона и назначение противотромботической терапии. Часто необходимо проведение длительных курсов гепаринотерапии и профилактики плацентарной недостаточности.
Недавно показано, что антитела к ХГЧ у женщин с невынашиванием беременности направлены к эпитопам, определяющим специфичность и биологическую активность гормона, обладают высокой авидностью и принадлежат к функционально активным подклассам IgG1 и IgG2 [34].
Кроме невынашивания беременности, антитела к ХГЧ выявляются при первичном и вторичном бесплодии, преимущественно у женщин с СПКЯ, эндометриозом, после программ вспомогательных репродуктивных технологий, с инфекционно-воспалительными заболеваниями, отягощенным аллергологическим анамнезом и аутоиммунной патологией (антифосфолипидным синдромом, аутоиммунным тиреоидитом и болезнью Грейвса) [35].
В связи с этим целесообразно проводить более широкое обследование женщин с нарушениями репродуктивной функции на наличие антител к гонадотропинам с включением указанных групп риска.
Гиперчувствительность и антитела к половым стероидным гормонам
Как известно, прогестерон является важным гормоном женской репродуктивной системы, который вместе с эстрогеном (главным образом, в форме эстрадиола) контролирует функциональное состояние матки и способствует осуществлению репродуктивной функции. Прогестерон вырабатывается яичниками и плацентой и вовлекается в менструальный цикл, имплантацию, сохранение и развитие беременности. Прогестерон обеспечивает рецептивность эндометрия в период окна имплантации, децидуализацию эндометрия и содействует инвазии вневорсинчатого трофобласта в децидуа путем ингибирования апоптоза его клеток. Названный «гормоном беременности» натуральный прогестерон имеет критическое значение в поддержании беременности посредством таких механизмов, как модуляция материнского иммунного ответа и супрессия воспалительного ответа, поддержка лютеиновой фазы, уменьшение маточной сократимости и улучшение маточно-плацентарной циркуляции [36]. Прогестерон способствует изменению баланса между Th1 и Th2-цитокинами в сторону преобладания Th2-цитокинов, которые благоприятствуют нормальному течению беременности, что достигается, в частности, за счет секреции лимфоцитами прогестерон-индуцированного блокирующего фактора [37]. Прогестерон широко применяется в лечении бесплодия для поддержания функции желтого тела в естественном и стимулированном циклах, а также для профилактики и лечения осложнений беременности, таких как угрожающий выкидыш и угрожающие преждевременные роды.
В настоящее время широко исследуется гиперчувствительность к прогестерону и обсуждается ее ассоциация с продукцией антипрогестероновых антител и нарушениями репродуктивной функции [38–40]. Еще в первой половине XX века был введен термин «гормональная аллергия» и предложены кожные тесты для определения чувствительности к яичниковым гормонам у пациентов с эндокринными нарушениями. Показана возможность пассивной передачи с сывороткой от пациентов с гиперчувствительностью положительной реакции здоровым людям. Позже в сыворотке у пациентки с бесплодием и периодической сыпью был идентифицирован IgG, связывающий прогестины и обладающий высокой аффинностью к 17α-гидроксипрогестерону [41].
Нарушение толерантности к стероидным гормонам не является редким событием. Расстройства, отнесенные к гиперчувствительности и нарушенным иммунным ответам на половые гормоны, встречаются более часто в ситуациях, связанных с воздействием избытка женских половых гормонов, например, во время беременности, менструального цикла, приема гормональных контрацептивов, или эстрогенов окружающей среды [42]. Аллергия к половым гормонам ассоциируется с неблагоприятными репродуктивными исходами, в частности, чрезмерной рвотой беременных [43], повышенным риском преждевременных родов у женщин с предшествующей дисменореей [44], репродуктивными потерями в период имплантации с последующим вторичным бесплодием [45].
Гиперчувствительность к эстрогену или прогестерону играет важную роль у женщин с предменструальным синдромом (ПМС) и связанными с ним кожными заболеваниями [38]. Предменструальные дерматозы относятся к эстрогеновой гиперчувствительности [46]. Прогестероновый дерматит, включающий циклическую предменструальную аллергическую сыпь (уртикарию) и ангионевротический отек, ассоциируется с гиперчувствительностью к эндогенному прогестерону [47]. В связи с отсутствием простого лабораторного теста для выявления гормональной гиперчувствительности и частыми кожными проявлениями признаков гормональной аллергии, кожное тестирование нашло применение у ряда исследователей для диагностики гиперчувствительности к половым стероидным гормонам [37–39, 46, 48].
В 2006 году впервые у женщин с астмой, мигренью и суставными болями, ассоциированными с менструальным циклом, с помощью ИФА была продемонстрирована возможность поликлональной продукции антител (IgG, IgM, IgE) к стероидам, несмотря на малый размер их молекул [40].
Предполагается, что прогестерон, эстрогены и их метаболиты после связывания с тканевыми белками или белками плазмы человека, например, альбумином или глобулином, могут действовать как антигены и способствовать развитию Th2-лимфоцитов, регулирующих синтез антител и аллергию. Самые высокие уровни антител выявлялись к 17α-гидроксипрогестерону, по-видимому, OH-группа в положении C11 является значимой в образовании антигенной детерминанты у пациенток с гормональной аллергией. Связывание мачтовых клеток с соответствующими антигенами (гормонами и их метаболитами) и антителами к ним индуцирует дегрануляцию мачтовых клеток и базофилов, что приводит к высвобождению гистамина, Th2-цитокинов и секреции лейкотриена, а в результате к системной анафилаксии в форме аллергии или астмы.
Влияние антител к прогестерону на наступление и развитие беременности было исследовано в экспериментах на животных. Показано, что введение высоко аффинных антипрогестероновых антител лабораторным животным вызывало антифертильный эффект или приводило к прерыванию беременности у беременных животных [49, 50].
A.M. Itsekson и соавт. (2007) с помощью внутрикожных тестов с женскими половыми гормонами, проведенных во II фазу менструального цикла, выявили гиперчувствительность к прогестерону и/или эстрогену у женщин с 3 и более ранними потерями беременности и предложили использовать кожное тестирование для диагностики сенсибилизации к гормонам не только при ПМС, но и при привычной потере беременности [39]. Предполагается, что нарушение иммунного ответа на женские половые гормоны могло развиться во время предыдущей беременности, осложненной выкидышем, в результате предшествующего приема гормональных контрацептивов или перекрестной реакции с кортикостероидами, использованными локально. Неадекватный иммунный ответ на прогестерон, может приводить к некоторым дефектам лютеиновой фазы вследствие затруднения в осуществлении физиологической функции прогестерона, к последующим нарушениям имплантации и физиологического течения беременности. Этот факт должен приниматься во внимание акушерами, которые дополнительно назначают прогестерон, чтобы поддержать беременность у женщин с необъяснимой привычной потерей беременности.
Так как большинство кожных реакций опосредовано иммуноглобулином E, предполагается, что идентификация антител изотипа IgE может быть проявлением скрытого поликлонального ответа, вовлекающего разные изотипы иммуноглобулинов и характерного для большинства аутоиммунных ответов. Предполагается, что гормональная гиперчувствительность может приводить к повышенной активности NK клеток и преобладанию Th1-ответа, с которыми ассоциируется самопроизвольный выкидыш [39].
Подобно предыдущему исследованию, M.I. Ellaithy и соавт. (2013) показали значительную ассоциацию между первичной необъяснимой привычной потерей беременности и реактивностью в кожных тестах к женским половым гормонам эстрадиолу и прогестерону [51]. Позитивная реактивность в кожном тесте как на эстрадиол, так и на прогестерон наблюдалась через 20 минут почти в половине случаев. Частота этой реактивности в дальнейшем повышалась спустя 24 часа и в пределах 1 недели. По мнению авторов, гормональная аллергия может развиваться по нескольким механизмам, включая реакцию гиперчувствительности немедленного типа и реакцию гиперчувствительности замедленного типа, последняя обусловлена реакцией лимфоцитов на комплекс гормона с протеинами, стимулирующей пролиферацию лимфоцитов и синтез цитокинов, и наблюдается позже в период от 24 часов до нескольких дней.
R.R. Roby и соавт. в 2006 году предположили возможность лечения некоторых расстройств, связанных с половыми стероидными гормонами, путем диагностики гормональной гиперчувствительности и последующего инициирования десенсибилизации [40].
Десенсибилизирующая терапия эффективно облегчала симптомы ПМС у 50–87% женщин с гиперчувствительностью к женским половым гормонам [38, 39].
Кроме облегчения персистентного ПМС, коррекция гиперчувствительности к половым гормонам у женщин с привычной потерей беременности оказывала положительный эффект на повышение шансов успешной беременности [52]. A. Prieto-Garcia и соавт. (2011) впервые показали, что применение протокола быстрой десенсибилизации у женщин с аутоиммунным прогестероновым дерматитом перед процедурой ЭКО может приводить к наступлению успешных беременностей [45]. По рекомендации D. Foer и соавт. (2016), женщины с циклическими аллергическими симптомами, включая пациенток ЭКО, должны обследоваться на гиперчувствительность к прогестерону [53].
С помощью ИФА высокая распространенность антител (IgM, IgG) к прогестерону (42%) была найдена у пациенток с привычным невынашиванием беременности [54]. Женщины с антителами к прогестерону вне беременности характеризовались отягощенным аллергологическим анамнезом, высокой частотой аутоиммунных заболеваний, дисменореи и гипоплазии эндометрия. Во время беременности у них наблюдалась высокая частота гипоплазии хориона в I триместре с последующим развитием плацентарной недостаточности. Выявление наряду с антителами к прогестерону анти-ХГЧ (у 53,8%) и антифосфолипидных (у 55,8%) антител служило доказательством активации аутоиммунитета. На основании анализа особенностей течения беременности у пациенток с антителами к прогестерону были сформулированы принципы подготовки и ведения беременности, сочетающие эффективность и безопасность лечения для пациенток [33]. При патологическом течении беременности (угрожающий выкидыш, неразвивающаяся беременность, анэмбриония, аборт в ходу) были показаны более высокие уровни и частота выявления антител к прогестерону по сравнению с физиологической беременностью [55].
Женщинам с привычными потерями беременности при выявлении антител к прогестерону рекомендовано: назначать глюкокортикоидную терапию метилпреднизолоном (4–8 мг/сутки) со II фазы предполагаемого фертильного цикла и во время беременности; проводить курсы внутривенного введения иммуноглобулина (курсовая доза 5–10 мг, минимум три курса в течение беременности); прогестероновую поддержку в I триместре осуществлять препаратом дидрогестерона дюфастоном (20–30 мг/сутки) до 16 недель беременности; начиная с I триместра, проводить профилактику плацентарной недостаточности [33].
Заключение
Таким образом, результаты недавно проведенных немногочисленных клинических исследований позволяют рассматривать антитела к гонадотропинам и женским половым гормонам как возможный фактор риска развития бесплодия, неудач в циклах ЭКО и невынашивания беременности. Своевременное выявление антител или гиперчувствительности к гормонам и проведение соответствующих лечебных и профилактических мероприятий может повысить эффективность лечения бесплодия методом ЭКО, предупредить развитие осложнений беременности и улучшить исход беременности у женщин с привычным выкидышем.
