Прогресс в репродуктивной медицине зависит от внедрения в клиническую практику современных технологий и разработки новых подходов и концепций для решения давних проблем в области лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. Несмотря на возросшую эффективность программ ВРТ, она все еще далека от 100%, а проблема фертильности населения репродуктивного возраста является актуальной и не сдает своих позиций. Одной из важных причин, наряду с социальными и экономическими, несмотря на многочисленные и непрекращающиеся исследования в области репродукции, является все еще плохо изученная «молекулярная физиология» половых клеток, эмбрионов и эндометрия – трех основных компонентов, определяющих результативность программ ВРТ [2]. Надо понимать, что бесплодие обусловлено многофакторными нарушениями в одном или нескольких типах клеток/тканей. Появление омикс-технологий значительно расширяет наши знания и предоставляет больше информации о биологических процессах, связанных с репродуктивной функцией [3, 4]. Главным преимуществом этих технологий является получение огромного объема информации при относительно небольших затратах и усилиях.
Омикс-технологии представляют собой дисциплины, которые включают изучение комплексных и глобальных событий и процессов на уровне взаимодействия клеточных структур, от дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) до последствий реализации ее биологической функции, т.е. от ДНК и генов до метаболитов. Самой первой из омиксных технологий стала геномика. Она изучает структуру и функции генов – определяет нуклеотидные последовательности суммарного набора молекул ДНК, локализацию места их расположения и проводит сравнительный анализ структур геномов разных организмов. Эпигеномика — наука, изучающая наследственные изменения в экспрессии генов, которые происходят без каких-либо изменений в последовательности генов в результате эпигенетических модификаций ДНК и гистонов. Геномика – это инвентаризация информационного материала клетки, тогда как действительно работающие структуры – это белки. И протеомика изучает белковый состав биологических объектов, а также структурно-функциональные свойства белковых молекул, транслируемых с одного генома. Если геномная карта одинакова для всех клеток организма человека, то каждая клетка и ткань имеют собственную протеомную карту, которая индивидуальна для каждого типа клеток и изменяется в зависимости от состояния клетки, поэтому характерна для данного периода времени. Секретомика – это раздел протеомики, изучающий все секретируемые белки клетками, тканями. Метаболомика изучает конечные и промежуточные продукты обмена веществ в биологической системе, точнее, низкомолекулярные метаболические профили клеток, тканей и органов. Используя омикс-платформы, можно анализировать все классы биологических соединений, эпигенетических меток, генов, рибонуклеиновой кислоты (мРНК), белков и метаболитов. Различия между этими «-омиками» заключаются в том, что геномика/транскриптомика позволяет оценивать потенциальную информацию, протеомика позволяет оценивать фактически выполненные планы, а метаболомика в основном отражает результаты после выполнения этих планов [3].
Омикс-технологии обладают высокой пропускной способностью измерительных приборов, что позволяет изучать молекулярные аспекты клеточных структур и их функций посредством детекции белков, транскриптов РНК и/или метаболитов в глобальном масштабе, открывая, таким образом, дополнительные возможности в области репродуктивной медицины. Каждая из описанных выше технологий может быть внедрена в репродуктивную сферу для того, чтобы определить оптимальные молекулярные особенности клеток и тканей, участвующих в размножении, а именно сперматозоидов, яичек, ооцитов, клеток гранулезы, эмбрионов и клеток эндометрия, а также их метаболитов в репродуктивных жидкостях (семенной плазме, фолликулярной жидкости, среде культивирования эмбрионов, маточной жидкости (МЖ) и т.д.). Внедрение системного подхода к изучению репродуктивных процессов приведет к совершенствованию способов селекции сперматозоидов и ооцитов, улучшению способов оплодотворения и состава сред для культивирования эмбрионов, пересмотру критериев выбора наиболее жизнеспособных эмбрионов, обладающих высоким имплантационным потенциалом, а также определению наиболее благоприятного момента и состояния эндометрия для переноса эмбриона (ПЭ), что может привести к повышению числа рожденных детей [5, 6].
Актуальность изучения состава маточной жидкости в контексте лечения бесплодия методами ВРТ
Внедрение преимплантационного генетического тестирования эмбрионов на анеуплоидии в современные протоколы лечения пациенток с бесплодием повысило эффективность программ ВРТ до 60–70% [7–9], однако доля циклов, в которых перенос эуплоидных эмбрионов не приводит к имплантации, остается значительной и может достигать 40%.
Имплантация эмбриона – это высоко скоординированный процесс, при котором эмбрион на стадии бластоцисты прикрепляется в полости матки матери. Данный процесс включает три фазы: оппозицию, адгезию и инвазию. Во время оппозиции бластоциста направляется в определенное место эндометрия для имплантации. Во время этих событий прямой контакт между эмбрионом и эндометрием отсутствует, а двунаправленные взаимодействия опосредуются растворимыми молекулами, присутствующими в МЖ. Во время фазы адгезии происходит непосредственное взаимодействие между трофэктодермой и клетками эндометрия. В фазе инвазии клетки трофобласта подвергаются дифференцировке, становятся инвазивными и проникают в эпителий, прорываясь через базальную мембрану в строму, чтобы достичь материнской сосудистой сети [10].
Имплантация может происходить только в течение короткого периода времени – в середине секреторной фазы каждого цикла, когда эндометрий становится рецептивным (окно имплантации). Эндометрий характеризуется двумя свойствами: рецептивностью и селективностью, которые представляют две взаимодополняющие концепции [11]. Селективность – внутренняя запрограммированная функция эндометрия по распознаванию и отторжению эмбрионов с пониженным потенциалом развития. Восприимчивость же позволяет эндометрию обеспечивать оптимальную среду для развития эмбриона и образования плаценты. Отсутствие имплантации может быть следствием нарушения селективности и/или восприимчивости эндометрия [12]. Первичное взаимодействие между эмбрионом и эндометрием происходит посредством компонентов, входящих в состав МЖ. Качественный и количественный состав молекул в МЖ определяет дальнейшую судьбу эмбриона. Показано, что с качеством эмбриона связана одна треть неудач имплантации, в то время как субоптимальная рецептивность эндометрия и измененный диалог «эмбрион-эндометрий» ответственны за оставшиеся две трети [13].
У фертильных женщин окно имплантации обычно длится 30–36 ч, что соответствует 7–9-му дню после всплеска лютеинизирующего гормона, который параллелен пику прогестерона (ПР) в естественном цикле (ЕЦ) [14] или между днями «ПР+4» и «ПР+7» при циклической гормональной терапии. Примерно в 30% циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) ПЭ не попадает в окно имплантации, в результате чего отсутствует синхронизация эмбриона и эндометрия [1]. При ПЭ в цикле стимуляции яичников может происходить преждевременное созревание эндометрия, в циклах с антагонистами наблюдали ускорение созревания эндометрия на 2,5 дня, а раннее созревание эндометрия (более 3 дней) никогда не приводило к клинической беременности [15]. Именно преждевременное созревание эндометрия может приводить к отсутствию синхронизации с развивающимся эмбрионом, вызывая снижение показателей успешности лечения бесплодия методами ВРТ в цикле со стимуляцией функции яичников. Таким образом, правильная оценка состояния эндометрия является центральным звеном успешной имплантации эмбрионов.
В последние два десятилетия ткани эндометрия активно изучаются с помощью гистологических, гистохимических и биохимических методов. Было описано большое количество белков и других молекул, которые экспрессируются в эндометрии в зависимости от фазы цикла. Однако полученные данные не позволяют получить общую картину физиологии нормального эндометрия и патофизиологии эндометрия, приводящей к репродуктивным неудачам.
В последние годы была изучена экспрессия генов в клетках эндометрия в разные фазы менструального цикла, а в качестве диагностического инструмента окна имплантации была предложена матрица рецептивности эндометрия (endometrial receptivity array – ERA) [16]. Использование в рутинной клинической практике теста ERA показало, что он имеет ряд существенных недостатков. Уровень экспрессии генов клеток эндометрия не всегда коррелирует с присутствием посттрансляционных продуктов (белков) в МЖ, не все матричные РНК (мРНК) транслируются в белок. Из сотен изменений уровней экспрессии генов в тесте ERA относительно немногие являются общими для более двух исследований [15]. Именно поэтому более перспективными представляются исследования белка, поскольку белок является основным участником большинства физиологических процессов. Хотя тест ERA представляет собой многообещающий инструмент оценки рецептивности, по своей сути для выполнения данного исследования необходимо провести инвазивную процедуру забора биологического материала – биопсию. Проведение данной манипуляции исключает ее использование в цикле ПЭ. Также к недостаткам теста ERA относят влияние вариабельности экспрессии генов клеток эндометрия от цикла к циклу женщины. Материал, полученный с помощью биопсии эндометрия, с высокой долей информативности может описывать локальное состояние определенного участка эндометрия, но не всего эндометрия.
В связи с вышесказанным назрел вопрос о необходимости разработки и внедрения альтернативных методов диагностики и инструментальных подходов, которые будут дополнять и/или заменять традиционные. Идеальный биомаркер рецептивности эндометрия следует искать либо в МЖ, либо в плазме периферической крови [17].
МЖ может быть собрана безболезненным способом путем аспирации атравматичным катетером [18, 19]. Изучение секрета эндометрия в период окна имплантации представляет научный интерес, потому что определенный молекулярный профиль в это время может быть репрезентативным для оценки рецептивности эндометрия и, следовательно, иметь диагностическую ценность при ВРТ. Анализ содержимого МЖ является многообещающей альтернативой диагностическим методам с использованием фрагментов тканей. МЖ состоит из большого числа аминокислот, ионов, углеводов, липидов, белков (включая цитокины и ферменты), гормонов, факторов роста, экстраклеточных везикул, а также свободных или связанных с экзосомами микроРНК [20]. В последнее десятилетие ряд работ был направлен на секретомный анализ лаважа матки [21] и самой МЖ [22, 23], а также на изучение роли различных компонентов секретома (растворимых компонентов и экстраклеточных везикул) [24]. Считается, что МЖ в силу отсутствия клеточного компонента лучше поддается протеомным методам исследования [21].
Способы получения маточной жидкости в клинической практике
Многочисленные научные и клинические данные рандомизированных исследований указывают на то, что гистологическому исследованию эндометрия не хватает точности в определении рецептивности [18, 23, 25], что вызвало необходимость в более надежных методах оценки эндометрия. Сбор МЖ для оценки рецептивных свойств эндометрия в программах ВРТ является атравматичным методом, что подтверждают данные исследований [26, 27]. Безопасно осуществлять сбор проб МЖ возможно в различные фазы менструального цикла путем введения в матку стерильного катетера для ПЭ, соединенного со шприцем (10 мл) под ультразвуковым контролем. Катетер вводят аккуратно, избегая травмирования шейки матки или соприкосновения с дном матки. В случае повышенной вагинальной секреции влагалище обрабатывают стерильным физиологическим раствором. Для секретомного анализа следует использовать образцы без примеси крови [26, 27]. Объем аспирируемой МЖ может варьировать от 5 до 50 мкл. После выполнения описанных манипуляций пробы немедленно помещают в стерильные пробирки, замораживают при температуре -80˚С. С целью увеличения аспирируемого объема некоторые исследователи применяют лаваж («смывы») полости матки, то есть предварительно орошают полость матки стерильным физиологическим раствором в объеме 3–5 мл. Стоит отметить, что чистая МЖ является более информативным биологическим материалом по причине отсутствия разбавления. Сбор проб МЖ можно осуществлять при различных заболеваниях репродуктивной системы и различных факторах бесплодия, что позволяет расширить спектр и объем проводимых исследований в программах ВРТ [28].
Протеомный анализ маточной жидкости
Секреция эндометрия важна для поддержания жизнеспособности эмбриона до имплантации [29]. Протеомный анализ состава МЖ показал, что в ней содержится не менее 600–1500 различных белков [30, 31]. Протеомный спектр МЖ отражает не только паттерны экспрессии белка в ткани эндометрия, но может содержать компоненты других жидкостей репродуктивной системы, влияющих на имплантацию эмбриона [32]. Полученные результаты в настоящее время позволили приблизиться к пониманию патогенеза заболеваний, связанных с изменениями тканей эндометрия, например, при онкологических заболеваниях [33, 34]. Протеомика может предоставить больше информации о репродукции человека и служить инновационным инструментом для изучения рецептивности эндометрия в рутинной практике клиник ЭКО [28, 35].
В 2009 г. Casado-Vela et al. впервые сообщили о протеомном профиле 803 белков в аспирате МЖ в секреторную фазу менструального цикла [22]. В дальнейших исследованиях были проанализированы 4694 белка в МЖ на 16–21-й дни менструального цикла [36]. В образцах были обнаружены белки, участвующие в процессах межклеточной и локальной адгезии, врожденного иммунитета, бактериальной инвазии эпителиальных клеток и биосинтеза антибиотиков, что согласуется с главной ролью эндометрия – облегчение имплантации эмбриона и модуляция иммунного ответа.
Parmar Т. et al. выяснили, что молекулярные профили МЖ в разные дни менструального цикла женщины отличаются. Циклическая смена фаз эндометрия находится под влиянием половых гормонов и характеризуется критическими молекулярными изменениями [37]. Xi G. et al. также описали протеомные профили МЖ при переходе эндометрия от пролиферативной к секреторной фазе [28]. Авторы изучали МЖ в период предполагаемого окна имплантации, формируя экспериментальные группы от дня пика ЛГ: «ЛГ+9» против «ЛГ+4»; «ЛГ+2» против «ЛГ+7». Разные молекулярные профили в анализируемые дни забора МЖ подтвердили большой разброс экспрессии белков в период окна имплантации разных женщин. Другие авторы обнаружили, что МЖ по сравнению с тканями эндометрия содержит больше белков экзосомальных, внеклеточных, цитозольных и плазматических мембран [38]. В проводимых исследованиях не было названо ни одного уникального маркера, связанного с окном имплантации. Только два белка, а именно миристоилированный богатый аланином субстрат киназы C (MARCKS) и аминотрансфераза с разветвленной цепью (BCAT) показали одинаковый характер изменений экспрессии [38]. MARCKS – белок, который участвует во многих клеточных процессах: от построения цитоскелета до ответа клеток на воспаление. Белок BCAT связан с неврологической дисфункцией, ростом. Тем не менее роль MARCKS и BCAT в имплантации эмбриона до конца не ясна.
Две группы авторов сравнивали состав МЖ непосредственно перед ПЭ на 3-и сутки после оплодотворения в циклах стимуляции функции яичников в когортах женщин с «положительной» и «отрицательной» имплантацией [26, 39]. В обоих исследованиях образцы анализировали с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. В работе Azkargorta et al. (2018) [48] в образцах МЖ женщин с неудачной имплантацией была отмечена активация процессов, связанных с воспалительным и иммунным ответом, а также было детектировано обогащение белков, ассоциированных с межклеточной адгезией и окислительно-восстановительными процессами (реакция на стресс). Часть белков, связанных со стрессом и иммунным ответом, являлась частью сигнального каскада комплемента. Полученные результаты могут означать, с одной стороны, нарушение местной регуляции работы комплемента, а с другой – активацию противомикробного ответа у женщин с неудачной имплантацией. В результате тщательного биоинформатического анализа набора дифференциально представленных белков авторами был предложен потенциальный биомаркер для определения рецептивности эндометрия и успешной имплантации: белок PYGB (Glycogen phosphorylase, brain form), количественное содержание которого было повышено в циклах с успешной имплантацией (р=0,0012).
Matorras et al. (2018) [49] обнаружили 20 специфических белков, которые по-разному экспрессируются в МЖ в циклах с имплантацией эмбриона: экспрессия каталазы была значительно выражена, а 19 других снижена (среди них аргиназа-1, актин B, PARK-7, кофилин-1, статмин, аннексин-2 и CAPZB). Большинство белков связаны с процессом деления и/или роста клеток, с энергетическими путями, метаболизмом и клеточной коммуникацией. Выявленное подавление экспрессии большинства белков может указывать на особое функциональное состояние клеток эндометрия в период имплантации эмбриона.
Edgell et al. (2018) оценили концентрацию потенциальных биомаркеров рецептивности (сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), интерлейкин-8 (IL8), фактор роста фибробластов-2 (FGF2), колониестимулирующий фактор-3 (CSF3), растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), растворимый гликопротеин 130 (sGP130), плацентарный фактор роста (PlGF) в МЖ в раннюю и среднюю секреторную фазы менструального цикла в группах фертильных женщин и женщин с бесплодием неясного генеза. Было отмечено значительное повышение концентрации 5 биомаркеров: PlGF (p=0,001), IL8 (p=0,004), sGP130 (p=0,009), sFlt-1 (p=0,021) и CSF3 (p=0,029) в МЖ в среднюю секреторную фазу менструального цикла у женщин с бесплодием, при этом белок CSF3 был значительно повышен и в ранней секреторной фазе (p=0,006) [40].
Пациенты, страдающие повторными неудачами имплантации (recurrent implantation failure – RIF), составляют одну из самых сложных групп пациентов. Синдром RIF определяют как невозможность наступления клинической беременности после переноса четырех эмбрионов хорошего качества в течение как минимум трех или более циклов у женщин в возрасте до 40 лет [41]. У некоторых пациентов с RIF окно имплантации может смещаться во времени, что приводит к дисбалансу между развивающимся эмбрионом и эндометрием и может быть причиной неудач имплантации. Также RIF может возникать в результате «некорректного» молекулярного профиля МЖ во время окна имплантации. Оба варианта могут присутствовать у одного и того же пациента с RIF [42]. В связи с чем концепция патогенеза RIF требует дополнительных молекулярно-генетических и морфофункциональных исследований, которые помогут в лечении данного состояния.
В результате сравнительного протеомного анализа состава образцов МЖ ранней и средней секреторной фаз цикла фертильных женщин, пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и пациенток с RIF было выявлено 3158 белков в секреторной фазе, из которых для 367 были выявлены значительные изменения при переходе от ранней секреторной фазы к средней [42]. Дополнительная проверка 45 белков с помощью целевой масс-спектрометрии показала, что 21 белок имеет сопоставимые уровни между ранней секреторной фазой контрольных образцов и средней секреторной фазой образцов с RIF, что указывает на смещение окна имплантации. Вероятно, у женщин с RIF изменяется протеомный профиль МЖ в среднюю секреторную фазу цикла, что может служить причиной низкой эффективности программ лечения бесплодия методами ВРТ.
Липидомный анализ маточной жидкости
Из четырех видов биологических молекул, составляющих тело человека (нуклеиновые кислоты, аминокислоты, углеводы и липиды), липиды выделяются среди различных клеточных метаболитов огромным количеством различных молекулярных видов. Липиды чрезвычайно распространены в биологических системах, составляя 50% массы клеточных мембран животных. Липидомика представляет собой раздел метаболомики, изучающий виды липидов, существующие в клетках или биологических системах, а также метаболические пути и связанные с ними сети. Липиды выполняют функции, которые выходят за рамки структуры клеточной мембраны и хранения энергии. Липидные медиаторы участвуют в путях передачи сигналов, пролиферации, апоптозе и переносе через мембрану клетки.
Современный анализ липидов предпочтительно выполнять с помощью масс-спектрометрии, которая позволяет изучать интактные виды молекул липидов из очень малых объемов образцов. Это дает преимущество именно липидомике в оценке репродуктивного статуса пациентов в программах лечения бесплодия. Исследования в области репродуктивной медицины показали, что некоторые липиды, такие как триглицериды, простагландины, тромбоксаны, эйкозаноиды, эндоканнабиноиды и сфинголипиды, играют важную роль в репродуктивной биологии именно на ранних сроках беременности (предимплантационное развитие эмбриона и процессы имплантации) [43, 44]. Простагландины являются одними из самых изученных липидов в эндометрии. Рядом авторов было показано, что простагландины играют важную роль в овуляции, оплодотворении и имплантации, в то время как эндоканнабиноиды необходимы для синхронизации процессов между предимплантационным развитием эмбриона и рецептивностью эндометрия [45].
Vilella et al. исследовали содержание липидов в МЖ человека во время естественного цикла, циклов стимуляции овуляции и при циклической гормональной терапии, выявив значительно повышенные концентрации простагландинов E2 и F2α во время окна имплантации. Эти два липида были предложены в качестве неинвазивных биомаркеров статуса эндометрия, которые целесообразно использовать непосредственно перед ПЭ для прогнозирования успешной беременности [46].
В своем исследовании, используя подход нецелевой липидомики, Braga et al. показали полезность липидного профиля МЖ в качестве неинвазивного теста для прогнозирования восприимчивости эндометрия [47]. В исследовании Matorras et al. был выполнен сравнительный анализ липидомных паттернов МЖ в циклах ЭКО с успешной и неуспешной имплантацией при ПЭ на 3-и сутки культивирования. Было показано, что 8 метаболитов значительно изменены в МЖ в «неимплантационных» циклах. Отметим, что все метаболиты были глицерофосфолипидами, за исключением омега-6 полиненасыщенных жирных кислот. Лизофосфолипиды, особенно лизофосфатидилхолины, привлекли к себе внимание как потенциальные биомаркеры бесплодия из-за их роли в качестве липидных медиаторов внутриклеточной передачи сигналов и их дисрегулируемых уровней при воспалительных заболеваниях. Показано, что преобразование в лизофосфатидную кислоту под действием лизофосфолипазы D играет важную роль в развитии беременности у человека, а лизофосфатидная кислота играет роль в процессе имплантации [48].
Анализ липидного состава МЖ в исследовании Cavagna et al. показал, что существуют значительные изменения концентрации лизофосфатидилхолинов, в то время как три лизофосфатидилэтаноламина резко снижаются в «неимплантационных» циклах. Сниженные уровни лизофосфатидилэтаноламинов также были связаны с минимальным/легким эндометриозом (пациенты с лапароскопически подтвержденным эндометриозом на стадиях I–II) [49].
Роль полиненасыщенных жирных кислот омега-3 и омега-6 изучали в крови при беременности и бесплодии. Было показано, что сывороточные уровни линолевой кислоты, омега-6, альфа-линоленовой кислоты и омега-3 влияют на имплантацию эмбриона и частоту наступления беременности у женщин в программах ВРТ [50]. Отрицательная связь была обнаружена между уровнями альфа-линоленовой кислоты в сыворотке и частотой наступления беременности в программах ВРТ, в то время как повышенное соотношение «линолевая кислота/альфа-линоленовая кислота» в сыворотке крови женщины способствует имплантации эмбриона и увеличивает частоту наступления беременности.
Matorras et al. в своем исследовании отмечают, что изучение липидного состава МЖ необходимо проводить в программах переноса генетически нормального эмбриона; только так возможно нивелировать влияние качества эмбриона на исходы программ лечения бесплодия методами ВРТ [50].
Спектроскопическое исследование холина, креатина, лактата и липидов в МЖ непосредственно перед ПЭ у пациенток с множественными неудачными попытками ЭКО показало, что во всех случаях положительной имплантации были высокие концентрации холина и малые – лактата. Главным маркером МЖ у бесплодных женщин было усиление лактатных и липидных сигналов [51].
Таким образом, проводимые исследования по изучению липидного состава МЖ могут предложить мощный инструмент для определения имплантационного статуса эндометрия, чтобы улучшить процедуры лечения бесплодия методами ВРТ.
Заключение
События, ведущие к успешной имплантации, являются результатом регулируемой экспрессии эмбриональных и эндометриальных генов. Омиксные технологии меняют наше понимание этих сложных процессов, значительно расширяя возможности идентификации новых потенциальных биомаркеров для характеристики рецептивности эндометрия и предоставляя огромный набор ключевых молекул, которые полезны для определения молекулярных причин неудач имплантации.
Анализ секретома МЖ позволяет лучше понять сложные и динамические изменения, связанные с рецептивностью эндометрия и имплантацией эмбриона. Одновременный анализ множества молекул, обеспечиваемый внедрением современных технологий, с использованием принципов системной биологии имеет решающее значение для разработки лучших методов диагностики и лечения. Они играют ключевую роль в поиске прогнозирующих биомаркеров заболевания, предоставляют инструменты для более глубокого понимания имплантации эмбриона, а также патологических ситуаций с целью улучшения тактики ведения пациентов.
Использование анализа МЖ в клинической практике репродуктивной медицины является малоинвазивным методом мониторинга рецептивности эндометрия. Необходимы хорошо спланированные и мощные исследования с инновационными омикс-подходами и комплексным анализом данных. Внедрение технологий нового поколения и многоцентровое сотрудничество, вероятно, обеспечат надежные и действительные биомаркеры для прогнозирования рецептивного статуса эндометрия непосредственно перед ПЭ без риска нарушения имплантации. Выявление неблагоприятного паттерна имплантации может изменить стратегии ПЭ (криоконсервация или отсрочка ПЭ) и даже открыть возможность терапии эндометрия и обеспечить персонализированный подход к каждому пациенту.
