Спектр генетических причин женского бесплодия: современные молекулярные механизмы и клиническое значение

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.254

Мартиросян Я.О., Павлова Н.С., Мукосей И.С., Назаренко Т.А.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Цель: Обобщить современные данные о роли генетических факторов в формировании женского бесплодия, включая нарушения созревания ооцитов, оплодотворения и остановки эмбриогенеза, также рассмотреть возможности молекулярно-генетической диагностики.
Материалы и методы: Проведен обзор отечественных и зарубежных публикаций последних лет, посвященных молекулярной и хромосомной этиологии женского бесплодия, с акцентом на фенотипы, ассоциированные с патогенными вариантами генов, а также на современные методы молекулярного анализа (WES, WGS, GWAS).
Результаты: Женское бесплодие затрагивает 10–15% пар репродуктивного возраста, при этом до 30% случаев остаются идиопатическими. Генетические факторы играют ведущую роль в патогенезе бесплодия, особенно при повторных неудачах ВРТ. Установлены хромосомные и моногенные механизмы, вовлекающие, как синдромальные, так и несиндромальные формы. Обнаружено более 90 генов, ассоциированных с преждевременной недостаточностью яичников; гены TUBB8, PATL2, TRIP13, TBPL2, ZP1-3, WEE2, CDC20, BTG4, PADI6 и др. определяют фенотипы нарушений оогенеза, оплодотворения и раннего эмбриогенеза. Выявлены ключевые молекулярные комплексы, включая субкортикальный материнский комплекс (SCMC), критически важный для раннего развития эмбриона. Применение NGS-технологий позволило уточнить генетический ландшафт бесплодия и выявить новые клинические варианты.
Заключение: Генетическая этиология женского бесплодия значительно шире, чем считалось ранее, что подчеркивает необходимость интеграции молекулярно-генетических методов в практику акушеров-гинекологов и репродуктологов. Прецизионная диагностика и генетическое консультирование могут повысить эффективность программ ВРТ и способствовать персонализированному выбору тактики лечения.

Вклад авторов: Назаренко Т.А. – разработка дизайна исследования; Мартиросян Я.О., Павлова Н.С., Мукосей И.С. – обзор публикаций по теме статьи; Мартиросян Я.О., Павлова Н.С. – анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Соглашение с Российским научным фондом № 25-65-00040 от 22.05.2025 г. по теме «Разработка генетически обоснованных подходов к реализации репродуктивного потенциала пациентов и их семей при нарушениях формирования и функционирования репродуктивной системы».
Для цитирования: Мартиросян Я.О., Павлова Н.С., Мукосей И.С., Назаренко Т.А. Спектр генетических причин женского бесплодия: современные молекулярные механизмы и клиническое значение.
Акушерство и гинекология. 2025; 11: 38-46
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.254

женское бесплодие

вспомогательные репродуктивные технологии

генетическая этиология

созревание ооцитов

эмбриогенез

генетическое консультирование

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Solovova O.A., Chernykh V.B. Genetics of oocyte maturation defects and early embryo development arrest. Genes. (Basel). 2022; 13(11): 1920. https://dx.doi.org/10.3390/genes13101920
Van Der Kelen A., Okutman O., Javey E., Serdarogullari M., Janssens C., Ghosh M.S. et al. A systematic review and evidence assessment of monogenic gene-disease relationships in human female infertility and differences in sex development. Hum. Reprod. Update. 2023; 29(2): 218-32. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmac040
Volozonoka L., Miskova A., Kornejeva L., Kempa I., Bargatina V., Gailite L. A systematic review and standardized clinical validity assessment of genes involved in female reproductive failure. Reproduction. 2022; 163(6): 351-63. https://dx.doi.org/10.1530/REP-21-0486
Shekari S., Stankovic S., Gardner E.J., Hawkes G., Kentistou K.A., Beaumont R.N. et al. Penetrance of pathogenic genetic variants associated with premature ovarian insufficiency. Nat. Med. 2023; 29(7): 1692-9. https://dx.doi.org/10.1038/s41591-023-02405-5
Ebru H., Dahan M.H., Sezer O., Başbuğ A., Kaan H., Güngör N.D. et al. TUBB8 mutations as a cause of oocyte maturation abnormalities: presentation of oocyte and embryo profiles and novel mutations. Reprod. Biomed. Online. 2023; 47(5): 103257. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.06.012
Jia Y., Li K., Zheng C., Tang Y., Bai D., Yin J. et al. Identification and rescue of a novel TUBB8 mutation that causes the first mitotic division defects and infertility. J. Assist. Reprod. Genet. 2020; 37(11): 2713-22. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-020-01945-w
Voros C., Sapantzoglou I., Athanasiou D., Varthaliti A., Mavrogianni D., Bananis K. et al. Molecular guardians of oocyte maturation: a systematic review on TUBB8, KIF11, and CKAP5 in IVF outcomes. Int. J. Mol. Sci. 2025; 26(13), 6390. https://dx.doi.org/10.3390/ijms26136390
Wan X., Zhang Y., Lan M., Pan M.H., Tang F., Zhang H.L. et al. Meiotic arrest and spindle defects are associated with altered KIF11 expression in porcine oocytes. Environ. Mol. Mutagen. 2018; 59(9): 805-12. https://dx.doi.org/10.1002/em.22213
Ding Z.M., Huang C.J., Jiao X.F., Wu D., Huo L.J. The role of TACC3 in mitotic spindle organization. Cytoskeleton (Hoboken). 2017; 74(10): 369-78. https://dx.doi.org/10.1002/cm.21388
Zhou H., Cai Y.L., Luo Q., Zou L., Yin Y.X., Chen Y. et al. High carrier frequency of pathogenic PATL2 gene mutations predicted in population: a bioinformatics-based approach. Front. Genet. 2023; 14: 1097951. https://dx.doi.org/10.3389/fgene.2023.1097951
Alfieri C., Chang L., Barford D. Mechanism for remodelling of the cell cycle checkpoint protein MAD2 by the ATPase TRIP13. Nature. 2018; 559(7713): 274-8. https://dx.doi.org/10.1038/s41586-018-0281-1
Zhang Z., Li B., Fu J., Li R., Diao F., Li C. et al. Bi-allelic missense pathogenic variants in TRIP13 cause female infertility characterized by oocyte maturation arrest. Am. J. Hum. Genet. 2020; 107(1): 15-23. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.05.001
Chotiner J.Y., Leu N.A., Yang F., Cossu I.G., Guan Y., Lin H. et al. TRIP13 localizes to synapsed chromosomes and functions as a dosage-sensitive regulator of meiosis. bioRxiv
He W.B., Zhang Y.X., Tan C., Meng L.L., Liu G., Li Y. et al. A recurrent mutation in TBPL2 causes diminished ovarian reserve and female infertility. J. Genet. Genomics. 2020; 47(12): 785-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.jgg.2020.09.004
Yang P., Chen T., Wu K., Hou Z., Zou Y., Li M. et al. A homozygous variant in TBPL2 was identified in women with oocyte maturation defects and infertility. Hum. Reprod. 2021; 36(7): 2011-9. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deab094
Jiang Z.Y., Fan H.Y. Five questions toward mRNA degradation in oocytes and preimplantation embryos: when, who, to whom, how, and why? Biol. Reprod. 2022; 107(1): 62-75. https://dx.doi.org/10.1093/biolre/ioac014
Wan X., Hu H.L., Sun J.Q., Meng F., Gong F., Lin G. et al. Identification of novel compound heterozygous ZFP36L2 variants implicated in oocyte maturation defects and female infertility. J. Assist. Reprod. Genet. 2024; 41(8): 1955-63. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-024-03154-1
Wang W.J., Guo J., Shi J.Z., Li Q., Chen B.B., Pan Z.Q. et al. Bi-allelic pathogenic variants in PABPC1L cause oocyte maturation arrest and female infertility. EMBO Mol. Med. 2023; 15(6): e17177. https://dx.doi.org/10.15252/emmm.202217177
Huang L.L., Li W.Q., Dai X.X., Zhao S., Xu B., Wang F.S. et al. Biallelic variants in MAD2L1BP (p31comet) cause female infertility characterized by oocyte maturation arrest. eLife. 2023; 12: e85649. https://dx.doi.org/10.7554/eLife.85649
Yang P., Chen T., Liu Y., Hou Z., Wu K., Cao Y. et al. The critical role of ZP genes in female infertility characterized by empty follicle syndrome and oocyte degeneration. Fertil. Steril. 2021; 115(5): 1259-69. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.11.003
Sun L.W., Tong K.Y., Liu W.W., Tian Y., Liu D.Y., Huang G.N. et al. Novel variants in ZP1, ZP2 and ZP3 associated with empty follicle syndrome and abnormal zona pellucida. Reprod Biomed Online. 2023; 46(5): 847-55. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.01.010
Shen Y., Guo J., Zhang X.G., Wang X., Zhu S.M., Chen D.J. et al. Identification of a heterozygous variant of ZP2 as a novel cause of empty follicle syndrome in humans and mice. Hum. Reprod. 2022; 37(4): 859-72. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deac026
Wang W.J., Qu R.G., Dou Q., Wu F.Y., Wang W.J., Chen B.B. et al. Homozygous variants in PANX1 cause human oocyte death and female infertility. Eur. J. Hum. Genet. 2021; 29(9): 1396-404. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-020-00807-4
Wu X.W., Liu P.P., Zou Y., Xu D.F., Zhang Z.Q., Cao L.Y. et al. A novel heterozygous variant in PANX1 is associated with oocyte death and female infertility. J. Assist. Reprod. Genet. 2022; 39(8): 1901-8. https://doi.org/10.1007/s10815-022-02566-1
Епачинцева Е.А., Селятицкая В.Г., Митрофанов И.М., Артюхова В.Г., Лебедева Е.М., Галустян Е.А., Кирс Е.Ю. Количественные и качественные нарушения в спермограмме и дополнительных анализах эякулята у мужчин из бесплодных пар. Проблемы репродукции. 2017; 23(6): 90-6.
Yang X., Shu L., Cai L., Sun X., Cui Y., Liu J. Homozygous missense mutation Arg207Cys in the WEE2 gene causes female infertility and fertilization failure. J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(5): 965-71. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-019-01418-9
Dai J., Zheng W., Dai C., Guo J., Lu C.F., Gong F. et al. New biallelic mutations in WEE2: expanding the spectrum of mutations that cause fertilization failure or poor fertilization. Fertil. Steril. 2019; 111(3): 510-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.11.013
Huang L.L., Wang F.S., Kong S., Wang Y., Song G.J., Lu F.T. et al. Novel mutations in CDC20 are associated with female infertility due to oocyte maturation abnormality and early embryonic arrest. Reprod. Sci. 2021; 28(7): 1930-8. https://dx.doi.org/10.1007/s43032-021-00524-3
Zhao L., Guan Y.H., Meng Q.X., Wang W.J., Wu L., Chen B.B. et al. Identification of novel mutations in CDC20: expanding the mutational spectrum for female infertility. Front. Cell Dev. Biol. 2021; 9: 647130. https://dx.doi.org/10.3389/fcell.2021.647130
Burkart A.D., Xiong B., Baibakov B., Jiménez-Movilla M., Dean J. Ovastacin, a cortical granule protease, cleaves ZP2 in the zona pellucida to prevent polyspermy. J. Cell Biol. 2012; 197(1): 37-44. https://dx.doi.org/10.1083/jcb.201112094
Kang I., Koo M., Yoon H., Park B.S., Jun J.H., Lee J. Ovastacin: an oolemma protein that cleaves the zona pellucida to prevent polyspermy. Clin. Exp. Reprod. Med. 2023; 50(3): 154-9. https://dx.doi.org/10.5653/cerm.2023.05981
Zeng Y., Chen B.B., Sun Y.M., Yang A.J., Wu L., Li B. et al. Bi-allelic variants in ASTL cause abnormal fertilization or oocyte maturation defects. Hum. Mol. Genet. 2023; 32(14): 2326-34. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddad070
Yu C., Ji S.Y., Sha Q.Q., Dang Y., Zhou J.J., Zhang Y.L. et al. BTG4 is a meiotic cell cycle-coupled maternal-zygotic-transition licensing factor in oocytes. Nat. Struct. Mol. Biol. 2016; 23(5): 387-94. https://dx.doi.org/10.1038/nsmb.3204
Sha Q.Q., Zhang J., Fan H.Y. A story of birth and death: mRNA translation and clearance at the onset of maternal-to-zygotic transition in mammals. Biol. Reprod. 2019; 101(3): 579-90. https://dx.doi.org/10.1093/biolre/ioz012
Zheng W., Zhou Z., Sha Q.Q., Niu X.L., Sun X.X., Shi J.Z. et al. Homozygous mutations in BTG4 cause zygotic cleavage failure and female infertility. Am. J. Hum. Genet. 2020; 107(1): 24-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.05.010
Massana M.T., Rodriguez A., Vassena R. Exonic genetic variants associated with unexpected fertilization failure and zygotic arrest after ICSI: a systematic review. Zygote. 2023; 31(4): 316-41. https://dx.doi.org/10.1017/S096719942300014X
Anvar Z., Chakchouk I., Demond H., Sharif M., Kelsey G, Van den Veyver I.B. DNA methylation dynamics in the female germline and maternal-effect mutations that disrupt genomic imprinting. Genes (Basel). 2021; 12(8): 1214. https://dx.doi.org/10.3390/genes12081214
Qian J.H., Nguyen N.M.P., Rezaei M., Huang B., Tao Y., Zhang X. et al. Biallelic PADI6 variants linking infertility, miscarriages, and hydatidiform moles. Eur. J. Hum. Genet. 2018; 26(7): 1007-13. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-018-0141-3
Jentoft I.M.A., Bauerlein F.J.B., Welp L.M., Cooper B.H., Petrovic A., So C. et al. Mammalian oocytes store proteins for the early embryo on cytoplasmic lattices. Cell. 2023; 186(24): 5308-27.e25. https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.003
Monk D., Delgado M.S., Fisher R. NLRPs, the subcortical maternal complex and genomic imprinting. Reproduction. 2017; 154(6): R161-70. https://dx.doi.org/10.1530/REP-17-0465
Mahadevan S., Sathappan V., Utama B., lorenzo I., Kaskar K., Van den Veyver I.B. Maternally expressed NLRP2 links the subcortical maternal complex (SCMC) to fertility, embryogenesis and epigenetic reprogramming. Sci. Rep. 2017; 7: 44667. https://dx.doi.org/10.1038/srep44667
Mu J., Wang W.J., Chen B.B., Wu L., Li B., Mao X.Y. et al. Mutations in NLRP2 and NLRP5 cause female infertility characterised by early embryonic arrest. J. Med. Genet. 2019; 56(7): 471-80. https://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105936
Nakamura T., Okamoto I., Sasaki K., Yabuta Y., Iwatani C., Tsuchiya H. et al. A developmental coordinate of pluripotency among mice, monkeys and humans. Nature. 2016; 537(7618): 57-62. https://dx.doi.org/10.1038/nature19096
Liu D.H., Wang X.Y., He D.J., Sun C.L., He X.C., Yan L.Z. et al. Single-cell RNA-sequencing reveals the existence of naive and primed pluripotency in pre-implantation rhesus monkey embryos. Genome Res. 2018; 28(10): 1481-93. https://dx.doi.org/10.1101/gr.233437.117
Wang X.Q., Song D., Mykytenko D., Kuang Y.P., Lv Q.F., Li B. et al. Novel mutations in genes encoding subcortical maternal complex proteins may cause human embryonic developmental arrest. Reprod. BioMed. Online. 2018; 36(6): 698-704. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.03.009
He D.J., Wang L., Zhang Z.B., Guo K., Li J.Z., He X.C. et al. Maternal gene Ooep may participate in homologous recombination-mediated DNA double-strand break repair in mouse oocytes. Zool. Res. 2018; 39(6): 387-95. https://dx.doi.org/10.24272/j.issn.2095-8137.2018.067
Gopinathan L., Szmyd R., Low D., Diril M.K., Chang H.Y., Coppola V. et al. Emi2 is essential for mouse spermatogenesis. Cell Rep. 2017; 20(3): 697-708. https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.06.033
Wang W.J., Wang W.J., Xu Y., Shi J.Z., Fu J., Chen B.B. et al. FBXO43 variants in patients with female infertility characterized by early embryonic arrest. Hum. Reprod. 2021; 36(8): 2392-402. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deab131
Wang W.J., Miyamoto Y.C., Chen B.B., Shi J.Z., Diao F.Y., Zheng W. et al. Karyopherin α deficiency contributes to human preimplantation embryo arrest. J. Clin. Invest. 2023; 133(2): e159951. https://dx.doi.org/10.1172/JCI159951
Zhang Y.L., Zhang W., Ren P.P., Hu H.L., Tong X.M., Zhang S.P. et al. Biallelic mutations in MOS cause female infertility characterized by human early embryonic arrest and fragmentation. EMBO Mol. Med. 2021; 13(12): e14887. https://dx.doi.org/10.15252/emmm.202114887

Поступила 17.09.2025

Принята в печать 05.10.2025

Мартиросян Яна Ованнесовна, к.м.н., врач акушер-гинеколог, н.с. научно-клинического отделения вспомогательных репродуктивных технологий им. Ф. Паулсена, НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина д. 4, marti-yana@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-9304-4410
Павлова Надежда Сергеевна, м.н.с. отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина д. 4, +7(916)080-82-35, pav.nad.ser@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-5619-2695
Мукосей Ирина Сергеевна, н.с. лаборатории анализа геномных данных Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина д. 4, +7(495)438-13-41, i_mukosei@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-2225-8366
Назаренко Татьяна Алексеевна, профессор, д.м.н., директор института репродуктивной медицины, НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России,
117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина д. 4, +7(495)438-13-41, t.nazarenko@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5823-1667

Спектр генетических причин женского бесплодия: современные молекулярные механизмы и клиническое значение

Мартиросян Я.О., Павлова Н.С., Мукосей И.С., Назаренко Т.А.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме