Иммунные и регенеративные механизмы в патогенезе вульвовагинальной атрофии: протеомный анализ цервиковагинальной жидкости

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.278

Стародубцева Н.Л., Назарова Н.М., Девяткина А.Р., Токарева А.О., Кукаев Е.Н., Бугрова А.Е., Бржозовский А.Г., Межевитинова Е.А., Довлетханова Э.Р., Кепша М.А., Франкевич В.Е., Прилепская В.Н., Сухих Г.Т.
1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия; 2) ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)», Долгопрудный, Россия; 3) ФГБУН «Институт биохимической физики имени Н.М. Эмануэля Российской академии наук», Москва, Россия; 4) АНОО ВО «Сколковский институт науки и технологий», Москва, Россия; 5) ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Цель: Изучение взаимосвязи клинико-анамнестических данных, степени выраженности вульвовагинальной атрофии (ВВА) и результатов протеомного анализа цервиковагинальной жидкости (ЦВЖ) для определения белковых маркеров, связанных с атрофическими изменениями, воспалением, иммунным ответом и тканевой регенерацией для данного возрастного контингента.
Материалы и методы: Методологической основой работы послужил комплексный анализ, включающий клинико-анамнестические данные и протеомный анализ ЦВЖ у пациенток с ВВА. В исследование были включены 32 женщины с ВВА в возрасте от 50 до 70 лет. Комплексное обследование включало клинико-анамнестические данные, цитологическое исследование, ВПЧ-типирование и анализ белкового состава ЦВЖ. Полуколичественный анализ протеомных данных (ВЭЖХ-МС/МС), включая идентификацию и аннотацию белков, осуществлялся с использованием программных пакетов MaxQuant и STRING.
Результаты: Протеомный анализ ЦВЖ выявил специфические белковые профили, отражающие активацию воспалительных процессов, нарушение тканевой регенерации и нейробиологических механизмов болевой сенситизации с вовлечением белковых групп, связанных с микрочастицами крови и транслокацией SLC2A4, играющих важную роль в развитии атрофических изменений. Выраженные изменения белков PGAM1, PGAM2 и PGAM4 указывают на нарушения энергетического обмена и синтеза структурных компонентов внеклеточного матрикса, что негативно влияет на пролиферативную активность эпителиальных клеток. Нарушение метаболизма глицина и серина снижает синтез коллагена и глутатиона, способствуя потере эластичности и повышению чувствительности тканей к окислительному стрессу. Изменение синтеза HSPA1A и HSPA1B связано с нарушением процессов клеточной адаптации и приводит к накоплению поврежденных белков и усилению апоптотической гибели клеток вагинального эпителия.
Заключение: Результат проведенного протеомного анализа выявил наличие специфических белковых профилей, отражающих активацию воспалительных процессов, нарушение тканевой регенерации и нейробиологических механизмов болевой сенситизации.

Вклад авторов: Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Сухих Г.Т. – концепция и дизайн исследования; Назарова Н.М., Межевитинова Е.А., Довлетханова Э.Р., Кепша М.А. – сбор и обработка материала; Стародубцева Н.Л., Токарева А.О., Кукаев Е.Н.,
Бугрова А.Е., Бржозовский А.Г. – организация и проведение протеомного анализа образцов; Стародубцева Н.Л., Токарева А.О., Бржозовский А.Г., Кукаев Е.Н. – статистическая обработка данных; Назарова Н.М., Девяткина А.Р., Стародубцева Н.Л., Токарева А.О., Кукаев Е.Н., Бугрова А.Е., Бржозовский А.Г. – написание текста;
Франкевич В.Е., Прилепская В.Н. – редактирование, утверждение рукописи для публикации.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена в рамках государственного задания по теме: «Разработка тест-системы для ранней и малоинвазивной диагностики предраковых и онкологических заболеваний аногенитальной области, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, у женщин различного возраста методом жидкостной биопсии» № 12503063216-9.
Одобрение этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №1 от 30 января 2025 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Стародубцева Н.Л., Назарова Н.М., Девяткина А.Р., Токарева А.О., Кукаев Е.Н.,
Бугрова А.Е., Бржозовский А.Г., Межевитинова Е.А., Довлетханова Э.Р., Кепша М.А., Франкевич В.Е.,
Прилепская В.Н., Сухих Г.Т. Иммунные и регенеративные механизмы в патогенезе вульвовагинальной атрофии:
протеомный анализ цервиковагинальной жидкости.
Акушерство и гинекология. 2025; 12: 120-132
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.278

цервиковагинальная жидкость

протеомный анализ

хромато-масс-спектрометрия

вульвовагинальная атрофия

диспареуния

ГУМС

генитоуринарный менопаузальный синдром

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Ярмолинская М.И., Колошкина А.В. Алгоритм диагностики и лечения генитоуринарного менопаузального синдрома. Акушерство и гинекология. 2024; 9 (Приложение): 22-36.
Lev-Sagie A. Vulvar and vaginal atrophy: physiology, clinical presentation, and treatment considerations. Clin. Obstet. Gynecol. 2015; 58(3): 476-91. https://dx.doi.org/10.1097/GRF.0000000000000126
Оразов М.Р., Силантьева Е.С., Радзинский В.Е., Михалева Л.М., Хрипач Е.А., Долгов Е.Д. Вульвовагинальная атрофия в пери- и постменопаузе: актуальность проблемы и влияние на качество жизни. Гинекология. 2022; 24(5): 408-12.
Reed S.D. Genitourinary syndrome of menopause. Clin. Obstet. Gynecol. 2024; 67(1): 1-3. https://dx.doi.org/10.1097/grf.0000000000000843
Freedman M.A. Perceptions of dyspareunia in postmenopausal women with vulvar and vaginal atrophy: findings from the REVIVE survey. Women’s Heal. (Lond). 2014; 10(4): 445-54. https://dx.doi.org/10.2217/whe.14.29
Li S., Herrera G.G., Tam K.K., Lizarraga J.S., Beedle M.T., Winuthayanon W. Estrogen action in the epithelial cells of the mouse vagina regulates neutrophil infiltration and vaginal tissue integrity. Sci. Rep. 2018; 8(1): 11247. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-018-29423-5
Li Y., Shoyele O., Shidham V.B. Pattern of cervical biopsy results in cases with cervical cytology interpreted as higher than low grade in the background with atrophic cellular changes. Cytojournal. 2020; 17: 12. https://dx.doi.org/10.25259/cytojournal_82_2019
Traish A.M., Vignozzi L., Simon J.A., Goldstein I., Kim N.N. Role of androgens in female genitourinary tissue structure and function: implications in the genitourinary syndrome of menopause. Sex. Med. Rev. 2018; 6(4): 558-71. https://dx.doi.org/10.1016/j.sxmr.2018.03.005
Bertin J., Dury A.Y., Ouellet J., Pelletier G., Labrie F. Localization of the androgen-synthesizing enzymes, androgen receptor, and sex steroids in the vagina: possible implications for the treatment of postmenopausal sexual dysfunction. J. Sex. Med. 2014; 11(8): 1949-61. https://dx.doi.org/10.1111/jsm.12589
Witherby S., Johnson J., Demers L., Mount S., Littenberg B., Maclean C.D. et al. Topical testosterone for breast cancer patients with vaginal atrophy related to aromatase inhibitors: a phase I/II study. Oncologist. 2011; 16(4): 424-31. https://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2010-0435
Comeglio P., Cellai I., Filippi S., Corno C., Corcetto F., Morelli A. et al. Differential effects of testosterone and estradiol on clitoral function: an experimental study in rats. J. Sex. Med. 2016; 13(12): 1858-71. https://dx.doi.org/10.1016/j.jsxm.2016.10.007
Франкевич В.Е., Назарова Н.М., Довлетханова Э.Р., Гусаков К.И., Кононихин А.С., Бугрова А.Е., Бржозовский А.Г., Прилепская В.Н., Стародубцева Н.Л., Сухих Г.Т. Протеомный анализ цервиковагинальной жидкости при применении активированной глицирризиновой кислоты у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Акушерство и гинекология. 2022; 5: 109-17.
Зардиашвили М.Д., Франкевич В.Е., Назарова Н.М., Бугрова А.Е., Кононихин А.С., Бржозовский А.Г., Стародубцева Н.Л., Асатурова А.В., Сухих Г.Т. Характеристика изменений протеомного состава цервиковагинальной жидкости при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией. Акушерство и гинекология. 2017; 4: 88-94.
Starodubtseva N.L., Brzhozovskiy A.G., Bugrova A.E., Kononikhin A.S., Indeykina M.I., Gusakov K.I. et al. Label-free cervicovaginal fluid proteome profiling reflects the cervix neoplastic transformation. J. Mass Spectrom. 2019; 54(8): 693-703. https://dx.doi.org/10.1002/jms.4374
Mukherjee A., Pednekar C.B., Kolke S.S., Kattimani M., Duraisamy S., Burli A.R. et al. Insights on proteomics-driven body fluid-based biomarkers of cervical cancer. Proteomes. 2022; 10(2): 13. https://dx.doi.org/10.3390/proteomes10020013
Vagios S., Mitchell C.M. Mutual preservation: a review of interactions between cervicovaginal mucus and microbiota. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021; 11: 676114. https://dx.doi.org/10.3389/fcimb.2021.676114
Starodubtseva N.L., Brzhozovskiy A.G., Bugrova A.E., Kononikhin A.S., Gusakov K.I., Nazarova N.M. et al. Characteristics of dynamic changes in proteomic composition of cervicovaginal fluid in cervical diseases associated with HPV infection. Obstet. Gynecol. 2020; 7: 111-6. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.7.111-116
Liu D., Zhao L., Jiang Y., Li L., Guo M., Mu Y. et al. Integrated analysis of plasma and urine reveals unique metabolomic profiles in idiopathic inflammatory myopathies subtypes. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022; 13(5): 2456-72. https://dx.doi.org/10.1002/jcsm.13045
Ji S., Liu Y., Yan L., Zhang Y., Li Y., Zhu Q. et al. DIA-based analysis of the menstrual blood proteome identifies association between CXCL5 and IL1RN and endometriosis. J. Proteomics. 2023; 289: 104995. https://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2023.104995
Szklarczyk D., Kirsch R., Koutrouli M., Nastou K., Mehryary F., Hachilif R. et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 2023; 51(D1): D638-46. https://dx.doi.org/10.1093/nar/gkac1000
Huang S., Czech M.P. The GLUT4 glucose transporter. Cell Metab. 2007; 5(4): 237-52. https://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2007.03.006
Amabebe E., Anumba D.O.C. The vaginal microenvironment: the physiologic role of Lactobacilli. Front. Med. 2018; 5: 181. https://dx.doi.org/10.3389/fmed.2018.00181
Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Feletou M., Tang E.H.C. Endothelial dysfunction and vascular disease – a 30th anniversary update. Acta Physiol. 2017; 219(1): 22-96. https://dx.doi.org/10.1111/apha.12646
Locasale J.W. Serine, glycine and one-carbon units: cancer metabolism in full circle. Nat. Rev. Cancer. 2013; 13(8): 572-83. https://dx.doi.org/10.1038/nrc3557
Hitosugi T., Zhou L., Elf S., Fan J., Kang H.B., Seo J.H. et al. Phosphoglycerate mutase 1 coordinates glycolysis and biosynthesis to promote tumor growth. Cancer Cell. 2012; 22(5): 585-600. https://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2012.09.020
Walenta S., Wetterling M., Lehrke M., Schwickert G., Sundfør K., Rofstad E.K. et al. High lactate levels predict likelihood of metastases, tumor recurrence, and restricted patient survival in human cervical cancers. Cancer Res. 2000; 60(4): 916-21
Amelio I., Cutruzzolá F., Antonov A., Agostini M., Melino G. Serine and glycine metabolism in cancer. Trends Biochem. Sci. 2014; 39(4): 191-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.tibs.2014.02.004
Rosenzweig R., Nillegoda N.B., Mayer M.P., Bukau B. The Hsp70 chaperone network. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019; 20(11): 665-80. https://dx.doi.org/10.1038/s41580-019-0133-3
Voss M.R., Stallone J.N., Li M., Cornelussen R.N.M., Knuefermann P., Knowlton A.A. Gender differences in the expression of heat shock proteins: the effect of estrogen. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003; 285(2): H687-92. https://dx.doi.org/10.1152/ajpheart.01000.2002
Zegels G., Van Raemdonck G.A.A., Tjalma W.A.A., Van Ostade X.W.M. Use of cervicovaginal fluid for the identification of biomarkers for pathologies of the female genital tract. Proteome Sci. 2010; 8: 63. https://dx.doi.org/10.1186/1477-5956-8-63
Jeyakumari P., Shakeela G. The role of the immune system in maintaining homeostasis. J. Biomed. Pharm. Res. 2025; 14(2): 54-65. https://dx.doi.org/10.32553/jbpr.v14i2.1258
Chen L., Deng H., Cui H., Fang J., Zuo Z., Deng J. et al. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs. Oncotarget. 2018; 9(6): 7204-18. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.23208
Torelli F.R., Rodrigues-Peres R.M., Monteiro I., Lopes-Cendes I., Bahamondes L., Juliato C.R.T. Gene expression associated with unfavorable vaginal bleeding in women using the etonogestrel subdermal contraceptive implant: a prospective study. Sci. Rep. 2024; 14(1): 11062. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-024-61751-7
Wilhelm G., Mertowska P., Mertowski S., Przysucha A., Strużyna J., Grywalska E. et al. The crossroads of the coagulation system and the immune system: interactions and connections. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(16): 12563. https://dx.doi.org/10.3390/ijms241612563
Mwaura A.N., Marshall N., Anglesio M.S., Yong P.J. Neuroproliferative dyspareunia in endometriosis and vestibulodynia. Sex. Med. Rev. 2023; 11(4): 323-32. https://dx.doi.org/10.1093/sxmrev/qead033
Li T., Ma Y., Zhang H., Yan P., Huo L., Hu Y. et al. Estrogen replacement regulates vaginal innervations in ovariectomized adult virgin rats: a histological study. Biomed. Res. Int. 2017; 2017: 7456853. https://dx.doi.org/10.1155/2017/7456853
Mónica Brauer M., Smith P.G. Estrogen and female reproductive tract innervation: cellular and molecular mechanisms of autonomic neuroplasticity. Auton. Neurosci. 2015; 187: 1-17. https://dx.doi.org/10.1016/j.autneu.2014.11.009
Ting A.Y., Blacklock A.D., Smith P.G. Estrogen regulates vaginal sensory and autonomic nerve density in the rat. Biol. Reprod. 2004; 71(4): 1397-404. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.104.030023
Beck L.A., Cork M.J., Amagai M., De Benedetto A., Kabashima K., Hamilton J.D. et al. Type 2 inflammation contributes to skin barrier dysfunction in atopic dermatitis. JID Innov. 2022; 2(5): 100131. https://dx.doi.org/10.1016/j.xjidi.2022.100131
Takahashi S., Ishida A., Kubo A., Kawasaki H., Ochiai S., Nakayama M. et al. Homeostatic pruning and activity of epidermal nerves are dysregulated in barrier-impaired skin during chronic itch development. Sci. Rep. 2019; 9(1): 8625. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-019-44866-0
Falsetta M.L., Foster D.C., Woeller C.F., Pollock S.J., Bonham A.D., Haidaris C.G. et al. A role for bradykinin signaling in chronic vulvar pain. J. Pain. 2016; 17(11): 1183-97. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpain.2016.07.007
Thangam E.B., Jemima E.A., Singh H., Baig M.S., Khan M., Mathias C.B. et al. The role of histamine and histamine receptors in mast cell-mediated allergy and inflammation: the hunt for new therapeutic targets. Front. Immunol. 2018; 9: 1873. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2018.01873
Cai Y., Li J., Fan K., Zhang D., Lu H., Chen G. Downregulation of chloride voltage-gated channel 7 contributes to hyperalgesia following spared nerve injury. J. Biol. Chem. 2024; 300(10): 107779. https://dx.doi.org/10.1016/j.jbc.2024.107779
Albrecht J., Sidoryk-Wȩgrzynowicz M., Zielińska M., Aschner M. Roles of glutamine in neurotransmission. Neuron Glia Biol. 2010; 6(4): 263-76. https://dx.doi.org/10.1017/S1740925X11000093
Yamanaka H., Kobayashi K., Okubo M., Noguchi K. Annexin A2 in primary afferents contributes to neuropathic pain associated with tissue type plasminogen activator. Neuroscience. 2016; 314: 189-99. https://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.11.058

Поступила 02.10.2025

Принята в печать 19.12.2025

Стародубцева Наталия Леонидовна, к.б.н., заведующая лабораторией клинической протеомики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, n_starodubtseva@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0001-6650-5915
Назарова Нисо Мирзоевна, д.м.н., в.н.с., Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, n_nazarova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-9499-7654
Девяткина Анастасия Романовна, врач акушер-гинеколог, аспирант, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, grinasta26@mail.ru, https://orcid.org/0009-0006-1742-7555
Токарева Алиса Олеговна, к.ф.-м.н., специалист лаборатории клинической протеомики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, alisa.tokareva@phystech.edu,
https://orcid.org/0000-0001-5918-9045
Кукаев Евгений Николаевич, к.ф.-м.н., с.н.с. лаборатории клинической протеомики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4; Московский физико-технический институт, Московская область, Долгопрудный, e_kukaev@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-8397-3574
Бугрова Анна Евгеньевна, к.б.н., с.н.с. лаборатории протеомики репродукции человека, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4; с.н.с. сотрудник лаборатории нейрохимии, Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, a_bugrova@oparina4.ru
Бржозовский Александр Геннадьевич, к.б.н., с.н.с. лаборатории протеомики репродукции человека, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4; м.н.с. лаборатории масс-спектрометрии, Сколковский институт науки и технологий, agb.imbp@gmail.com
Межевитинова Елена Анатольевна, д.м.н., в.н.с. научно-поликлинического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, mejevitinova@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2977-9065
Довлетханова Эльмира Робертовна, к.м.н., с.н.с. научно-поликлинического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, eldoc@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2835-6685
Кепша Мария Александровна, м.н.с., врач научно-поликлинического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, m_kepsha@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-4201-1360
Франкевич Владимир Евгеньевич, д.ф-м.н., заместитель директора института трансляционной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4; Сиб ГМУ Минздрава России, v_frankevich@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-9780-4579
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, Заслуженный деятель науки РФ, заведующая поликлиническим отделением, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, v_prilepskaya@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-3993-7629
Сухих Геннадий Тихонович, д.м.н., профессор, академик РАН, директор, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, sekretariat@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-7712-1260

Иммунные и регенеративные механизмы в патогенезе вульвовагинальной атрофии: протеомный анализ цервиковагинальной жидкости

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме