Внеклеточные везикулы – биомаркеры патологии центральной нервной системы плода при плацентарной дисфункции

Кан Н.Е., Леонова А.А., Гусар В.А., Тютюнник В.Л.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Представлен анализ современных литературных данных, касающихся изучения внеклеточных везикул в контексте биомаркерных молекул. В статье сделан акцент на их ключевой роли в коммуникации между матерью и плодом. Обсуждаются возможность получения внеклеточных везикул из различных типов нервных клеток, их вовлеченность в регуляцию пластичности нервной системы, нейротрансмиссию, развитие головного мозга, а также патогенез неврологических нарушений. Рассматривается функция нейрональных экзосом в качестве важных медиаторов плацента-ассоциированных механизмов перинатального воспаления и повреждения головного мозга плода. Представлены новые данные по исследованию уровня сигнальных молекул, входящих в состав экзосом нейронального происхождения, подтверждающие возможность их применения в качестве биомаркеров «жидкостной биопсии» головного мозга. Описано успешное использование технологии получения нейрональных фетальных экзосом из крови матери для оценки неблагоприятных исходов развития нервной системы плода в результате воздействия этанола в I триместре беременности.
Заключение: Технология получения нейрональных фетальных экзосом из крови матери открывает уникальную возможность неинвазивной динамической оценки состояния головного мозга и степени дисфункции нервной системы плода во время беременности на основе изучения биомаркерных молекул в составе нейрональных экзосом. Усовершенствование алгоритма ведения беременности с помощью внедрения данных технологий позволит снизить риск повреждения головного мозга новорожденных и избежать возникновения отдаленных последствий неврологических нарушений во взрослом возрасте.

Вклад авторов: Леонова А.А. – поиск публикаций, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи; Кан Н.Е., Гусар В.А., Тютюнник В.Л. – концепция и дизайн исследования, редактирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ №24-64-00006.
Для цитирования: Кан Н.Е., Леонова А.А., Гусар В.А., Тютюнник В.Л. Внеклеточные везикулы – 
биомаркеры патологии центральной нервной системы плода при плацентарной дисфункции.
Акушерство и гинекология. 2024; 9: 5-11
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.135

Ключевые слова

внеклеточные везикулы
плацентарная дисфункция
фетальные нейрональные экзосомы
дисфункция нейрогенеза
неинвазивная диагностика

Список литературы

  1. Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2009; 22(8): 633-5. https://dx.doi.org/10.1080/14767050902866804.
  2. Ахмадеев Н.Р., Фаткуллин И.Ф., Фаткуллина Л.С. Сердечно-сосудистые последствия больших акушерских синдромов. Акушерство и гинекология. 2023; 4: 5-11.
  3. Моргоева А.А., Цахилова С.Г., Сакварелидзе Н.Ю., Зыкова А.С., Олисаева И.В. Роль внеклеточных везикул в развитии эндотелиальной дисфункции при преэклампсии. Эффективная фармакотерапия. 2021; 17(32): 8-12.
  4. Wan L., Luo K., Chen P. Mechanisms underlying neurologic injury in intrauterine growth restriction. J. Child Neurol. 2021; 36(9): 776-84. https://dx.doi.org/10.1177/0883073821999896.
  5. Mazarico E., Llurba E., Cabero L., Sánchez O., Valls A., Martín-Ancel A. et al. Associations between neural injury markers of intrauterine growth-restricted infants and neurodevelopment at 2 years of age. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2019; 32(19): 3197-203. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2018.1460347.
  6. Sacchi C., Marino C., Nosarti C., Vieno A., Visentin S., Simonelli A. Association of intrauterine growth restriction and small for gestational age status with childhood cognitive outcomes: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. 2020; 174(8): 772-81. https://dx.doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.1097.
  7. Goetzl L., Darbinian N., Goetzl E.J. Novel window on early human neurodevelopment via fetal exosomes in maternal blood. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2016; 3(5): 381-5. https://dx.doi.org/10.1002/acn3.296.
  8. Buca D., Bologna G., D'Amico A., Cugini S., Musca F., Febbo M. et al. Extracellular vesicles in feto-maternal crosstalk and pregnancy disorders. Int J Mol. Sci. 2020; 21(6): 2120. https://dx.doi.org/10.3390/ijms21062120.
  9. Adam S., Elfeky O., Kinhal V., Dutta S., Lai A., Jayabalan N. et al. Review: Fetal-maternal communication via extracellular vesicles – Implications for complications of pregnancies. Placenta. 2017; 54: 83-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2016.12.001.
  10. Menon R., Shahin H. Extracellular vesicles in spontaneous preterm birth. Am. J. Reprod. Immunol. 2021; 85(2): e13353. https://dx.doi.org/10.1111/aji.13353.
  11. Yang C., Song G., Lim W. Effects of extracellular vesicles on placentation and pregnancy disorders. Reproduction. 2019; 158(5): R189-R196. https://dx.doi.org/10.1530/REP-19-0147.
  12. Salomon C., Rice G.E. Role of exosomes in placental homeostasis and pregnancy disorders. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2017; 145: 163-79. https://dx.doi.org/10.1016/bs.pmbts.2016.12.006.
  13. Afzal A., Khan M., Gul Z., Asif R., Shahzaman S., Parveen A. et al. Extracellular vesicles: the next frontier in pregnancy research. Reprod. Sci. 2024; 31(5): 1204-14. https://dx.doi.org/10.1007/s43032-023-01434-2.
  14. Morelli A.E., Sadovsky Y. Extracellular vesicles and immune response during pregnancy: A balancing act. Immunol. Rev. 2022; 308(1): 105-22. https://dx.doi.org/10.1111/imr.13074.
  15. Wang Z., Yang R., Zhang J., Wang P., Wang Z., Gao J. et al. Role of extracellular vesicles in placental inflammation and local immune balance. Mediators Inflamm. 2021; 2021: 5558048. https://dx.doi.org/10.1155/2021/5558048.
  16. Fudono A., Imai C., Takimoto H., Tarui I., Aoyama T., Yago S. et al. Trimester-specific associations between extracellular vesicle microRNAs and fetal growth. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2022; 35(25): 8728-34. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2021.2000598.
  17. Gebara N., Correia Y., Wang K., Bussolati B. Angiogenic properties of placenta-derived extracellular vesicles in normal pregnancy and in preeclampsia. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(10): 5402. https://dx.doi.org/10.3390/ijms22105402.
  18. Taglauer E.S., Fernandez-Gonzalez A., Willis G.R., Reis M., Yeung V., Liu X. et al. Mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicle therapy prevents preeclamptic physiology through intrauterine immunomodulation. Biol. Reprod. 2021; 104(2): 457-67. https://dx.doi.org/10.1093/biolre/ioaa198.
  19. Ortega M.A., Fraile-Martínez O., García-Montero C., Paradela A., Asunción Sánchez-Gil M., Rodriguez-Martin S. et al. Unfolding the role of placental-derived extracellular vesicles in pregnancy: from homeostasis to pathophysiology. Front. Cell. Dev. Biol. 2022; 10: 1060850. https://dx.doi.org/10.3389/fcell.2022.1060850.
  20. van Niel G., D'Angelo G., Raposo G. Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2018; 19(4): 213-28. https://dx.doi.org/10.1038/nrm.2017.125.
  21. Ghafourian M., Mahdavi R., Akbari Jonoush Z., Sadeghi M., Ghadiri N., Farzaneh M. et al. The implications of exosomes in pregnancy: emerging as new diagnostic markers and therapeutics targets. Cell. Commun. Signal. 2022; 20(1): 51. https://dx.doi.org/10.1186/s12964-022-00853-z.
  22. Yang W., Pan X., Ma A. The potential of exosomal RNAs in atherosclerosis diagnosis and therapy. Front. Neurol. 2021; 11: 572226. https://dx.doi.org/10.3389/fneur.2020.572226.
  23. Gurung S., Perocheau D., Touramanidou L., Baruteau J. The exosome journey: from biogenesis to uptake and intracellular signalling. Cell. Commun. Signal. 2021; 19(1): 47. https://dx.doi.org/10.1186/s12964-021-00730-1.
  24. Colombo M., Raposo G., Théry C. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2014; 30: 255-89. https://dx.doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101512-122326.
  25. Minciacchi V.R., Freeman M.R., Di Vizio D. Extracellular vesicles in cancer: exosomes, microvesicles and the emerging role of large oncosomes. Semin. Cell. Dev. Biol. 2015; 40: 41-51. https://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2015.02.010.
  26. Zhang Y., Liu Y., Liu H., Tang W.H. Exosomes: biogenesis, biologic function and clinical potential. Cell. Biosci. 2019; 9: 19. https://dx.doi.org/10.1186/s13578-019-0282-2.
  27. Abels E.R., Breakefield X.O. Introduction to extracellular vesicles: biogenesis, RNA cargo selection, content, release, and uptake. Cell. Mol. Neurobiol. 2016; 36(3): 301-12. https://dx.doi.org/10.1007/s10571-016-0366-z.
  28. Villarroya-Beltri C., Gutiérrez-Vázquez C., Sánchez-Cabo F., Pérez-Hernández D., Vázquez J., Martin-Cofreces N. et al. Sumoylated hnRNPA2B1 controls the sorting of miRNAs into exosomes through binding to specific motifs. Nat. Commun. 2013; 4: 2980. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms3980.
  29. Qin J., Xu Q. Functions and application of exosomes. Acta Pol. Pharm. 2014; 71(4): 537-43.
  30. Morishita M., Takahashi Y., Nishikawa M., Takakura Y. Pharmacokinetics of exosomes-an important factor for elucidating the biological roles of exosomes and for the development of exosome-based therapeutics. J. Pharm. Sci. 2017; 106(9): 2265-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.xphs.2017.02.030.
  31. Zhang J., Shi W., Qu D., Yu T., Qi C., Fu H. Extracellular vesicle therapy for traumatic central nervous system disorders. Stem. Cell. Res. Ther. 2022; 13(1): 442. https://dx.doi.org/10.1186/s13287-022-03106-5.
  32. Graham E.M., Burd I., Everett A.D., Northington F.J. Blood biomarkers for evaluation of perinatal encephalopathy. Front. Pharmacol. 2016; 7: 196. https://dx.doi.org/10.3389/fphar.2016.00196.
  33. Приходько А.М., Киртбая А.Р., Романов А.Ю., Баев О.Р. Биомаркеры повреждения головного мозга у новорожденных. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018; 7(1): 70-6.
  34. Griffiths P.D., Bradburn M., Campbell M.J., Cooper C.L., Embleton N., Graham R. et al. MRI in the diagnosis of fetal developmental brain abnormalities: the MERIDIAN diagnostic accuracy study. Health Technol. Assess. 2019; 23(49): 1-144. https://dx.doi.org/10.3310/hta23490.
  35. Huo L., Du X., Li X., Liu S., Xu Y. The emerging role of neural cellderived exosomes in intercellular communication in health and neurodegenerative diseases. Front. Neurosci. 2021; 15: 738442. https://dx.doi.org/10.3389/fnins.2021.738442.
  36. Silachev D.N., Goryunov K.V., Shpilyuk M.A., Beznoschenko O.S., Morozova N.Y., Kraevaya E.E. et al. Effect of MSCs and MSC-derived extracellular vesicles on human blood coagulation. Cells. 2019; 8(3): 258. https://dx.doi.org/10.3390/cells8030258.
  37. Wang L., Zhang L. Circulating exosomal miRNA as diagnostic biomarkers of neurodegenerative diseases. Front. Mol. Neurosci. 2020; 13: 53. https://dx.doi.org/10.3389/fnmol.2020.00053.
  38. Morton M.C., Neckles V.N., Seluzicki C.M., Holmberg J.C., Feliciano D.M. Neonatal subventricular zone neural stem cells release extracellular vesicles that act as a microglial morphogen. Cell. Rep. 2018; 23(1): 78-89. https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2018.03.037.
  39. Xia X., Wang Y., Zheng J.C. Extracellular vesicles, from the pathogenesis to the therapy of neurodegenerative diseases. Transl. Neurodegener. 2022; 74(2): 101558. https://dx.doi.org/10.1186/s40035-022-00330-0.
  40. Frühbeis C., Fröhlich D., Kuo W.P., Amphornrat J., Thilemann S., Saab A.S. et al. Neurotransmitter-triggered transfer of exosomes mediates oligodendrocyte-neuron communication. PLoS Biol. 2013; 11(7): e1001604. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.1001604.
  41. Яковлев А.А. Нейрональные экзосомы как новые системы сигналинга. Биохимия. 2023; 88(4): 457-65.
  42. Турчинец А.М., Яковлев А.А. Структурные детерминанты малых внеклеточных везикул (экзосом) и их роль в осуществлении биологических функций. Нейрохимия. 2023; 40(4): 353-66.
  43. Gamage T.K.J.B., Fraser M. The role of extracellular vesicles in the developing brain: current perspective and promising source of biomarkers and therapy for perinatal brain injury. Front. Neurosci. 2021; 15: 744840. https://dx.doi.org/10.3389/fnins.2021.744840.
  44. Lachenal G., Pernet-Gallay K., Chivet M., Hemming F.J., Belly A., Bodon G. et al. Release of exosomes from differentiated neurons and its regulation by synaptic glutamatergic activity. Mol. Cell. Neurosci. 2011; 46(2): 409-18. https://dx.doi.org/10.1016/j.mcn.2010.11.004.
  45. Chen C.C., Liu L., Ma F., Wong C.W., Guo X.E., Chacko J.V. et al. Elucidation of exosome migration across the blood-brain barrier model in vitro. Cell. Mol. Bioeng. 2016; 9(4): 509-29. https://dx.doi.org/10.1007/s12195-016-0458-3.
  46. Potolicchio I., Carven G.J., Xu X., Stipp C., Riese R.J., Stern L.J. et al. Proteomic analysis of microglia-derived exosomes: metabolic role of the aminopeptidase CD13 in neuropeptide catabolism. J. Immunol. 2005; 175(4): 2237-43. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.175.4.2237.
  47. Goetzl E.J., Mustapic M., Kapogiannis D., Eitan E., Lobach I.V., Goetzl L. et al. Cargo proteins of plasma astrocyte-derived exosomes in Alzheimer's disease. FASEB J. 2016; 30(11): 3853-9. https://dx.doi.org/10.1096/fj.201600756R.
  48. Reiter C.R., Bongarzone E.R. The role of vesicle trafficking and release in oligodendrocyte biology. Neurochem. Res. 2020; 45(3): 620-9. https://dx.doi.org/10.1007/s11064-019-02913-2.
  49. Krämer-Albers E.M., Bretz N., Tenzer S., Winterstein C., Möbius W., Berger H. et al. Oligodendrocytes secrete exosomes containing major myelin and stress-protective proteins: Trophic support for axons? Proteomics Clin. Appl. 2007; 1(11): 1446-61. https://dx.doi.org/10.1002/prca.200700522.
  50. Gall A.R., Amoah S., Kitase Y., Jantzie L.L. Placental mediated mechanisms of perinatal brain injury: evolving inflammation and exosomes. Exp. Neurol. 2022; 347: 113914. https://dx.doi.org/10.1016/j.expneurol.2021.113914.
  51. Monsivais L.A., Sheller-Miller S., Russell W., Saade G.R., Dixon C.L., Urrabaz-Garza R. et al. Fetal membrane extracellular vesicle profiling reveals distinct pathways induced by infection and inflammation in vitro. Am. J. Reprod. Immunol. 2020; 84(3): e13282. https://dx.doi.org/10.1111/aji.13282.
  52. Gupta A., Pulliam L. Exosomes as mediators of neuroinflammation. J. Neuroinflammation. 2014; 11: 68. https://dx.doi.org/10.1186/1742-2094-11-68.
  53. Tsilioni I., Theoharides T.C. Extracellular vesicles are increased in the serum of children with autism spectrum disorder, contain mitochondrial DNA, and stimulate human microglia to secrete IL-1β. J. Neuroinflammation. 2018; 15(1): 239. https://dx.doi.org/10.1186/s12974-018-1275-5.
  54. Prada I., Gabrielli M., Turola E., Iorio A., D'Arrigo G., Parolisi R. et al. Glia-to-neuron transfer of miRNAs via extracellular vesicles: a new mechanism underlying inflammation-induced synaptic alterations. Acta Neuropathol. 2018; 135(4): 529-50. https://dx.doi.org/10.1007/s00401-017-1803-x.
  55. Kitase Y., Chin E.M., Ramachandra S., Burkhardt C., Madurai N.K., Lenz C. et al. Sustained peripheral immune hyper-reactivity (SPIHR): an enduring biomarker of altered inflammatory responses in adult rats after perinatal brain injury. J. Neuroinflammation. 2021; 18(1): 242. https://dx.doi.org/10.1186/s12974-021-02291-z.
  56. Mustapić M., Eitan E., Werner J.K., Berkowitz S.T., Lazaropoulos M.P., Tran J. et al. Plasma extracellular vesicles enriched for neuronal origin: a potential window into brain pathologic processes. Front. Neurosci. 2017; 11: 278. https://dx.doi.org/10.3389/fnins.2017.00278.
  57. Athauda D., Gulyani S., Karnati H.K., Li Y., Tweedie D., Mustapic M. et al. Utility of neuronal-derived exo utility of neuronal-derived exosomes to examine molecular mechanisms that affect motor function in patients with parkinson disease: a secondary analysis of the Exenatide-PD trial. JAMA Neurol. 2019; 76(4): 420-9. https://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.4304.
  58. Pulliam L., Sun B., Mustapic M., Chawla S., Kapogiannis D. Plasma neuronal exosomes serve as biomarkers of cognitive impairment in HIV infection and Alzheimer's disease. J. Neurovirol. 2019; 25(5): 702-9. https://dx.doi.org/10.1007/s13365-018-0695-4.
  59. Goetzl E.J., Boxer A., Schwartz J.B., Abner E.L., Petersen R.C., Miller B.L. et al. Low neural exosomal levels of cellular survival factors in Alzheimer's disease. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2015; 2(7): 769-73. https://dx.doi.org/10.1002/acn3.211.
  60. Goetzl E.J., Kapogiannis D., Schwartz J.B., Lobach I.V., Goetzl L., Abner E.L. et al. Decreased synaptic proteins in neuronal exosomes of frontotemporal dementia and Alzheimer's disease. FASEB J. 2016; 30(12): 4141-8. https://dx.doi.org/10.1096/fj.201600816R.
  61. Goetzl L., Darbinian N., Merabova N. Noninvasive assessment of fetal central nervous system insult: Potential application to prenatal diagnosis. Prenat. Diagn. 2019; 39(8): 609-15. https://dx.doi.org/10.1002/pd.5474.
  62. Goetzl L., Thompson-Felix T., Darbinian N., Merabova N., Merali S., Merali C. et al. Novel biomarkers to assess in utero effects of maternal opioid use: First steps toward understanding short- and long-term neurodevelopmental sequelae. Genes Brain Behav. 2019; 18(6): e12583. https://dx.doi.org/10.1111/gbb.12583.
  63. Sheller-Miller S., Lei J., Saade G., Salomon C., Burd I., Menon R. Feto-maternal trafficking of exosomes in murine pregnancy models. Front. Pharmacol. 2016; 7: 432. https://dx.doi.org/10.3389/fphar.2016.00432.
  64. Cho K.H.T., Xu B., Blenkiron C., Fraser M. Emerging roles of miRNAs in brain development and perinatal brain injury. Front. Physiol. 2019; 10: 227. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2019.00227.

Поступила 06.09.2024

Принята в печать 03.07.2024

Об авторах / Для корреспонденции

Кан Наталья Енкыновна, профессор, д.м.н., Заслуженный деятель науки Российской Федерации, заместитель директора по научной работе, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина,
д. 4, kan-med@mail.ru, Researcher ID: B-2370-2015, SPIN-код: 5378-8437, Authors ID: 624900, Scopus Author ID: 57008835600, https://orcid.org/0000-0001-5087-5946
Леонова Анастасия Александровна, аспирант, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика
В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, nastena27-03@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6707-3464
Гусар Владислава Анатольевна, к.м.н., с.н.с. лаборатории прикладной транскриптомики отдела системной биологии в репродукции, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина,
д. 4, v_gusar@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-3990-6224
Тютюнник Виктор Леонидович, профессор, д.м.н., в.н.с. центра научных и клинических исследований, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, tioutiounnik@mail.ru,
Researcher ID: B-2364-2015, SPIN-код: 1963-1359, Authors ID: 213217, Scopus Author ID: 56190621500, https://orcid.org/0000-0002-5830-5099

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.