Одним из наиболее значимых научных достижений прошлого века признано открытие Гутенахтом синтеза женских половых стероидов и в дальнейшем их использование для «гормональной стерилизации» [1]. Сегодня во всем мире комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) принимают приблизительно 100 млн женщин [2]. Учитывая популярность и широкое использование гормональных противозачаточных средств, необходимо понимать, что даже незначительное повышение риска их побочных эффектов может нанести вред большому количеству женщин. Актуальность проблемы связана с тем, что гормональные контрацептивы использует относительно здоровая и молодая часть женского населения, которая стремится сохранить репродуктивную функцию и здоровье. Разработка эффективных и безопасных методов гормональной контрацепции – важнейшая на сегодняшний день задача исследователей.
С применением гормональных противозачаточных средств ассоциирован ряд побочных эффектов, наиболее опасными для жизни из которых являются тромботические осложнения [3–5]. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) включает в себя два взаимосвязанных состояния: тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). В отличие от артериальной системы, вены нижних конечностей имеют так называемые коллатерали, поэтому последствия венозных тромбозов, как правило, клинически переносятся легче, в сравнении с артериальными тромбозами.
Еще в 1856 г. Р. Вирхов разработал теорию тромбообразования, основанную на трех основных непременных составляющих (Virchow?s triad): уменьшение скорости кровотока (стаз), изменение реологических свойств крови (гиперкоагуляция) и повреждение сосудистой стенки. На развитие венозного тромбоза преимущественное влияние оказывают состояние свертывающей системы крови и скорость кровотока [6]. Изучению влияния женских половых гормонов на коагуляционные показатели крови посвящено множество исследований. Эстрогены непосредственно регулируют процессы эндотелий-независимой и эндотелий-зависимой вазодилатации, контролируют пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и фибробластов, ангиогенез, препятствуя, таким образом, развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Эстрогены способны регулировать процессы воспаления, метаболизм липидов, чувствительность тканей к глюкозе, изменяют равновесие про- и антикоагулянтных звеньев системы гемостаза. На уровне свертывающей системы крови эстрогены повышают значения тромбина, факторов свертывания крови (VII, VIII, IX, X, XII и XIII), фибриногена и резистентности к протеину С. На фоне использования гормональных препаратов происходит снижение природных ингибиторов коагуляции (белок S и антитромбин) [7].
В настоящее время тромбоз необходимо рассматривать как мультифакториальную и мультигенную патологию. Поэтому оценка риска развития тромботических осложнений при применении гормональных контрацептивов должна основываться на исходных факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний [8]. У женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы, уровень риска венозных тромбоэмболических осложнений невелик, но выше, чем у не применяющих [9]. Наиболее значимыми факторами риска ВТЭ является возраст, избыточная масса тела, недавно перенесенное хирургическое вмешательство и различные формы мультигенных тромбофилий. Причем у женщин, у которых тромботические осложнения возникли в течение первого года использования гормональных контрацептивов, достоверно чаще выявлялись наследственные тромбофилии, нежели у женщин с тромбозами, развившимися при длительном применении оральных контрацептивов. У 56% женщин с развившейся картиной ВТЭ отмечаются три и более факторов риска. Только у 12% пациенток с ВТЭ единственным фактором риска являлся прием гормональных препаратов [10].
Одновременное сочетание факторов риска ВТЭ, таких как ожирение, варикозная болезнь, отягощенный семейный анамнез по тромбозам способствуют повышению риска тромбоэмболических осложнений в несколько раз при использовании КГК. Так, при приеме КГК у женщин с ожирением риск ВТЭ в 2–24 раз выше, чем у женщин с нормальным индексом массы тела [10].
A.L. Nightingale и соавт. в 2000 г. при проведении объединенного анализа двух исследований по типу случай-контроль выявили, что риск ВТЭ значимо увеличивается с возрастом при приеме КГК. Так, в подростковом возрасте при использовании КГК риск ВТЭ составляет 25 случаев на 100 000 человек в год, а для женщин старше 39 лет – 100 на 100 000 человек в год [11].
Вероятность развития тромбоэмболии, связанной с генетической предрасположенностью, значительно возрастает как при сочетании с другими генетическими дефектами, так и при патологиях, сопровождающихся гиперкоагуляцией (наследственный дефицит антитромбина III, протеина С, повышенный уровень гомоцистеина в крови, антифосфолипидный синдром, атеросклероз, травмы и др.). При мутации в гене протромбина (F2) риск ВТЭ возрастает до 1,5–2 раз [12]. Мутация в гене плазменного фактора свертывания крови V (Лейдена, F5) и прием КГК взаимно потенцируют свое действие на свертывающую систему крови, что обусловливает значительное повышение риска тромбоза при их сочетании. Риск венозного тромбоза на фоне приема оральных гормональных контрацептивов у женщин – обладателей мутации Лейдена в 6–9 раз выше, чем у женщин без таковых, и более чем в 30 раз выше по сравнению с теми, кто не принимает оральные контрацептивы [13]. В связи с этим некоторые специалисты считают генетическое обследование на наличие мультигенных тромбофилий, особенно лейденовской мутации и мутации гена протромбина, необходимым для всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы (или собирающихся их принимать).
В 1954 г. американский хирург J. Homans впервые попытался установить взаимосвязь между длительным неподвижным положением (поездка на машине, полет на самолете) и венозным тромбозом. Оказалось, что подобные ситуации также способствуют возникновению тромбов. Если же говорить о тромбозе, связанном именно с перелетами, то в год примерно 300 млн человек совершают перелеты на дальние расстояния, из них у 200 000 возникает ТЭЛА, связанная с перелетом и, к сожалению, у 20 000 человек ТЭЛА заканчивается смертельным исходом [14].
Мета-анализ 32 наблюдательных исследований, включивших почти 4 000 000 участников и более 35 000 человек с клиническими тромбоэмболическими осложнениями, демонстрирует небольшое, но статистически значимое увеличение риска ВТЭ у курильщиков. Настоящий мета-анализ стал первым подтверждением роли курения как независимого фактора риска венозного тромбоза. Для развития ВТЭ был доказан синергизм курения и применения КГК [15]. E.R. Pomp в своей работе определил относительный риск развития ВТЭ при применении оральных контрацептивов (OR 3,90 95%). В сочетании с курением данный риск возрастал в 2 раза (OR 8,79 95%) [16].
Следует отметить, что риск ВТЭ возвращается к исходному уровню практически сразу после отмены препаратов. У молодых, практически здоровых женщин абсолютный риск ВТЭ весьма невелик – 1 случай на 10 000 женщин в год. При использовании КГК он возрастает до 2–3 случаев на 10 000 женщин в год [17]. Также было определено, что риск ВТЭ значительно выше в течение первых 6 месяцев приема КГК (абсолютный риск составляет 12 случаев на 10 000 женщин в год при применении КГК II поколения) и постепенно снижается при назначении пролонгированных схем гормональных препаратов [18].
Исследования
Впервые в 1961 г. тромботическое осложнение на фоне приема гормональных противозачаточных средств описал Jordan, когда у молодой женщины, принимавшей местранол и норэтинодрел для лечения эндометриоза, развилась тромбоэмболия. Более подробный анализ взаимосвязи оральных контрацептивов с венозными тромбозами был представлен в публикациях Royal College of General Practioners (Великобритания, 1967 г.) [19]. В исследовании, проведенном по принципу случай-контроль, было определено повышение риска венозных тромбозов при применении КГК в 4–8 раз [20]. Позднее широкомасштабное проспективное исследование, проведенное по инициативе ВОЗ и результаты мета-анализа Koster и соавт., выявили повышение относительного риска ВТЭ в 3 раза [21]. Различия полученных данных можно объяснить применением более высокодозированных препаратов в ранних исследованиях и несовершенством объективных диагностических методов выявления венозного тромбоза.
До последнего времени развитие ВТЭ на фоне приема КГК связывали исключительно с воздействием эстрогенного компонента препаратов на коагуляционный потенциал крови. КГК с биоидентичными эстрогенами (эстрадиол – Е2) в настоящее время не имеют преимуществ, которые были бы доказаны клиническими и эпидемиологическими исследованиями. Поэтому показания и противопоказания к их использованию должны быть идентичны таковым для других КГК, содержащих этинилэстрадиол (ЭЭ) [22].
При исследовании биодоступности пероральных и вагинальных форм приема ЭЭ было выявлено, что они существенно не различались по воздействию на печень и центральную нервную систему. Поэтому теоретически можно предположить, что и риски тромбозов не отличаются при различных путях введения эстрогенов [22].
В 2008 г. были продемонстрированы результаты исследования, в котором сравнивались риски ВТЭ при использовании КГК, содержащих Е2, и КГК с ЭЭ. У Е2-содержащих КГК профиль суррогатных маркеров гемостаза был более благоприятным по сравнению с ЭЭ-содержащими КГК. Отмечен дозозависимый эффект ЭЭ на риск развития ВТЭ [23].
Дальнейшие исследования установили вовлеченность гестагенного компонента в формирование коагуляционного потенциала крови. Прогестины различных поколений дифференцировано влияют на звенья свертывающей системы крови. Например, абсолютно все гестагены способствуют развитию приобретенной резистентности к активированному протеину С (АПС). Так, у пользователей КГК с прогестинами III поколения наблюдалась более выраженная резистентность к АПС в сравнении с пользователями КГК с прогестинами II поколения [24]. Имеются сведения о статистически значимом снижении чувствительности к воздействию АПС у женщин, принимающих монофазные препараты, в состав которых входят прогестагены III поколения, по сравнению с женщинами, использующими моно- или трехфазные препараты с прогестагенами II поколения [25]. Полученные данные свидетельствуют о более низких показателях смертности от тромбозов у женщин (в 1,6–1,7 раз), использующих КГК с прогестагенами II поколения (левоноргестрел – ЛНГ), по сравнению с пациентками, принимающими КГК с прогестагенами III поколения (гестоден, дезогестрел) [25].
H.E. Seaman и соавт. в 2003 г. провели аналитическую работу в исследовании по принципу «случай-контроль» по сравнению нескольких комбинированных оральных контрацептивов и определили абсолютные риски ВТЭ. При приеме традиционных оральных контрацептивов риск ВТЭ составил 2,58 (1,60–4.18); при использовании оральных контрацептивов с ципротерона ацетатом по сравнению с контролем – 7,44 (3,67–15,08) [26].
Вследствие неоднозначности полученных данных, касающихся тромбоэмболических событий представители FDA (Food and Drug Administration) провели ретроспективный анализ 4 компьютерных баз данных (KPNC – Kaiser Permanente Northern California; KPSC – Kaiser Permanente Southern California; VAND – Tennessee State Medicaid (Vanderbilt); WASH – Washington State Medicaid (University of Washington)) пациенток, которые принимали те или иные КГК (n=835 826). Исследование проводилось в период 2001–2007 гг. Конечными точками анализа послужили артериальные тромбоэмболии (АТЭ), ВТЭ, показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и общей смертности. За период наблюдения были зафиксированы 60 случаев АТЭ, 78 – ишемических инсультов, 625 – ВТЭ, 41 случай смерти от ССЗ и 267 смертей от других причин [27].
Далее проведен детальный анализ риска ВТЭ и АТЭ при приеме КГК в зависимости от типа гестагенного компонента. Причем в своей работе авторы сопоставляли значения риска ВТЭ в начале использования КГК и при постоянном приеме. В результате статистической обработки данных продемонстрированы более высокие относительные риски ВТЭ при приеме дроспиренон (ДРСП) содержащих оральных контрацептивов (1,74; 95% ДИ, CI 1,42–2,14) в сравнении с трансдермальным пластырем (норэлгестромин/ЕЕ) (1,56; 95% ДИ, CI 1,17–2,07) и влагалищным кольцом (этоногестрел/ЕЕ) (1,56; ДИ 95%, CI 1,02–2,37). Подробные результаты анализа тромбоэмболических осложнений на фоне различных КГК представлены в таблице.
На основании результатов проведенных исследований представители FDA сделали заключение, что применение ДРСП-содержащих оральных контрацептивов может быть связано с более высоким риском развития тромботических осложнений по сравнению с КГК, содержащими другие гестагены. Полученные результаты не позволяют сделать окончательное заключение о сравнительном риске развития тромботических осложнений при приеме КГК, так как в них не учитывались основные факторы риска, способные оказывать влияние на вероятность данных осложнений [27].
Исследования по сравнению рисков тромбообразования на фоне приема КГК с ДРСП и ЛНГ показали противоречивые результаты в последующих двух исследованиях EURAS (European Active Surveillance Study) и Ingenix (Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives). Кокс-регрессионный анализ риска венозных тромбозов на фоне приема КГК с ДРСП в исследовании EURAS составил 0,8–1,0 (ДИ 95%; 1,3–1,8), АТЭ – 0,3 (ДИ 95%; 1,2–1,5). Было продемонстрировано сходное повышение риска при приеме анализируемых гормональных препаратов в двух исследованиях. Таким образом, риск сосудистых осложнений при приеме ДРСП-содержащих оральных контрацептивов оказался таким же, как и при использовании других оральных контрацептивов [28, 29]. В скором времени будут доложены и результаты INAS-OC (INternational Active Surveillance study of women taking Oral Contraceptives), исследования, которое проводилось с целью сравнительного анализа риска ВТЭ в трех когортах пациенток, принимающих: ЭЭ 20 мкг +ДРСП 3 мг (24/4), ЭЭ 30 мкг + ДРСП 3 мг (21/7) и принимающие другие комбинированные оральные контрацептивы [30].
Данные большого проспективного когортного исследования безопасности различных КГК (отдаленное Активное наблюдение, Исследование оральных контрацептивов [LASS-OC]) продемонстрировали, что повышенный риск ВТЭ в группе женщин, получающих КГК, является максимальным в течение первых шести месяцев их применения. То есть, наибольший риск ВТЭ был зафиксирован в самом начале использования КГК и в случае возобновлении приема прежних (в течение последующих четырех недель) или же иных гормональных противозачаточных средств. С другой стороны, переход на другие КГК без перерыва по крайней мере в течение четырех недель не связан с более высоким риском ВТЭ. В исследовании LASS-OC проведен анализ отдаленных результатов исследования EURAS, которые еще пока не представлены для клиницистов [31].
В Голландском многоцентровом исследовании «Оценка окружающей среды и генетических предикторов венозного тромбоза (MEGA case-control study)» оценивали риски ВТЭ у женщин, принимающих различные виды гормональных контрацептивов. Результаты исследования были опубликованы в Британском медицинском журнале (BMJ) в августе 2009 г. Для оценки вероятности развития тромбоза авторы определяли чувствительность плазмы крови к АПС. Чем выше данный показатель, тем выше риск тромбообразования. В среднем, различные гормональные противозачаточные средства увеличивают риск венозного тромбоза в 5 раз по сравнению с контролем (OR 5,0, 95% СI 4,2–5,8). Величина риска достоверно зависит от типа гестагена и дозы эстрогена. Использование противозачаточных средств, содержащих ЛНГ, определяет четырехкратное увеличение риска ВТЭ относительно лиц, не использующих КГК. Тогда как риск ВТЭ по сравнению с контролем был увеличен в 5,6 раза для гестоде-содержащих КГК, в 7,3 раза для дезогестрел-содержащих, в 6,8 раза для КГК с ципротерона ацетатом и в 6,3 раза для содержащих ДРСП. Риск венозного тромбоза зависел от дозы использованного эстрогенного компонента. В исследовании также достоверно подтвержден высокий риск ВТЭ в течение первых месяцев использования противозачаточных таблеток независимо от типа гестагенного компонента [23]. Результаты MEGA – исследования представлены на рис. 1.
При использовании данных национального регистра Дании (регистр врачей общей практики Великобритании – General Practices in the United Kingdom (GPUK; n=19 638) и базы данных первичной медицинской помощи – QResearch primary care database (QPRD; n=22396)), в которые были включены женщины в возрасте 15–49 лет, применяющие гормональную контрацепцию, были проанализированы все случаи ВТЭ [32]. Полученные результаты представлены на рис. 2. Проведенное исследование отличается мощностью статистического анализа.
В датском исследовании, несмотря на обширный охват исследуемых пациенток, подробный анализ возможных рисков ВТЭ имеет ограничения – отсутствие изучения влияния отягощенной наследственности по тромбоэмболиям, несовпадение результатов диагностических тестов с диагнозом при поступлении пациенток в стационар в некотором проценте случаев, отсроченность приема КГК от назначенной даты начала терапии и др. [32].
Исследование базы данных США (US Claim Database) и изучение базы данных исследований общей врачебной практики Великобритании (GPRD) по оценке риска ВТЭ охватило женщин в возрасте от 15 до 44 лет, которые принимали гормональные противозачаточные таблетки, содержащие или ДРСП или ЛНГ. При анализе полученных данных на фоне приема ДРСП-содержащих оральных контрацептивов ВТЭ была выявлена в 30,8 случая на 100 000 женщин в год, при использовании ЛНГ – в 12,5 случая на 100 000 женщин в год. Таким образом, риск ВТЭ среди женщин, принимавших противозачаточные таблетки, содержащие ДРСП, был в 2 раза выше, чем у женщин, использующих ЛНГ [33].
FDI в 2011 г. предоставила эпидемиологические данные (US Claim Database) использования различных форм гормональных противозачаточных средств (кольцо, пластырь в сравнении с пероральными контрацептивами, содержащими ЛНГ, ДРСП, норэтистерон или норгестимат). В зависимости от типа гестагена зафиксирована различная степень увеличения риска ВТЭ (трансдермальный пластырь – 1,55 (1,17–2,07); влагалищное кольцо – 1,56 (1,02–2,37); ДРСП – 1,74 (1,42–2,14); ЛНГ – 1,45 (1,15–1,83)) [33].
С момента разработок первых гормональных противозачаточных средств по сей день изучается их эффективность и безопасность. Тем не менее, помимо факта применения гормональных препаратов, существует ряд причин, способствующих развитию тромбоза. Так, при наступлении беременности риск ВТЭ превышает таковой при применении КГК в несколько раз. Среднегодовая смертность беременной женщины от ТЭЛА составляет 11,5 случая на 100 000 женщин в год. Смертность женщин на фоне приема КГК составила 0,06 случая на 100 000 женщин в год. Однако сравнение риска венозного тромбоза при использовании КГК и у беременных женщин проводить неправомочно, поскольку беременность – это физиологический процесс, тогда как гормональные препараты искусственно вмешиваются в систему гемостаза [34].
В заключение необходимо отметить несколько концепций, определяющих неблагоприятное воздействие гормональных контрацептивов на систему гемостаза. В основном это наличие генетической предрасположенности к тромбофилическим состояниям, которые не проявляются клинически, но обусловливают соответствующие осложнения при использовании КГК. Также наличие факторов риска (курение, ожирение, возраст и др.) и преморбидного фона способствует развитию эндотелиальной дисфункции и системного воспалительного ответа организма, когда гормональные препараты выполняют функцию триггера увеличения потенциала коагуляции и воспаления. С целью контрацепции используются комбинации синтетических гормонов, не обладающих вазопротективной активностью и отличающихся по составу и свойствам он натуральных гормонов. При использовании КГК происходит изменение показателей свертывающей системы крови, активация прокоагулянтных механизмов [8].
Несмотря на многочисленность исследований, посвященных изучению влияния комбинированных оральных контрацептивов на состояние здоровья, продолжительность и качество жизни, многие вопросы еще далеки от разрешения и требуют дополнительных исследований. При назначении гормональной контрацепции необходимо индивидуально определять относительные и абсолютные факторы риска венозных и артериальных тромбозов, включая преморбидные заболевания. Широкие перспективы открывают молекулярно-генетические методы исследования с целью выявления пациенток, склонных к тромбофилиям.
Правильный индивидуальный подбор контрацептивного средства и грамотное консультирование женщины являются залогом эффективной контрацепции. Хотя идеальных методов защиты от нежелательной беременности не существует, каждая женщина или девушка может найти тот, который подходит больше всего. Задача врача – познакомить с современными методами контрацепции, рассказать об их достоинствах и недостатках.
