В последние годы активно изучаются вопросы влияния наследственных дефектов гемостаза в виде мутации/полиморфизма генов на реализацию генеративной функции [1–4] .
Физиологическая беременность сама по себе является тромбофилическим состоянием. Во время беременности риск венозных тромбозов повышается в зависимости от срока беременности и в III триместре увеличивается в 5–6 раз [1, 4]. Это происходит за счет сдавления беременной маткой нижней полой вены, увеличения объема циркулирующей крови, недостаточности венозных клапанов.
Согласно современной терминологии, мутация относится к генному полиморфизму, который заключается в альтернативных вариантах гена (нормального и мутантного). Применительно к понятию «генный полиморфизм» обычно рассматриваются нейтральные мутации, не приводящие к заметным нарушениям работы гена. Принято называть полиморфизм генов MTHFR C677T, FV (Leiden), F2 G20210F мутацией, что, по-видимому, связано с общеизвестными данными об их высоком риске возможных тромбоэмболических и других осложнений.
Известно, что наследственные дефекты гемостаза усугубляют физиологическую гиперкоагуляцию во время беременности и нередко активизируют процессы внутрисосудистого тромбогенеза, что приводит к развитию осложнений во время беременности.
Наследственные тромбофилии являются причиной тромбоэмболических состояний и связаны с повышенным риском различных осложнений беременности: антенатальной гибелью, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП), плацентарной недостаточностью с развитием задержки роста плода, ранним началом и тяжелым течением преэклампсии [5].
Представляем вашему вниманию клиническое наблюдение полиморфизма генов тромбофилии высокого риска (гетерозиготный полиморфизм гена V фактора Leiden) у повторнородящей с крайне отягощенным акушерским анамнезом.
Больная О., 29 лет, поступила во второе акушерское отделение патологии беременности Центра 04.08.14. Диагноз при поступлении: Беременность 23–24 недели. Плацентарная недостаточность. Синдром задержки роста плода. Полиморфизм генов тромбофилии (гетерозиготный полиморфизм гена V фактора Leiden (F5 G/A), гетерозиготный полиморфизм генов фибриногена (FGB G/A), ферментов фолатного цикла ( MTHFR677 C/T).
Особенности анамнеза
Менструальная функция с 13 лет, установились сразу, регулярные через 30 дней, по 7 дней, умеренные, безболезненные.
Заслуживает внимание репродуктивный анамнез.
Данная беременность – 4-я, наступила самостоятельно.
Беременность в 2003 г. закончилась антенатальной гибелью плода на сроке 25 нед на фоне тяжелой преэклампсии, произведено малое кесарево сечение. Наблюдение беременности осуществлялось по месту жительства.
Беременность в апреле 2013 г. закончилась антенатальной гибелью плода на сроке 25 нед, индуцированные преждевременные роды через естественные родовые пути. Наблюдение беременности осуществлялось по месту жительства.
Беременность в сентябре 2013 г. закончилась самопроизвольным выкидышем в 9-10 нед. Наблюдение беременности осуществлялось по месту жительства.
Беременность 2014 г. – данная.
Данная беременность наступила без предгестационного обследования, до 18 недель беременности наблюдалась по месту жительства.
Течение данной беременности:
С ранних сроков беременности получала дипиридамол по 25 мг 3 раза в сутки, гестагенную поддержку дидрогестероном (по 10 мг 2 раза в сутки).
На сроке 18 недель 6 дней впервые была консультирована специалистом по невынашиванию беременности НЦАГиП им. В.И. Кулакова. В связи с выявленным полиморфизмом генов тромбофилии, данными анамнеза на амбулаторном этапе начата терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (эноксапарин натрия 0,6 мл п/к (6000 МЕ анти-Ха) под контролем гемостазиограммы. В это же время при обследовании в цервикальном канале выявлена микоплазменная инфекция. Проведен курс антибактериальной терапии джозамицином с учетом чувствительности по результатам посева.
На сроке 23–24 недели госпитализирована в связи с плацентарной недостаточностью, синдромом задержки роста плода. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) отмечалась задержка роста плода на 1–2 недели, плацента расположена по задней стенке, толщина 2,3 см, отмечалось незначительное маловодие. По данным допплерометрии фето-плацентарный кровоток в пределах нормы, маточно-плацентарный кровоток снижен в левой маточной артерии с ранней дикротической выемкой, кровоток в средней мозговой артерии в норме. Пациентка получала комплексную терапию, направленную на коррекцию фетоплацентарной недостаточности, доза эноксапарина натрия увеличена до 1,0 мл (10 000 МЕ анти-Ха) в сутки.
В связи с высоким риском досрочного родоразрешения проведена профилактики респираторного дистресс-синдрома плода дексаметазоном (24 мг в/м в течение 48 часов) в сроке 24 и повторно в 27 недель беременности. Эффективность терапии оценивалась по состоянию фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока путем допплерометрии. Учитывая вероятность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, проводилась постоянная оценка количества тромбоцитов, признаков которой не было отмечено за весь период применения эноксапарина натрия. Также в связи в высоким риском возникновения тяжелой преэклампсии осуществлялся динамический контроль уровня суточной протеинурия, неоднократно проводилось суточное мониторирование АД (СМАД). Данные показатели оставались в пределах нормативных значений в течение всего периода наблюдения.
Однако в сроке вестница 30 недель, несмотря на проводимую терапию, отмечено ухудшение состояния плода по данным допплерометрии и УЗИ. Показатели маточно-плацентарного кровотока снижены (СДО справа – 2,7 с диакритической выемкой; слева – 3,2 с диакритической выемкой). Фетр-Плацентарный кровоток снижен (СДО – «нулевой» диастолический кровоток). Показатели кровотока в венозном протоке плода в норме. По данным УЗИ плода отмечалась задержка в сроке на 1 неделю 3 дня, задержка в массе на 1 неделю 5 дней, задержка в росте составила 2 недели. Выявлена гипотрофия 1-й степени, симметричная форма, умеренное моловшие. В плаценте обнаружены мелкие участки тромбоза межворсинчатого пространства. Учитывая отрицательную динамику у повторнородящей с крайне отягощенным акушерским анамнезом, произведено досрочное родоразрешение путем операции кесарева сечения в плановом порядке. Выполнено поперечное налоговое чревосечение с истечением старого кожного рубца, кесарево сечение в нижнем маточном сегменте поперечным разрезом. Извлечена живая недоношенная девочка массой 890 г, длиной 30 см. Оценка состояния по шкале Агар 6–7 баллов. Пациентка выписана на 6-е сутки после родоразрешения в удовлетворительном состоянии. Ребенок в течение 43 дней находился в отделении реанимации новорожденных, где проводилась респираторная терапия – искусственная вентиляция легких в течение первых 5 часов жизни, далее в течение 130 часов – респираторная поддержка методом biphasic, далее с использованием высокопоточных каналий в течение 43 часов. Суммарно респираторная поддержка проводилась в течение 7 суток и 10 часов. На 44-е сутки жизни ребенок переведен на второй этап выхаживания в отделение патологии новорожденных, масса ребенка составила 1710 г, длина 41 см. Ребенок выписан на 71-е сутки. Вес ребенка при выписке 2625 г.
Обсуждение
Известно, что полноценное планетарное кровообращение зависит от сбалансированного соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтный механизмов. Наследственные трамбовали могут приводить не только к развитию тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде, но и к различным планетарным сосудистым осложнениям, следствием которых может являться нарушение имплантации с последующим развитием первичной планетарной недостаточности.
Представленное наблюдение иллюстрирует развитие первичной плацентарной недостаточности с последующим развитием синдрома задержки роста плода у повторнородящей с высоким риском развития тромбофилических осложнений, несмотря на проводимую антикоагулянтную и антиагрегантную терапию.
Мы считаем, что при выявлении полиморфизма генов трамбовали высокого риска, особенно у пациенток с крайне осложненным акушерским анамнезом, целесообразно назначение антикоагулянтный терапии в цикле зачатия, далее продолжить в течение всей беременности в непрерывном режиме под контролем гемостазиограммы. В связи с физиологическим нарастанием коагуляционного потенциала крови при прогрессировали беременности необходимо увеличивать дозу НМГ. Отмена НМГ возможна за 12–24 часа до планируемого родоразрешения.
Формирование первичной планетарной недостаточности в вышесказанном случае связано в том числе с поздним назначением антикоагулянтный терапии, так как в сроке 18–19 недель процесс формирования плаценты уже завершен. Однако даже такое запоздалое назначение терапии позволило существенно пролонгировать беременность. Также проведение профилактики респираторного дистресс-синдрома плода оказало положительное влияние на течение ненормального периода, обеспечило возможность применения менее инвалидных методик респираторной поддержки новорожденного.
Заключение
Представленное наблюдение демонстрирует возможность быстрого развития первичной планетарной недостаточности без проведения антикоагулянтный терапии во время беременности. При этом происходит поражение сосудистого русла плаценты с образованием межворсинчатых тромбозов. Первичная планетарная недостаточность отличается от вторичной ранним формированием и, следовательно, более неблагоприятным течением. Так при формировании первичной планетарной недостаточности возможна гибель плода на ранних сроках беременности. А развитие задержки роста плода во втором триместре беременности, особенно при наличии маловодия – прогностический неблагоприятный признак.
В связи с этим необходимо на этапе подготовки к беременности выделять группы риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Женщинам группы высокого риска показано обследование на основные полиморфизму генов трамбовали. Риск венозных тромбозов и тромбоэмболия дополнительно возрастает у женщин с сочетанием антифосфолипидного синдрома и полиморфизма генов трамбовали; следовательно, в программу обследования входит диагностика данного синдрома, согласно международным критериям диагностики.
Своевременное назначение адекватной антикоагулянтный терапии (с цикла зачатия) у таких пациенток позволит снизить частоту развития планетарной недостаточности, улучшить перинатальный исходы в клинике привычного выкидыша.
