Открытие в конце ХХ в. антифосфолипидного синдрома (АФС) и генетических форм тромбофилии (мутации FV Leiden, протромбина G20210A, метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T, полиморфизма гена активатора плазминогена PAI-I 4G/5G, тканевого активатора плазминогена t-PA I/D, фибриногена 455 G/A, полиморфизма тромбоцитарных рецепторов) позволило с принципиально новых позиций оценить патогенез различных осложнений как в общеклинической, так и в акушерско-гинекологической практике. С тех пор непрерывно появляются все новые данные о роли разнообразных нарушений в системе гемостаза в генезе различных заболеваний.
Исследования, посвященные роли тромбофилии, показали крайне высокую ее частоту у пациентов с тромбоэмболическими осложнениями. Значение этого факта трудно переоценить, учитывая, что тромбоэмболические осложнения на сегодняшний день занимают первое место в структуре материнской смертности в высокоразвитых странах, являются наиболее частой причиной смерти у онкологических больных, одним из наиболее серьезных осложнений при применении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и оральных контрацептивов (ОК). Актуальность проблемы генетических тромбофилий и АФС связана еще и с их большой распространенностью, которая согласно популяционным исследованиям составляет до 20%.
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) – это наиболее частая патология системы гемостаза, которая является спутником целого ряда осложнений беременности (гестозы, отслойка плаценты, фетоплацентарная недостаточность, задержка роста плода, невынашивание беременности), многих хронических заболеваний (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, злокачественные опухоли), инфекций, травм, послеоперационных осложнений. В развитии ДВС-синдрома выделяют три фазы. Первая фаза – хронический ДВС-синдром – протекает бессимптомно и проявляется только отклонениями в гемостазиограмме, которые отражают повышение свертывающей активности крови. Коварство ДВС-синдрома заключается в том, что в стандартных анализах изменений может не быть. Для своевременной диагностики нужны специальные исследования, наибольшее значение среди которых имеет определение повышенных уровней Д-димера, продуктов деградации фибрина в крови, гиперагрегации тромбоцитов. Подострый ДВС-синдром – переходный этап к острой фазе, когда происходит истощение защитных механизмов организма, тромбирование микрососудов за счет внутрисосудистого свертывания крови, нарушается микроциркуляция тканей и органов, наблюдается тотальная нехватка кислорода. В результате истощения факторов свертывания крови и тромбоцитов, которые расходуются в результате прогрессирующих микротромбозов, возникают тяжелые массивные кровотечения, полиорганная недостаточность и шок. Только своевременное выявление хронического ДВС-синдрома и раннее начало лечения может предотвратить развитие подострой и острой фазы.
Колоссальным открытием последней декады ХХ в. стало признание роли наследственных тромбофилий и АФС в развитии осложнений беременности: привычного невынашивания, гестозов, антенатальной гибели плода, синдрома задержки внутриутробного роста плода, преждевременной отслойки плаценты. Беременность сама по себе является состоянием, в 5–6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов. Это обусловлено физиологической гиперкоагуляцией вследствие увеличения концентрации прокоагулянтных факторов (I, II, VIII, IX, X) в сочетании со снижением фибринолитической и естественной антикоагулянтной активности (антитромбин III, протеин S и С). На сегодня известно, что причиной акушерской патологии в 75–80% случаев являются наследственные и приобретенные аномалии гемостаза. При этом наиболее неблагоприятным является наличие мультигенных или комбинированных (генетические формы + АФС) форм тромбофилии.
АФС – это аутоиммунное заболевание, при котором формируются антитела к компонентам собственных клеток организма – фосфолипидам. Аутоиммунные реакции приводят к усилению слипания тромбоцитов, тромбированию сосудов, формированию ДВС-синдрома. Проявления АФС многогранны: тромбозы вен, инфаркты, инсульты, особенно в возрасте до 55 лет, заболевания почек, щитовидной железы, поражения клапанов сердца, не поддающиеся лечению мигрени, боли в суставах, тромбофлебиты, осложнения при приеме гормональных контрацептивов, а также многие осложнения беременности: самопроизвольные выкидыши, неразвивающиеся беременности, гестозы (которые также называют нефропатией или поздними токсикозами беременности и которые проявляются отеками, повышением артериального давления и появлением белка в моче), бесплодие, неудачи экстракорпорального оплодотворения, гибель плода, фетоплацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, нарушения маточно-плацентарного кровотока, эмболия околоплодными водами, преждевременные роды. Для установления диагноза АФС необходимы комплексные лабораторные исследования (определение уровней антифосфолипидных антител, феномена волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител, антител к анти-β2-гликопротеину, антипротромбиновых антител).
Другой причиной тромбозов, осложнений беременности и ДВС-синдрома являются наследственные тромбофилии – генетические дефекты компонентов свертывающей системы крови. В настоящее время известно более 40 генетических форм тромбофилии, наиболее важное значение среди которых имеет лейденовская мутация V фактора свертывания крови, мутация гена протромбина, дефекты компонентов противосвертывающей системы крови (дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S), дефекты генов, регулирующих фибринолитическую систему, которая обеспечивает растворение тромбов (мутации генов фибриногена, ингибитора активатора плазминогена РАI-I, тканевого активатора плазминогена t-РА, фактора свертывания крови XIII). Долгое время осложнения беременности рассматривались лишь с позиции тромбирования сосудов плаценты. В последние годы взгляды на патогенетическое влияние тромофилии значительно расширились, что связано с изучением роли системы гемостаза и нетромботических эффектов тромбофилии еще на этапах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта. Так, антифосфолипидные антитела снижают способность эмбриона к адгезии, препятствуют нормальной инвазии трофобласта, подавляют продукцию хронического гонадотропина, нарушая, таким образом, продукцию необходимого для поддержания беременности прогестерона.
Научные открытия последних лет показали, что генетическая тромбофилия и антифосфолипидные антитела не только приводят к тромбозам вен, артерий и сосудов плаценты, но и влияют на процессы имплантации эмбриона в матку, формирование плаценты и развитие плода и поэтому служат частой причиной бесплодия, неудач экстракорпорального оплодотворения, повторных выкидышей, неразвивающихся беременностей, гибелей плода. Нередко такие пациентки проходят многочисленные обследования, при которых гормональных изменений, инфекций, анатомических изменений матки и других причин не выявляется. Этим женщинам ставятся такие диагнозы, как «необъяснимое бесплодие», «привычное невынашивание беременности», «синдром потери плода». Подобного рода проблемы помогает решить грамотное обследование и лечение, назначенные компетентным специалистом в области системы гемостаза.
К настоящему времени значительно расширились представления о нетромботических эффектах тромбофилии. Так, различные дефекты обмена гомоцистиена являются причиной формирования пороков развития плода, включая дефекты нервной трубки, дефекты лицевого черепа, пороки сердца. В последнее время появились данные о роли не только материнской, но и плодовой тромбофилии в генезе репродуктивных потерь. Особенностью плацентации у человека является прямой контакт клеток трофобласта с материнской кровью. В процессе имплантации в трофобласте происходят процессы эндотелиальной мимикрии, то есть он приобретает способность экспрессировать ряд факторов, регулирующих процессы коагуляции, сосудистого тонуса и воспаления, которые реализуют свое влияние в условиях контакта с материнским кровотоком. В условиях материнской и плодовой тромбофилии происходит нарушение баланса про- и антикоагулянтных механизмов, пролиферации трофобласта, имплантации, плацентации, роста плода, наблюдается развитие системной эндотелиальной дисфункции, активация провоспалительного ответа и, следовательно, создаются условия для развития акушерских осложнений. При обнаружении нарушений плацентарного кровотока, синдрома задержки роста плода с высокой степенью вероятности можно предположить наличие плодовой тромбофилии.
Наш опыт свидетельствует, что патогенетическая профилактика с применением низкомолекулярного гепарина (НМГ), антиагрегантов, фолиевой кислоты, антиоксидантов (омега-3-жирных кислот, поливитаминов), начиная с фертильных циклов и в течение беременности, позволяет в абсолютном большинстве случаев предотвратить развитие акушерских осложнений. Таким образом, обследование на генетические и приобретенные формы тромбофилии является обязательным у женщин с тяжелыми акушерскими осложнениями в анамнезе, включая ПОНРП, HELLP-синдром, тяжелые гестозы, антенатальную гибель плода, синдром потери плода, неудачи ЭКО, а также у женщин с тромбоэмболическими осложнениями в личном и в семейном анамнезе, особенно при наличии идиопатических тромбозов, тромбозов в молодом возрасте, тромбозов атипичной локализации (мезентериальный тромбоз, тромбоз церебральных вен, синдром Бада–Киари), тромбозов на фоне приема гормональных препаратов. В таких случаях при планировании последующей беременности еще на этапе подготовки к ней необходима консультация специалистов, занимающихся проблемами гемостаза и их связи с осложнениями беременности.
Исследования, посвященные проблеме акушерских осложнений, а также более глубокое понимание механизмов воспаления позволяют предположить, что в основе патогенеза целого ряда акушерских патологий, включая сепсис, гестозы, HELLP-синдром, КАФС, метаболический синдром, тромботические осложнения гормональной терапии лежит универсальный механизм активации процессов воспаления и нарушения системы гемостаза. Сегодня становится понятно, что в основе формирования различных акушерских осложнений лежит ряд патологических синдромов: системного воспалительного ответа, метаболический, АФС, ДВС-синдром, генетические формы тромбофилии, которые могут одновременно присутствовать у пациенток, обусловливая течение беременности и тяжесть акушерской патологии. Только знание механизмов патогенеза акушерских осложнений может позволить проводить их адекватную диагностику и профилактику.
Выводы
Обследование на генетические и приобретенные формы тромбофилии обязательно для женщин:
- с тяжелыми акушерскими осложнениями в анамнезе;
- (в т.ч. ПОНРП, HELLP-синдром, тяжелые гестозы, антенатальная гибель плода, синдром потери плода, неудачи ЭКО);
- с тромбоэмболическими осложнениями в личном и в семейном анамнезе (особенно идиопатические тромбозы, тромбозы в молодом возрасте, тромбозы атипичной локализации, тромбозы на фоне приема гормональных препаратов).
